Vasculiti associate agli ANCA

Vasculiti associate
agli ANCA
S. Leoni Parvex
Maggio 2008
ANCA
„
“Anti Neutrophil Cytoplasmic Ab”
„
Ac che riconoscono enzimi contenuti nei
granuli dei neutrofili
„
„
PR3
MPO
„
„
„
„
Lactoferrine
Lisozyme
Catepsine
c-Anca e p-Anca
2
Immunofluorescenza indiretta
3
ANCA
Immunofluorescenza indiretta
4
ELISA enzym linked immunosorbent assay
5
ELISA enzym linked immunosorbent assay
6
Patologie non vasculitiche con Anca
„
Malattie autoimmuni
„
„
„
„
„
„
Infezioni:
„
„
„
Malaria, MPO o elastasi o lactoferrina
Tbc, amibiasi, endocardite (tutte PR-3)
Medicamenti
„
„
Colangite sclerotizzante
CBP
Epatite autoimmune
PR, Lupus, Sjogren, sclerodermia DM
Colite ulcerosa
PTU (PR3) Idralazine Minocicline
Altri
„
GN post-streptococco, Anti MBG.
8
9
Classificazione delle
vasculiti Anca associate
Classificazioni
„ 1990: ACR
(American College of Rheumatology)
„ Score
„
Criteri clinici
1994: CHCC
„ Criteri
morfologici
11
ACR
Wegener’s granulomatosis
„
„
„
„
Nasal or oral inflammation
Abnormal chest radiograph
Microhematuria
Granulomatous inflammation on biopsy
„
3 of these 4 criteria are positive:sensitivity
88.2%, specificity of 92%
12
Classificazioni
„ 1990: ACR
„ Criteri
clinici
„ 1994: CHCC
„ Criteri
morfologici
13
14
Classificazione Chapell Hill Consensus
conference
•Jennette JC, Falk RJ. Small vessel vasculitis. N Engl J Med 1997;337:1512-23.
15
2006: Classificazione-algoritmo
Annals of the Rheumatic Diseases 2007;66
Consensus methodology for the classification of the
ANCA-associated vasculitides and polyarteritis
nodosa for epidemiological studies
Scott, Watts, Lane.
16
2006: Classificazione-algoritmo
„ Combinazione
di criteri ACR e CHCC
„ Sierologia ANCA
17
18
Surrogate markers for Wegener’s granulomatosis
(granulomatous disease and small vessels vasculitis)
Lower airways
•x ray evidence of fixed pulmonary infiltrates, nodules or cavitations
present for >1 month
•bronchial stenosis
•Upper airways
•bloody nasal discharge and crusting for >1 month, or nasal ulceration
•chronic sinusitis, otitis media or mastoiditis for >3 months
•retro-orbital mass or inflammation (pseudotumour)
•subglottic stenosis
•saddle nose deformity/destructive sinonasal disease
Surrogate markers for renal vasculitis (glomerulonephritis)
•haematuria associated with red cell casts
•>10% dysmorphic erythrocytes
•2+ haematuria and 2+ proteinuria on urinalysis
19
Vascoliti Anca associate : CHCC
•Jennette JC, Falk RJ. Small vessel vasculitis. N Engl J Med 1997;337:1512-23.
20
Grosso
calibro
Medio
calibro
Piccola
arteria
Arteriola
Capillare
Venula
Vena
aorta
21
Definizione
„
Arterie di grande calibro
„
„
„
Arterie di calibro medio
„
„
Aorta e i suoi rami principali
Arterie elastiche
Arterie principali di organi viscerali
Arterie di piccolo calibro
„
Rami connessi alle arteriole
22
Introduzione
„
Malattie rare!
„
„
„
Prevalenza : 20 casi / Mio
Uomo = donna ; 40-50 anni
Eziologia sconosiuta
„
Possibile fattore ambientale
„ Infettivo
„ Sostanze inalate
„
Predisposizione genetica
„ Variazioni geografiche dell’incidenza
„
Scandinavia Æ Wegener, Kuwait Æ PAM
23
24
Malattia di Wegener
FINE
Malattia di Wegener
o
o
o
Sfera ORL
Polmone
Rene
90%
90%
80%
27
Aspetti istopatologici - WG
Granulomatosi
Necrosi
Vasculite
28
Granulomatosi
29
Necrosi
30
Vasculite
31
WG nasale
32
WG nasale
33
Valore diagnostico della biopsia ORL
Studio francese su 21 pazienti (49 biopsie)
„
3 lesioni elementari
„
„
„
Diagnostico per M. di Wegener
2 o 1 lesione elementare
„
Compatibile con M. Wegener
0 lesioni elementari
„
20%
Dg: Infiammazione aspecifica
25%
55%
P.Raynaud, Ann Pathol 2005.
