259-264 Edit-Gandini - Recenti Progressi in Medicina

Editoriale
Vol. 94, N. 5, Maggio 2004
L’artropatia emofilica
Giorgio Gandini, Massimo Franchini
Riassunto. L’emartro rappresenta la più frequente manifestazione clinica dell’emofilia
grave. Emartri ripetuti a livello di un’articolazione portano all’instaurarsi di alterazioni anatomiche che esitano, attraverso uno stadio intermedio chiamato sinovite cronica,
nell’artrite degenerativa, una condizione estremamente invalidante. In quest’articolo
sintetizziamo le caratteristiche fisiopatologiche, cliniche e terapeutiche dell’artropatia
emofilica.
Parole chiave. Artropatia, emofilia, sinovite cronica.
Summary. Hemophilic arthropathy.
Hemarthrosis is the most frequent clinical manifestation of severe hemophilia.
Recurrent hemarthroses in a joint lead to the development of anatomical changes which
result, through an intermediate stage called chronic synovitis, in degenerative arthritis,
an extremely disabling disease. In this review, we briefly report the main physio-pathologic, clinic and therapeutic characteristics of the hemophilic arthropathy.
Key words. Arthropathy, chronic synovitis, hemophilia.
Introduzione
I ripetuti sanguinamenti articolari (emartri)
rappresentano la manifestazione clinica più frequente dell’emofilia grave e l’artropatia che ne risulta è la principale causa di morbilità legata alla
malattia 1. L’artropatia emofilica infatti è una patologia estremamente invalidante caratterizzata
dalla progressivo, dolente, deterioramento articolare che nelle fasi avanzate ricorda quanto si vede
nell’artrite reumatoide 2. La disponibilità dei concentrati dei fattori della coagulazione, consentendo la possibilità di un trattamento domiciliare precoce o addirittura di evitare l’episodio emorragico
attraverso il trattamento profilattico, ha profondamente cambiato la storia naturale e l’approccio
terapeutico dell’artropatia emofilica.
Analizzeremo brevemente la patogenesi, le caratteristiche cliniche, la diagnosi ed il trattamento
dell’artropatia emofilica.
La patogenesi
La degenerazione articolare in corso di emofilia
è condizionata da aspetti legati allo stato infiammatorio della sinovia, al danno direttamente indotto dall’emartro sul tessuto cartilagineo e sui
nuclei di ossificazione epifisaria.
Sin dal 1892, König identificò nel ripetersi degli emartri il primum movens del lento ma inesorabile cammino verso la panartrosi e la fibrosi articolare.
La patogenesi dell’artropatia emofilica può essere suddivisa in 3 fasi 2-4. Nella prima fase, chiamata fase dell’emartro acuto, a causa delle ripetute emorragie intra-articolari, la sinovia non è più in
grado di riassorbire il sangue e conseguentemente
l’emosiderina si deposita nella sinovia e nei condrociti della cartilagine articolare con effetto tossico. Si viene così creare uno stato infiammatorio
acuto (sinovite reattiva) del tessuto sinoviale. Anche a livello cartilagineo sono presenti alterazioni:
è stato infatti dimostrato in vitro come i condrociti
umani mostrino lievi ma irreversibili modificazioni
biochimiche e metaboliche (ridotta sintesi di proteoglicani) dopo solo 4 giorni di esposizione al sangue, che, come è noto, è il tempo medio richiesto per
il riassorbimento di un emartro. Successivamente
si sviluppano sulla superficie sinoviale alcune aree
di ipertrofia villosa che, a causa della loro intrinseca friabilità, continuano a sanguinare in seguito a
minimi traumi o al normale stress cui è sottoposta
l’articolazione. Si viene così a creare un circolo vizioso in cui la medesima articolazione diventa bersaglio di ripetuti episodi emorragici.
Servizio di Immunoematologia e Trasfusione, Centro Emofilia, Azienda Ospedaliera, Verona.
Pervenuto il 18 gennaio 2004.
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Recenti Progressi in Medicina, 95, 5, 2004
Numerosi studi hanno cercato di spiegare il motivo per cui alcune articolazioni (ginocchio, gomito,
caviglia) sono più colpite rispetto ad altre (anca e
spalla)2. Il sanguinamento anomalo sembra originare dal plesso venoso subsinoviale sottostante la
capsula articolare dove i capillari formano numerose circonvoluzioni. Questi capillari differiscono
da quelli subsinoviali più profondi in quanto sono
fenestrati per permettere un più rapido scambio di
soluti ed acqua, caratteristica che può predisporre
al sanguinamento. Sebbene non vi siano differenze anatomiche tra le sinovie delle diverse articolazioni, tuttavia la particolare disposizione della sinovia nel ginocchio, gomito e caviglia in una membrana pieghettata con recessi e tasche può
renderla più vulnerabile alle sollecitazioni meccaniche ed ai traumi. Inoltre, il fatto che gli emartri
cominciano a comparire quando il bambino emofilico inizia a dare carico sulle articolazioni, che le
articolazioni degli arti inferiori sono più colpite rispetto a quelle degli arti superiori e che l’artropatia è più severa nel lato dominante del corpo, suggerisce fortemente che i fattori meccanici sono altrettanto importanti. Infine, l’assenza di attività
tromboplastinica nella sinovia – combinata con la
sintesi da parte delle cellule sinoviali di inibitore
del fattore tessutale – può contribuire al sanguinamento articolare.
