Cocaina, ANCA e granulomatosi di Wegener

© Springer-Verlag 2001
Pathologica (2001) 93:581-583
LETTERA
M.L. Morassi · M. Trimarchi · P. Nicolai · G. Gregorini · R. Maroldi · U. Specks · F. Facchetti
Cocaina, ANCA e granulomatosi di Wegener
Abbiamo letto con molto interesse l’articolo di A. Cavazza e
coll. sulla granulomatosi di Wegener (GW), apparso di recente su Pathologica [1]. Nel loro studio gli Autori hanno affrontato in particolare le problematiche diagnostiche su piccole biopsie (naso-sinusali e transbronchiali), sottolineando
la necessità di valorizzare lesioni “minime” in un corretto
contesto clinico-patologico, per giungere ad un riconoscimento precoce della GW. È stata giustamente posta in evidenza l’importanza diagnostica di alcuni esami strumentali e
di laboratorio, quali in particolare il test per gli anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA), la cui specificità e sensibilità nella GW sono molto elevate, anche se non assolute.
All’ampia lista di malattie (infettive, infiammatorie e
neoplastiche), in grado di simulare in vario modo la GW e
che sono state discusse nello studio di Cavazza e coll., desideriamo aggiungere i danni distruttivi indotti dall’uso cronico di cocaina per insufflazione nasale (Cocaine-Induced
Midline Destructive Lesions, CIMDL). Si tratta di una con-
M.L. Morassi • F. Facchetti ()
Anatomia Patologica II
Università di Brescia, Spedali Civili di Brescia
I-25124 Brescia, Italia
e-mail: [email protected]
Tel.: +39-030-3995426
Fax: +39-030-3995053
M. Trimarchi • P. Nicolai
Otorinolaringoiatria
Università di Brescia, Spedali Civili di Brescia, Brescia, Italia
G. Gregorini
Nefrologia
Università di Brescia, Spedali Civili di Brescia, Brescia, Italia
R. Maroldi
Radiologia
Università di Brescia, Spedali Civili di Brescia, Brescia, Italia
U. Specks
Thoracic Diseases Research Unit and Division of Pulmonary and
Critical Care Medicine
Mayo Clinic and Foundation
Rochester, MN, USA
dizione già in passato occasionalmente riportata come simulatore di GW [2] e che recentemente abbiamo avuto modo di
analizzare su un’ampia serie di pazienti. Questo studio ci ha
permesso di identificare la CIMDL come una condizione clinico-patologica in grado di mimare la GW, non solo dal punto di vista clinico, ma anche istopatologico e sierologico [3].
Dal gennaio 1991 al dicembre 1999 sono stati seguiti 18
pazienti che erano giunti all’osservazione clinica con variabile sintomatologia naso-sinusale (ostruzione nasale, epistassi, dolore facciale) e che in tempi successivi ammettevano
l’uso cronico di cocaina. Tutti i pazienti presentavano lesioni nasali ulcerative, necrotizzanti, con perforazione del setto
e distruzione del turbinato inferiore e con estensione, nei casi più severi, ai turbinati medio e inferiore e alla parete laterale del naso. In due pazienti inoltre era presente anche
perforazione del palato (Fig. 1A). Tutti i pazienti sono stati
sottoposti a biopsie nasali anche ripetute, nonché ad estensive analisi di laboratorio. In particolare, il test ANCA è stato
eseguito presso tre diversi laboratori, utilizzando differenti
metodiche: immunofluorescenza indiretta standard per ANCA (IIF-ANCA); ELISA per l’identificazione di anticorpi
anti-proteinasi 3 (PR3-ANCA) o anti-mieloperossidasi
(MPO-ANCA); capture-ELISA per PR3-ANCA, usando
neutrofili purificati PR3 come substrato, e IIF per PR3 e elastasi leucocitaria umana (HLE), utilizzando come substrato
cellule HMC-1 esprimenti PR3 e HLE ricombinante. Infine,
sedici dei 18 pazienti sono stati sottoposti a estensivo studio
radiologico (TAC in 5 e RM in 11) della regione testa-collo.