34
Biopsie ORL con maggior valore
diagnostico
„
Biopsia dei seni paranasali
Biopsia di lesioni visibili clinicamente
Biopsia grande (12 mm2)
Biopsie multiple
„
Analisi istopatologica su più livelli
„
„
„
35
Risultati
21 pazienti con Wegener accertato
„
Probabilità di lesione specifica proporzionale alla
quantità di tessuto analizzato
„
55% delle biopsie ORL: lesioni aspecifiche
„
„
biopsia con flogosi aspecifica non esclude un Wegener
3 pazienti ANCA negativi : lesioni diagnostiche
„
biopsia ha portato elemento ulteriore alla diagnosi
36
Diagnosi differenziale – WG ORL
„
Infezione
granulomatosa
„
Linfoma T/NK di tipo
nasale
37
WG polmonare classico
38
WG - capillarite emorragica
39
Diagnosi differenziale - WG classico
„
Infezioni granulomatose
„
Micobatteriosi tipica /atipica
„
Churg-Strauss
„
Granulomatosi
linfomatoide
40
Diagnosi differenziale – WG capillarite
„
Poliangioite microscopica
„
Polmonite/capillarite lupica
„
Goodpasture
41
WG cutaneo - aspecifico
Vasculite leucocitoclastica
42
WG cutaneo - specifico
43
Ulcera pioderma-like
44
Diagnosi di Wegener
1.
Criteri ACR
„
„
„
„
2.
Nasal or oral inflammation
Abnormal chest radiograph
Microhematuria
Granulomatous inflammation on biopsy
Criteri istologici CHCC
„
Flogosi granulomatosa delle VR e
Vascolite necrotizzante dei vasi di
piccolo ev medio calibro
45
Diagnosi di Wegener
3. Criteri istologici di PAM
e surrogati di flogosi granulomatosa
4. MPO o PR3
e surrogati di flogosi granulomatosa
(nessuna istologia)
46
Poliangoite microscopica
Poliangoite microscopica
Criteri CHCC per poliangioite
microscopica
„
Vasculite necrotizzante dei vasi
di piccolo (medio) calibro
„
Glomerulonefrite necrotizzante
molto frequente
„
Capillarite polmonare frequente
48
Poliangeite microscopica
„
„
„
„
„
Rene
Polmone
Neuro-muscolare
90-100%
50%
60%
Cute
Sfera ORL
40%
30%
Causa più frequente di sindrome pneumo-renale
49
Poliangioite microscopica
Vasculite
Granulomatosi
Eosinofilia
50
PAM renale
GN necrotizzante a semilune
Evolve per episodi Æ Lesioni di età variabile
51
PAM polmonare : 50% dei casi
„
Arterite delle arterie bronchiali
52
PAM polmonare
„
Capillarite con emorragia alveolare
53
Emorragia polmonare
mortalità 40% !
54
PAM polmonare : fase cronica
Organizzazione
fibrosa
BOOP
Fibrosi polmonare
55
Diagnosi differenziale
PAM polmonare
„
Wegener
„
Goodpasture
„
„
Polmonite acuta da lupus
„
„
IF negativa
Versamento + NSIP
Capillarite da farmaci
56
PAM Cutanea
Porpora palpabile
Livedo reticularis / ulcere
Splinter hemorragies
57
Vasculite leucocitoclastica pandermica +
Arterite di A. di medio calibro dell’ipoderma
58
Diagnosi differenziale –
Vasculiti cutanee
59
60
Diagnosi di PAM
„
„
Assenza di eosinofilia
Assenza di granulomi
+
„
Vasculite dei piccoli vasi
„
„
Istologica secondo CHCC
Surrogate-markers
„
„
„
„
Segni clinici di
Glomerulonefrite
e MPO o PR3
Glomerulonefrite
Capillarite polmonare
Polpora cutaneo
61
Diagnosi differenziale
Panarterite nodosa
„
Vasculite esclusiva dei vasi di medio calibro
„
Assenza di vasculite dei piccoli vasi
Glomerulonefrite
„ Capillarite polmonare
„ Porpora cutaneo
„
„
„
„
Ipertensione renovascolare
Assenza di ANCA
Microaneurismi (angio-IRM)
62
Diagnosi differenziale
Wegener
„
Flogosi granulomatosa
„
„
Istologica
Surrogate-marker
!! Può essere indistinguibile da Wg a
presentazione mono-organica (renale o
polmonare)
Æ Trattare subito poiché la terapia è identica
63
Indicazioni alla determinazione
degli ANCA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Glomerulonefrite rapidamente progressiva
Sindrome reno-polmonare o hemorragia
polmonare
Vasculite cutanea con segni sistemici
Mononeurite multiplex
Sinusite o otite presistente
Stenosi tracheale sotto-glottica
Massa retro-orbitale
64
Sindrome di Churg-Strauss
Sindrome di Churg Strauss
Polmone
Neurologico
„
Sfera ORL
70%
70%
„
Cute
50%
„
„
„
„
„
Miocardio
Digestivo
Rene
60%
20 - 50%
40%
20 (- 40)%
66
Istopatologia Churg-Strauss
Granulomatosi
Eosinofilia
Vasculite
67
Granulomatosi - Granulomi “rossi”
68
Vasculite necrotizzante + eosinofili
69
Churg Strauss ORL
„
Evoluzione trifasica (evolve su 10
anni)
1.
