La malattia di Wegener: ovvero il rischio di ipervalutazione

Casistica clinica
Vol. 97, N. 9, Settembre 2006
Pagg. 466-468
La malattia di Wegener:
ovvero il rischio di ipervalutazione diagnostica
Massimo D’Amore1, Livia Albanese1, Simona D’Amore2, Pasquale Scagliusi1, Giovanna Minenna1
Riassunto. Viene descritto l’iter che ha portato alla diagnosi di malattia di Wegener, sottolineando il ruolo degli ANCA, dell’esame istologico e il rischio di ipervalutazione diagnostica.
Parole chiave. Granulomatosi di Wegener, p-ANCA , c-ANCA.
Summary. Wegener’s granulomatosis: that is the risk of diagnostic hypervaluation.
Iter for diagnosis of Wegener’s granulomatosis is delineated, underling the role of ANCA, histological test and the risk of diagnostic hipervalutation.
Key words. c-ANCA, p-ANCA, Wegener’s granulomatosis.
Introduzione
La granulomatosi di Wegener è una vasculite
necrotizzante dei piccoli vasi sia arteriosi sia venosi, caratterizzata da infiammazione granulomatosa delle vie respiratorie superiori ed inferiori, associata a glomerulonefrite. Qualsiasi organo può
comunque essere interessato: la cute, il sistema
nervoso centrale e periferico, il cuore e l’apparato
muscolo-scheletrico. Dal punto di vista epidemiologico, può manifestarsi a qualsiasi età, sebbene
sia più frequente nel sesso maschile, nel quarto
decennio di vita1.
Questa malattia è classicamente caratterizzata
dalla seguente triade sintomatologica: glomerulonefrite, infiammazione necrotizzante e granulomatosa delle alte e basse vie respiratorie, vasculite sistemica1,2.
Nel 1990, prima della disponibilità del test degli ANCA, l’American College of Rheumathology,
ha proposto 4 criteri diagnostici per tale vasculite, che rimangono tutt’oggi validi:
1) Infiammazione della mucosa nasale, sinusale ed orale (ulcerazioni orali o secrezioni nasali purulente e/o ematiche).
2) Alterazioni radiografiche del torace (noduli,
infiltrati, cavità).
3) Alterazioni del sedimento urinario (microematuria, cilindruria, proteinuria).
4) Riscontro istologico di una infiammazione
granulomatosa alla biopsia di un’arteria o di tessuto perivascolare o di un’area extravascolare.
La positività di almeno due di questi quattro
criteri ha una sensibilità dell’88% e una specificità
del 92%3.
Gli ANCA (antineutrophil cytoplasmic antibodies) sono autoanticorpi diretti contro i costituenti citoplasmatici dei granulociti. Sono rivelati mediante immunofluorescenza indiretta su neutrofili fissati su etanolo e producono una caratteristica
fluorescenza citoplasmatica (c-ANCA) o perinucleare (p-ANCA)4. Gli ANCA si presentano caratteristicamente nelle sindromi vasculitiche.
I c-ANCA sono anticorpi diretti contro la proteinasi 3 (PR3), una serin-proteasi contenuta nei
granuli azzurrofili dei granulociti neutrofili. La
presenza dei c-ANCA è specifica per il 98% per
queste patologie; cambiamenti nel livello di questi
precedono spesso un peggioramento della malattia
e possono indirizzare nel trattamento5,6. I c-ANCA
si riscontrano con una frequenza variabile dal 75%
al 90% dei pazienti con granulomatosi sistemica di
Wegener (con coinvolgimento renale o polmonare),
nel 75% di granulomatosi di Wegener limitata
(senza coinvolgimento renale) e nel 50% dei pazienti con poliarterite microscopica5.
I p-ANCA sono presenti in una vasta gamma di
patologie. Sono diretti contro i costituenti citoplasmatici dei neutrofili come mieloperossidasi, lattoferrina,
elastasi ed altri antigeni non meglio specificati.
1Sezione di Reumatologia, 2Sezione di Medicina Interna, Dipartimento di Medicina Inerna e Medicina Pubblica,
Università, Bari.
Pervenuto il 16 marzo 2006.
M. D’Amore et al.: La malattia di Wegener: ovvero il rischio di ipervalutazione diagnostica
Titoli positivi di p-ANCA sono totalmente aspecifici; solo gli anticorpi diretti contro la mieloperossidasi hanno associazioni significative con patologie
reumatiche6. I p-ANCA anti-mieloperossidasi possono presentarsi in diverse patologie correlate: la sindrome di Churg-Strauss7, la glomerulonefrite a semilune6 e la poliarterite microscopica8.
Descrizione del caso
Presentiamo un caso giunto recentemente alla nostra osservazione presso la Cattedra di Reumatologia
dell’ Università di Bari.
Si trattava di un uomo di 55 anni nella cui anamnesi patologica remota si segnalava solo la comparsa di
pleurite secca in giovane età.
L’inizio della sintomatologia risaliva a circa 5 mesi prima, quando cominciava ad accusare tosse secca, stizzosa
e continua, con lieve dispnea, non responsiva alle comuni
terapie. In regime di ricovero eseguiva un RX del torace,
che mostrava «opacità di piccole dimensioni nel campo
polmonare medio di sinistra e nel campo polmonare medio inferiore di destra, con obliterazione del seno costo frenico laterale di sinistra». Si avviavano tutti gli esami bioumorali e nel sospetto di una malattia autoimmne si completavano le indagini. Si evidenziava: VES 103 mm/h (v.n.
