Long-term follow-up of ipilimumab-induced hypophysitis, a common

Long-term follow-up of ipilimumab-induced hypophysitis, a common
adverse event of the anti-CTLA-4 antibody in melanoma.
Albarel F1, Gaudy C2, Castinetti F1, Carré T2, Morange I1, Conte-Devolx B1, Grob JJ2, Brue T3.
Eur J Endocrinol. 2015 Feb;172(2):195-204. doi: 10.1530/EJE-14-0845. Epub 2014 Nov 21.
RIASSUNTO
OBJECTIVE:Few data are published on the long-term follow-up of ipilimumab-induced
hypophysitis, a cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 antibody. We characterized hypophysitis in terms
of clinical signs, endocrinological profile, and imaging at diagnosis and during a long-term followup. DESIGN AND PATIENTS: Fifteen patients, treated for malignant melanoma and who
presented ipilimumab-induced hypophysitis, were observed between June 2006 and August 2012 in
Timone Hospital, Marseille. METHODS: Symptoms, pituitary function, and pituitary imaging at
diagnosis of hypophysitis and during the follow-up were recorded. RESULTS: Of 131 patients
treated with ipilimumab or a placebo, 15 patients (10 mg/kg in 11/15) presented with hypophysitis
(≥11.5%) at 9.5±5.9 weeks (mean±s.d.) after treatment start, occurring in 66% after the third
infusion. The main initial symptoms were headache (n=13) and asthenia (n=11). All patients but
one had at least one hormonal defect: thyrotroph (n=13), gonadotroph (n=12), or corticotroph
(n=11) deficiencies. None had diabetes insipidus. Pituitary imaging showed a moderately enlarged
gland in 12 patients. Clinical symptoms improved rapidly on high-dose glucocorticoids (n=11) or
physiological replacement doses (n=4). At the end of follow-up (median 33.6 months, range 753.5), corticotroph deficiency remained in 13 patients, 11 recovered thyrotroph and ten gonadotroph
functions. Pituitary imaging remained abnormal in 11 patients. CONCLUSION: Ipilimumabinduced hypophysitis is a common side-effect with frequent hormonal deficiencies at diagnosis.
Usually, hormonal deficiencies improved, except for corticotroph function. Patients receiving these
immunomodulatory therapies should be closely monitored especially by systematic baseline
hormone measurements after the third infusion and remain at a risk of adrenal insufficiency in the
long-term.
COMMENTO
In questo studio condotto su pazienti osservati tra il 2006 il 2012, è stata valutata la funzione
ipofisaria, l'imaging e la clinica al momento della diagnosi di ipofisite indotta da anticorpi antiCTLA4 in soggetti con melanoma e durante tutto il follow-up. Dei 131 pazienti trattati con
ipilimumab o un placebo, 15 pazienti hanno presentato segni e sintomi di ipofisite in corso di
terapia con almeno un deficit di tropine ipofisarie con aumento di volume della ghiandola alla
RMN in 12 di essi. Alla fine del follow-up la carenza di ormone corticotropo permaneva nella
maggior parte di essi, con recupero funzionale delle altre tropine.
In campo oncologico, si è assistito negli ultimi anni ad un incremento dell’utilizzo di farmaci aventi
come obiettivo il potenziamento della risposta immunitaria: infatti i meccanismi di escape
dall’immunosorveglianza rappresentano uno degli aspetti tipici della progressione delle neoplasie.
Recenti ricerche si sono concentrate sull’utilizzo di anticorpi monoclonali che inibiscono i
checkpoint immunologici come il cytotxic T- lymphocyte antigen-4 receptor (CTLA-4) ed il
programmed death-1. L’utilizzo di tali anticorpi monoclonali aumenta l’attività immunologica antitumorale e suggerisce il loro utilizzo in vari tipi di tumore. Tuttavia l’inibizione del CTLA-4 induce
complicanze definite come ‘immune-related adverse events’ favorisce, cioè, l’insorgenza di
patologie autoimmuni, tra cui varie endocrinopatie. In particolare lo spettro di eventi avversi
endocrini immuno-mediati causati dalla somministrazione di Ab monoclonali anti-CTLA4 include
l’ipopituitarismo causato da ipofisite, più raramente ipotiroidismo e ipertiroidismo secondari a
tiroidite di Hashimoto e morbo di Basedow, rispettivamente e ancora più raramente diabete mellito
tipo 1 e insufficienza surrenalica primaria.
I pazienti che ricevono queste terapie devono essere monitorati attentamente con sistematici dosaggi
ormonali soprattutto per il rischio prolungato di insufficienza surrenalica. Tuttavia sono necessari
ulteriori studi su più ampie casistiche di pazienti con e senza alterazioni morfologiche ipofisarie alla
RMN per verificare non solo il grado di insufficienza ipofisaria nell’ipofisite ipilimumab- indotta,
ma anche evidenziare precocemente le forme subcliniche e soprattutto il deficit di ACTH con
eventuale ricerca anche degli anticorpi anti ipofisi.
Annamaria De Bellis,
Divisione di Endocrinologiae Metabolismo,
Dipartimento di Scienze Cardiotooraciche e Respiratorie
Piazza Miraglia 1
80138 Napoli
e-mail: [email protected]