2.
Asma di insorgenza tardiva 30 anni
Eosinofilia
„
„
„
3.
Rinite poliposa o sinusite non distruttiva
Polmonite eosinofila
Versamento
Vasculite
40 anni
70
Churg-Strauss polmonare
„
„
Infiltrati alveolari periferici transitori
Versamento
71
Churg-Strauss polmonare
„
Polmonite ad eosinofili + Granulomi + Vasculite
72
Diagnosi differenziale - CSS
polmonare
„
Polmonite eosinofila
„
Aspergillosi bronco-polmonare allergica
„
Polmonite infettiva da parassiti / micotica
„
Wegener - variante ricca in eosinofili
73
CSS neuro-musculare
Arteria epineurale
Arteria muscolare
74
Churg-Strauss cutaneo - aspecifico
Vasculite leucocitoclastica + eosinofili
75
CSS cutaneo – specifico
Papule escoriate
76
CSS cardiaco
„
Miocardite eosinofila
Vasculite
in ramo coronarico
periferico
77
CSS digestivo 30-60% dei casi
•Enterite eosinofila
•Enterite ischemica
78
Diagnosi di Churg-Strauss
Criteri ACR
„
„
„
„
„
„
Asthma
Eosinophilia >10%
Neuropathy, mono or poly
Pulmonary infiltrates, non-fixed
Paranasal sinus abnormality
Extravascular eosinophils
„
> 4 of these 6 criteria are positive. Sensitivity 85%,
specificity of 99.7%.
79
Glomerulonefrite
associata agli ANCA
Glomerulonefrite associata agli
ANCA
„ Malattia
di Wegener
„ Sindrome di Churg-Strauss
„ Poliangioite microscopica
„ GN-ANCA limitata al rene
81
Glomerulonefrite
necrotizzante
con semilune
(“crescentic”)
82
Glomerulonefrite necrotizzante
con semilune
Necrosi focale e segmentale
del capillare glomerulare
Proliferazione epiteliale
nello spazio di Bowman
Semiluna epiteliale
83
Cos’è una glomerulonefrite a
semilune?
84
Necrosi dei capillari glomerulari
colorazione TM
Colorazione AM / HE
85
Paziente deceduto di
GN a semilune ANCA+
86
Semiluna epiteliale
Colorazione HE
87
Vasculite extra-glomerulare
88
Colorazioni speciali utili
TM
„
Tricromica di Masson
necrosi fibrinoide = rosa
„ sclerosi = blu
„
89
Colorazioni speciali utili
AM
„ AM e PAS
(membrana basale glomerulare)
„ Evidenzia residui di glomeruli
completamente sclerotici
> 50% di glomeruli con
semilune
90
GN ANCA-associata pauci-immune
„
Immunofluorescenza
„
„
80% dei casi negativa
20% dei casi: depositi minimi (1+) di fibrina, C3 e
IgM
Fibrina
Fibrina
91
Glomerulonefrite
con semilune
Anca-associata
Associata ad
immunocomplessi
Associata ad
Anticorpi anti-MB
92
I. GN Anca-associate
Malattia di Wegener
=
Poliangeite microscopica
Churg-Strauss ÆEosinofilia
Vasculite Anca renal-limited
93
Granulomi aspecifici
94
Churg-Straus renale
95
II. GN da immuno-complessi
„
Henoch-Schönlein / Crioglobulinemia
„
Connettiviti (LES, PR)
„
Farmaco-indotta
„
Postinfettiva
96
III. GN da Anticorpi anti-MBG
(S. Goodpasture)
IgG lineare
97
DD : GN con semilune
Sierologia
Morfologia
Immunofluorescenza
Ultrastruttura
98
Fattori prognostici su biopsia
renale
„
„
„
% di glomeruli sani (sul totale dei glomeruli)
% di glomeruli con semilune
% di glomeruli con necrosi fibrinoide
Prognosi a
medio
termine
•Ingeborg M Bajema. Kidney international 1999, 56.
