Presentazione Vessichelli
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Presentazione Vessichelli
TRATTAMENTO DELLO SHOCK SETTICO PER IL TRAMITE DI GLICEROFOSFOINOSITOLI Mariangela Vessichelli, PhD CNR, Istituto di Biochimica delle Proteine Sepsi e shock settico Lo shock settico rappresenta lo stadio finale e grave della sepsi. La sepsi è una grave sindrome clinica causata da una esagerata risposta infiammatoria sistemica messa in atto dall’organismo in risposta ad una massiva infezione del sangue. La risposta infiammatoria attiva la cascata della coagulazione, portando alla formazione disseminata di trombi ed emorragie (coagulazione intravascolare disseminata, CID). La sepsi può progredire fino allo shock settico portando al «collasso» generalizzato degli organi (sindrome da insufficienza multiorgano) ed eventualmente alla morte. Impatto della sepsi nel mondo -Incidenza nella Comunità Europea: 90 casi ogni 100.000 abitanti (cinque volte superiore all’ictus, dieci volte superiore all’infarto) -Tasso di mortalità: il 35%-60% (superiore alle morti complessive causate da cancro alla prostata, cancro al seno e AIDS) -Costi elevati per il sistema sanitario dovuto alla prolungata permanenza nei reparti di medicina intensiva (una delle malattie più costose negli US). Popolazione a rischio: bambini e anziani, persone affette da malattie croniche (diabete, AIDS, cancro..) Incidenza crescente dovuta: invecchiamento della popolazione batteri resistenti agli antibiotici indebolimento del sistema immunitario (ospadalizzati) 13 settembre 2013 istituita la giornata mondiale della sepsi (World Sepsi Day) I.Martin-Loeches, M.M.Levy, A. Artigas: «Management of severe sepsis: advances, challenges, and current status 2015» Strategie terapeutiche Trattamenti combinati: -Antibiotici ad ampio spettro, -Antinfiammatori -Procedure/terapie atte a rispristinare la funzionalità degli organi (Ventilazione meccanica / intubazione, Farmaci vasopressori, Cytosorb® (filtro extracorporeo per citochine), Proteina C attivata DIAGNOSI PRECOCE E TEMPESTIVA Glicerofosfoinositoli (GPI) WO2000IT00447/EP1332149 Glycerophosphoinositol derivatives as modulators of cytosolic A2 phospholipase. Inventori: Bonvento Giovanna, Corda Daniela, Dal Monte Renzo, Dal Toso Roberto, Marcolongo Gabriele. Glicerofosfoinositoli e infiammazione Ruolo fisiologico Metabolismo Infezione batterica (LPS) Attività farmacologica Attività anti-infiammatoria I GLICEROFOSFOINOSITOLI ESOGENAMENTE AGGIUNTI AI MONOCITI IN COLTURA RIDUCONO L’ATTIVITÀ DEL TISSUE FACTOR, RESPONSABILE DELL’AVVIO DLLA CASCATA DELLA COAGULAZIONE 30 Control GPI TF acivity (arbitrary units) 20 10 0 0 0.1 1 LPS (ng/ml) 10 100 1000 I GLICEROFOSFOINOSITOLI ESOGENAMENTE AGGIUNTI AI MONOCITI IN COLTURA RIDUCONO L’ATTIVITÀ DEL TISSUE FACTOR, RESPONSABILE DELL’AVVIO DLLA CASCATA DELLA COAGULAZIONE I GLICEROFOSFOINOSITOLI ESOGENAMENTE AGGIUNTI AI MONOCITI IN COLTURA RIDUCONO L’ATTIVITA’ DEL TISSUE FACTOR LIMITANDO L’ESPRESSIONE DELLA PROTEINA. I GLICEROFOSFOINOSITOLI ESOGENAMENTE AGGIUNTI AI MONOCITI IN COLTURA RIDUCONO LA PRODUZIONE DELLE PRINCIPALI CITOCHINE PRO-INFIAMMATORIE MODELLO CINETICO DI INFIAMMAZIONE in vitro: IL GLICEROFOSFOINOSITOLO ESOGENAMENTE SOMMINISTRATO ALLE CELLULE IN COLTURA ATTENUA IL FENOTIPO INFIAMMATORIO T=0 infiammazione risoluzione T=0h T=4h T=14h raccolta raccolta raccolta raccolta raccolta Italiani et al.2014 T=24h T=48h risoluzione MODELLO CINETICO DI INFIAMMAZIONE: IL GLICEROFOSFOINOSITOLO ESOGENAMENTE SOMMINISTRATO AI MONOCITI IN COLTURA RIDUCE: L’ESPRESSIONE DI GENI PRO-INFIAMMATORI IL RILASCIO DELE PRINCIPALI CITOCHINE PROINFIAMMATORIE Studi in vivo I GLICEROFOSFOINOSITOLI RIDUCONO IL RILASCIO DI CITOCHINE INFIAMMATORIE IN UN MODELLO MURINO DI SHOCK SETTICO None LPS GPI P<0.05 A + P<0.05 800 200 600 150 B 125 100 75 50 25 0 LPS GPI _ _ + _ + + Mac-1expression (MFI) TNF-a (pg/ml) 175 400 200 0 P<0.05 C LPS Perché investine sui Glicerofosfoinositoli?? MEDICAL NEED : assenza sul mercato di un prodotto specifico, ben tollerato dall’organismo per il trattamento della sepsi/shock settico VANTAGGI: • Naturale e facilmente reperibile • Ben tollerato dall’organismo, • Privo di effetti collaterali (osservazioni su modelli murini), • Biodisponibilità di 2 ore (osservata su modelli murini) in linea con i farmaci attualmente in uso per il trattamento dello shock settico, • Sintesi composti stabili che eviterebbero la necessità di infusioni continue in favore di preparazioni farmaceutiche meno invasive (collaboraione prof. Nicolosi) SVANTAGGI: • Effetti off-target teorici….necessità di studi clinici Chi sta investendo già nel GPI…. LAB. CELL REGULATION D.Corda o Lipid signalling Mariangela Vessichelli Alessia Varone Chiara Amoruso o ADP-ribosilatyon o Mambrane fission [email protected] [email protected]