1-20), p-ANCA >200 URIml (v.n. <20), microematuria e
microalbuminuria 103 mg/dl (v.n. <25). Si eseguivano
inoltre gastroscopia ed ecografia dell’addome che risultavano nella norma. La colonscopia metteva in evidenza
«isolati diverticoli del colon traverso». A causa della comparsa di rinite, si effettuava Rx cranio che evidenziava:
«ispessimento della mucosa parietale del seno mascellare
destro». Veniva eseguita tipizzazione linfocitaria che mostrava un lieve aumento della componente B linfocitaria.
La TC torace confermava la «presenza di disomogeneo addensamento parenchimale postero-basale destro con associati addensamenti omogenei apicali bilaterali e multiple formazioni pseudonodulari sparse diffusamente nel
parenchima polmonare in sede medio basale bilaterale».
Nell’ipotesi di granulomatosi di Wegener e su consiglio
dello specialista otorinolaringoiatra, si eseguiva prima fibrobroncoscopia che evidenziava un quadro di flogosi
bronchiale e, successivamente, biopsia della mucosa dei
turbinati nasali. L’esame istologico concludeva per «flogosi granulomatosa e tessuto necrotico con stratificazione fibrino-leucocitaria». Il paziente veniva dimesso con diagnosi di «granulomatosi di Wegener» e terapia con ciclofosfamide 50 mg 1 cps x 2die, prednisone 25 mg 1 cps/die,
losartan 50 mg 1 cps/die, pantoprazolo 40 mg 1 cps/die9.
Dopo circa 3 mesi, per la comparsa di mialgie importanti a carico degli arti inferiori, si riduceva il dosaggio
della terapia corticosteroidea e della ciclofosfamide e si
disponeva nuovo ricovero in Reparto reumatologico.
L’esame obiettivo mostrava un individuo in stabili
condizioni generali, senza deficit neuro-muscolari, né segni di interessamento articolare, neurologico e cutaneo
con polsi normosfigmici. Pressione arteriosa media
115/70 mmHg, obiettività polmonare e cardiologica nei
limiti della norma. L’obiettività addominale e dell’ apparato urinario risultavano negative.
Gli esami bioumorali e strumentali eseguiti mostravano: esame urine: microematuria; VES 32 mm/h (v.n.120); emocromo, protidogramma, IgM ed IgA, azotemia e
creatininemia nei limiti della norma. L’RX torace mostrava ispessimento pleurico basale e parietale con riduzione dei seni costo-frenici come da esiti e segni di
bronco-pneumopatia cronica. La spirometria segnalava
un deficit ventilatorio di tipo misto con riduzione della
DLCO di grado moderato (55%). Si eseguivano ANA, an-
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ti-ENA, anti-ds DNA, anticorpi anti CCP, AMA, c-ANCA, p-ANCA e anticorpi antifosfolipidi che risultavano
tutti negativi. La tipizzazione tissutale mostrava i seguenti antigeni tessutali: HLA A3, A26, B44, Bw4, Cw4,
Cw5, DR4, DR7, DRw53, DQ8, DQ9. Anti HBc: positivo
e antiHCV negativo. Fattore reumatoide e Waaler Rose:
negativi. Complementemia totale, C3 e C4 normali. Immunocomplessi circolanti nella norma.
Dopo le opportune valutazioni, si potevano escludere sia la glomerulonefrite pauciimmune, per la presenza di interessamento polmonare, sia la malattia di
Churg-Strauss, per l’assenza di asma, eosinofilia e manifestazioni cutanee e articolari.
L’insieme dei dati raccolti, in conformità con i suddetti criteri diagnostici, ci orientava verso la diagnosi
definitiva di malattia di Wegener.
Attualmente il paziente assume metilprednisone 4
mg/die e ciclofosfamide 50 mg 1 cps a giorni alterni10. È
stato programmato periodico controllo degli indici di flogosi, di funzionalità renale ed epatica.
Discussione
La storia clinica di questo paziente è fortemente suggestiva per malattia di Wegener, in quanto
sembra soddisfare i criteri proposti dall’American
College of Rheumathology; a ciò si aggiunge la positività, prima del trattamento, degli ANCA.
In questo caso sorgeva anche il problema della
bassa specificità dei p-ANCA rispetto ai c-ANCA in
corso di Wegener, allorquando è assente una biopsia renale e/o polmonare.
Dai dati presenti in letteratura risulta che la biopsia polmonare è, nella malattia di Wegener, il principale test diagnostico, mentre la biopsia della mucosa nasale, effettuata nel nostro paziente, così come la
biopsia renale, sono diagnostiche solo nel 30% dei casi perché spesso si repertano segni di flogosi non specifica1,2.
Nel caso in esame, infatti, si faceva rivalutare
il materiale bioptico (del precedente ricovero) da
altro specialista anatomo-patologo, che, a differenza del primo esaminatore, non a conoscenza
della storia clinica ed immunologica del paziente,
non confermava la diagnosi ma descriveva la presenza di «flogosi aspecifica della mucosa nasale».
Sorgeva quindi il dubbio di un’ipervalutazione
diagnostica, confortata dalla positività dei p-ANCA. Nel nostro caso il dubbio veniva superato per
la presenza di almeno tre criteri diagnostici per la
granulomatosi di Wegener3 e per l’andamento clinico della malattia.
Conclusioni
In accordo con quanto presente in letteratura,
ribadiamo che la ricerca dei c-ANCA può essere utile solo per confermare e non per porre
diagnosi di granulomatosi di Wegener5. Confermiamo che il test per i p-ANCA è poco specifico nello screening di pazienti con sintomi
aspecifici di malattia e può dare falsi positivi.
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Recenti Progressi in Medicina, 97, 9, 2006
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Indirizzo per la corrispondenza:
Prof. Massimo D’Amore
Viale Salandra, 43
70124 Bari
E-mail: [email protected]; [email protected]
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