Al fine di identificare eventuali caratteri distintivi dalla
GW, sono stati scelti come gruppo di confronto 21 pazienti affetti da GW (tre con malattia localizzata nasale e tracheale, gli
altri con forma sistemica), giunti all’osservazione durante il
medesimo periodo di studio e sottoposti a biopsia nasale. Tutti
i pazienti con GW presentavano una biopsia diagnostica o rispondevano ai criteri della Chapel Hill Consensus Conference.
Clinicamente, a dispetto della gravità delle lesioni distruttive nasali e orali, i pazienti con CIMDL non mostravano segni di coinvolgimento di altri organi e gli esami di laboratorio evidenziavano solo occasionali alterazioni, rappre-
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M. L. Morassi et al.: Cocaina, ANCA e granulomatosi di Wegener
Fig. 1 Quadro clinico (A) e TAC (B) di severa lesione distruttiva del palato da abuso di cocaina (CIMDL). Il corrispondente quadro istologico (C) evidenzia un denso infiltrato infiammatorio con danno vascolare e necrosi fibrinoide. In (D), biopsia nasale in un caso di granulomatosi di Wegener: sono riconoscibili un microascesso tissutale e sparse cellule giganti, reperti specifici per questa forma, mai riscontrati in casi di CIDML
sentate da anemia in 2 casi, leucocitosi in 5 e piastrinosi in
2. In accordo con quanto osservato clinicamente, lo studio
per immagini ha documentato lesioni severamente distruttive nei pazienti con abuso di cocaina (Fig. 1B), il cui grado
ed estensione apparivano significativamente diverse rispetto
al gruppo di confronto con GW. In particolare, il coinvolgimento di un’ulteriore struttura nasale, oltre al setto, è risultata discriminante tra le due condizioni, in quanto presente
solo nei pazienti CIMDL. La localizzazione nel setto e nei
turbinati è presumibilmente dovuta al fatto che è in questa
area che si deposita la sostanza inalata, mentre la tendenza
all’espansione centrifuga delle lesioni (documentata da controlli nel tempo e che, in uno dei pazienti, ha portato alla
completa distruzione della parete laterale del naso, di tutto il
palato duro e molle e all’erosione della base cranica anteriore con esposizione meningea), sembra indicare che altri
fattori, probabilmente di tipo ischemico, intervengono nella
progressione dell’erosione ossea. Va infine sottolineato che
la gravità delle lesioni riscontrate nei pazienti CIMDL potrebbe essere in parte determinata dal ritardo con il quale
questi giungono all’osservazione clinica.
La negatività al test ANCA è stata sempre considerata
l’elemento distintivo tra CIMDL e GW. Sorprendentemente,
nel nostro studio abbiamo documentato positività al test ANCA in ben 13 su 18 casi di CIMDL. In cinque di essi, la IIF
era positiva per C-ANCA, con ricerca antigenica positiva sia
per PR3 che per HLE, in due, e positività solo per PR3 negli altri tre. Gli altri otto pazienti ANCA positivi avevano un
pattern P-ANCA, con positività sia per l’antigene PR3 che
HLE in tre casi, negatività per entrambi gli antigeni in altri
tre, positività solo per PR3 in uno e per HLE in un altro.
Tutti erano negativi per MPO. Nel gruppo con GW, il test
ANCA è risultato positivo in 19 su 21 pazienti. In tutti i casi ANCA positivi, eccetto uno, è stata osservata una consensuale positività per MPO nei pazienti con pattern P-ANCA
(4 casi) e per PR3 nei pazienti C-ANCA (14 casi); l’unica
eccezione era rappresentata da un paziente con positività CANCA e positività per MPO. Nessuno dei pazienti GW è risultato positivo per HLE. Nel loro complesso, i dati hanno
indicato che il test routinario per gli ANCA, da solo, non
permette di differenziare fra CIMDL e GW. Tuttavia, una
analisi più dettagliata della specificità degli ANCA suggeri-
M. L. Morassi et al.: Cocaina, ANCA e granulomatosi di Wegener
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Tabella 1 Confronto tra gli aspetti istopatologici in biopsie nasali di 18 pazienti con CIMDL e di 21 pazienti con WG
Aspetti istopatologici
CIMDL
(n. biopsie/totale)
WG
(n. biopsie/totale)
p
(test esatto di Fisher)
19/44
7/29
n.s.
Microascessi nella parete vascolare
10/25
11/22
n.s.
Infiltrato linfocitico (“Perivenulite”)
24/25
Modificazioni aspecifiche
Modificazioni vascolari
22/22
n.s.