Kidney biopsy as a predictor for renal outcome in ANCA-associated necrotizing
glomerulonephritis
•Aasarod, Nephrol Dial Transplant, 2001
99
Sindrome di Churg-Strauss
Sindrome di Churg Strauss
Polmone
Neurologico
„
Sfera ORL
70%
70%
„
Cute
50%
Miocardio
Digestivo
Rene
50%
40%
40%
„
„
„
„
„
60%
101
Istopatologia Churg-Strauss
Granulomatosi
Eosinofilia
Vasculite
102
Granulomatosi - Granulomi “rossi”
103
Vasculite necrotizzante + eosinofili
104
Churg Strauss ORL
„
Rinite poliposa
„ manifestazione iniziale
„
Assenza di lesioni distruttive
105
Churg-Strauss polmonare
„
„
Infiltrati alveolari periferici transitori
Versamento
106
Churg-Strauss polmonare
„
Polmonite ad eosinofili + Granulomi + Vasculite
107
Diagnosi differenziale - CSS
polmonare
„
Polmonite eosinofila
„
Aspergillosi bronco-polmonare allergica
„
Polmonite infettiva da parassiti / micotica
„
Wegener - variante ricca in eosinofili
108
CSS neuro-musculare
Arteria epineurale
Arteria muscolare
109
Churg-Strauss cutaneo - aspecifico
Vasculite leucocitoclastica + eosinofili
110
CSS cutaneo – specifico
Papule escoriate
111
CSS cardiaco
„
Miocardite eosinofila
Vasculite
in ramo coronarico
periferico
112
CSS digestivo 30-60% dei casi
•Enterite eosinofila
•Enterite ischemica
113
Diagnosi di Churg-Strauss
Criteri ACR
„
„
„
„
„
„
Asthma
Eosinophilia >10%
Neuropathy, mono or poly
Pulmonary infiltrates, non-fixed
Paranasal sinus abnormality
Extravascular eosinophils
„
> 4 of these 6 criteria are positive. Sensitivity 85%,
specificity of 99.7%.
114
Contributo della biopsia
nella diagnosi di
vasculite Anca+
Contributo della biopsia
nella diagnosi di vasculite Anca+
„
Valore diagnostico ridimensionato
„ Introduzione dei test ANCA specifici
„ Radiodiagnostica molto performante
„
Vascultitis Surrogate-markers
116
Contributo della biopsia
nella diagnosi di vasculite Anca+
„
Utile in caso di discordanza clinico-sierologica
„ Anca+ e clinica atipica per Anca-vasculitis
„ Anca – e clinica sospetta per Anca-vasculitis
„
Imperativa in situazione d’urgenza
„ Necessità di trattare rapidamente, in modo
aggressivo
117
Contributo della biopsia ORL
nella diagnosi di vasculite Anca+
„
„
„
„
Di facile accesso e poco invasiva
Risultato significativo solo se positivo
Valore diagnostico proporzionale alla quantità di
tessuto analizzato
Poco contributiva per Churg-Strauss
„
Sinusite cronica poliposa con eosinofilia
118
Biopsia POLMONARE
nella diagnosi di vasculite Anca+
„
Biopsia polmonare chirurgica
„
„
Sede bioptica maggiormente contributiva ma
invasiva
Biopsia transbronchiale
„
„
Spesso non rappresentativa
Lavaggio bronco-alveolare
„
Eosinofilia importante
119
Biopsia RENALE
nella diagnosi di vasculite Anca+
„
Sospetta glomerulonefrite (Sedimento attivo)
„
„
„
Conferma la glomerulonefrite a semilune
Diagnosi differenziale delle GN a semilune
Prognosi
120
Biopsia CUTANEA
nella diagnosi di vasculite Anca+
„
„
„
Conferma la vasculite dei piccoli vasi
DD da vasculite trombotica
DD Henoch-Schonlein
„
Terapia meno aggressiva (solo prednisone)
121
Biopsia NEUROMUSCOLARE
nella diagnosi di vascolite Anca+
„
„
Indicata se sintomatologia neuromuscolare
Indicata come marker di vascolite
„
„
Muscolo poiché riccamente vascolarizzato
Arterite necrotizzante
„
+/- ganulomi e eosinofilia
122
Biopsia di organi ingrossati nella
diagnosi di vascolite Anca+
„
Solo per Churg-strauss
„
Eosinofilia del tessuto
„
Importante in fase pre-vasculitica
Ghiandola salivare
Linfonodo
Tratto gastro-enterico
123
Terapia
„
Induzione
Ciclofosfamide
„ Prednisone alto-dosato
„
„
Mantenimento
Azathioprina
„ MTX
„ Mycophenolate mofeetil (Cellcept)
„ Prednisone
„
124
Cause di decesso
„
Wegener
„
Infezioni
„
„
„
PAM
„
„
„
Pneumocystis
Setticemia in terapia di attacco
Insufficienza renale terminale
Emorragia polmonare massiccia
Churg-strauss
„
Miocardite
125