Trombi (recenti o organizzati)
7/25*
5/22
n.s.
Vasculite granulomatosa
0/25
0/22
n.s.
Vasculite leucocitoclasica e necrosi fibrinoide
7/25
14/22
0.02
Cellule giganti multinucleate isolate o granulomi
0/25
9/22
<0.001
Foci microscopici di necrosi profonda,
associata o meno a microascessi
0/25
19/22
<0.001
Modificazioni extravascolari
* coinvolgente arteriole di medio calibro in 4 casi
sce che la risposta immune ANCA nella CIMDL differisce
da quella usualmente osservata nella GW.
L’analisi istopatologica è stata condotta su 44 biopsie
mucose di pazienti con CIMDL e in 29 biopsie di pazienti
con GW. I dati salienti sono riassunti nella Tabella 1. La presenza di lesioni del tutto aspecifiche (fibrosi con minima
flogosi, oppure necrosi massiva) era più frequente (43%)
nelle biopsie da CIDML rispetto a quelle da pazienti con
GW (24%). Nelle biopsie identificate come “significative”,
la presenza di istiociti multinucleati (singoli o in micronidi)
e foci di necrosi profonda (Fig. 1D), con o senza microascessi, sono risultati gli elementi discriminanti fra le due
condizioni e identificativi di GW; come sottolineato anche
da Cavazza e coll., la presenza di microscopici foci di necrosi tissutale appare elemento definitivamente diagnositico
per GW, anche in assenza di vasculite. Al contrario, è interessante notare come nel nostro studio la presenza di danno
vascolare, in forma di microascessi nella parete vasale, vasculite leucocitoclasica (Fig. 1C) o trombosi, non è apparsa
in alcun modo utile per la diagnosi differenziale fra GW e
CIDML, essendo queste lesioni osservate in percentuali sovrapponibili nei due gruppi. Allo stesso modo, la flogosi tissutale, in parte riconducibile al quadro di “background” descritto da Cavazza e coll. e rappresentato da denso infiltrato
di mononucleati, frammisti a neutrofili ed eosinofili spesso
con permeazione della parete di vasi (perivenulite), era del
tutto simile nelle due condizioni.
In conclusione, abbiamo osservato un’alta frequenza di
positività al test per gli ANCA in pazienti con gravi lesioni
necrotizzanti nasali indotte dall’uso cronico di cocaina. La
reticenza dei pazienti a fornire spontaneamente informazioni sulle loro abitudini può rendere assai difficile differenziare il quadro della CIDML da quello della GW interessante
le prime vie aeree. Tuttavia, da una accurata analisi clinica,
radiologica, istologica e dei test di laboratorio si possono
identificare alcuni elementi assai utili nel portare al sospetto o al riconoscimento di questa particolare entità clinica:
1. la presenza di un severo processo distruttivo delle strutture
nasali e facciali in assenza di segni di malattia sistemica;
2. la costante assenza in sede extravascolare di foci di necrosi profonda, microascessi e cellule giganti, pur in presenza di un “background” infiammatorio con eventuali
lesioni vascolari;
3. un test routinario per gli ANCA positivo, ma con inusuale profilo della specificità antigenica.
L’utilizzo della cocaina risulta molto aumentato negli ultimi anni nei Paesi occidentali [4] e l’incidenza delle patologie da essa determinate è verosimilmente sottostimata.
Non è irragionevole pensare che anche le lesioni distruttive
nasali da cocaina siano state in molti casi erroneamente diagnosticate e interpretate come forme localizzate di GW.
Bibliografia
1. Cavazza A, Roggeri A, Murer B, Barbareschi M, De Marco L,
Gardini G (2001) Granulomatosi di Wegener: ruolo dell’anatomopatologo nella diagnosi precoce, con particolare riferimento
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2. Daggett RB, Haghighi P, Terkeltaub RA (1990) Nasal cocaine
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destructive process mimicking midline reticulosis and limited
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3. Trimarchi M, Gregorini G, Facchetti F, Morassi L, Manfredini
C, Maroldi R, Nicolai P, Russell K A, McDonald TJ, Specks U
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differentiation from Wegener granulomatosis. Medicine (in
press)
4. Lange RA, Hillis LD (2001) Cardiovascular complications of
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