Manifestazioni cliniche
Figura 1. Fisiopatologia dell’artropatia emofilica.
In associazione con la deposizione di ferro vi è
il rilascio di citochine infiammatorie che richiamano fibroblasti e macrofagi all’interno dello spazio
articolare creando così il microambiente favorevole per la progressione del danno articolare. Infatti
queste cellule rilasciano a loro volta enzimi idrolitici e proteolitici, quali la fosfatasi acida e la catepsina D, elastasi, collagenasi, i cui effetti tossici si
sommano a quelli dell’emosiderina. È questa la seconda fase dell’artropatia emofilica in cui il processo infiammatorio articolare, dapprima acuto,
diventa cronico. Questa fase è caratterizzata dallo
sviluppo della sinovite cronica con dolore, fibrosi e
progressiva rigidità articolare con ridotta mobilità.
Nello stadio finale dell’artropatia emofilica (terza
fase o artrite degenerativa) appaiono evidenti la
progressiva erosione e distruzione della cartilagine, il restringimento dello spazio articolare, la formazione di cisti subcondrali ed infine il crollo e la
sclerosi dell’articolazione. La figura 1 mostra le
principali fasi dell’artropatia emofilica.
Ai 3 stadi sequenziali di progressione dell’artropatia emofilica corrispondono 3 quadri clinici
distinti 3,5. La figura 2 (alla pagina a fronte) mostra
le caratteristiche cliniche delle varie fasi dell’artropatia emofilica. Nell’emartro acuto la severità
del deficit coagulativo si correla direttamente con
la frequenza dei sanguinamenti articolari. Il sanguinamento articolare inizia a diventare problematico usualmente tra i 2 ed i 3 anni di età e colpisce più spesso, in ordine decrescente, le ginocchia, i gomiti e le caviglie. Emartri nelle spalle,
nelle anche e nei polsi sono più rari, sebbene traumi anche modesti possano causare emorragie in
ogni articolazione. Pure infrequente è il coinvolgimento bilaterale di una medesima articolazione.
La maggior parte dei pazienti riesce ad accorgersi
del sanguinamento articolare ancor prima che
compaiono i caratteristici segni e sintomi (dolore
acuto, gonfiore, calore e limitazione funzionale assoluta dell’articolazione che viene spesso mantenuta in atteggiamento antalgico di flessione). Questi sintomi premonitori, chiamati “aura” e che vengono avvertiti dal paziente come una sensazione di
formicolio e bruciore all’articolazione colpita, sono
molto importanti per il trattamento precoce dell’emartro con il concentrato del fattore della coagulazione carente. Quantunque la diagnosi clinica di
emartro acuto in un emofilico noto non sia difficile, essa dovrebbe essere confermata da indagini
ecografiche. Tuttavia alcune difficoltà diagnostiche possono derivare nel distinguere un emartro a
livello dell’anca da un ematoma dell’ ileopsoas e
del gluteo.
G. Gandini, M. Franchini: L’artropatia emofilica
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sanguinamento Ž sinovite Ž sanguinamento, in
cui la sinovia stessa, ipertrofica a causa della sua
friabilità, è fonte di sanguinamento 6,7. Le articolazioni più colpite sono quelle interessate più frequentemente dagli emartri acuti (ginocchia, caviglie e gomiti). Da un punto di vista clinico, è presente una limitazione funzionale di tipo antalgico
alla flesso-estensione (il dolore è comunque generalmente minore rispetto all’emartro acuto) ed una
tumefazione costante dell’articolazione che limita
in maniera importante le attività di relazione del
paziente. La tumefazione è imputabile sia alla sinovite che al sanguinamento intra-articolare. Lo
studio radiografico dell’articolazione è, in questa
fase, utile più per quantificare l’estensione dell’erosione della cartilagine e del danno osseo (perdita della densità ossea attorno all’articolazione) che
per scopo diagnostico. Maggiormente efficace ai fini diagnostici risulta la risonanza magnetica.
Figura 2. Caratteristiche cliniche delle varie fasi dell’artropatia emofilica.
Inoltre, nei pazienti con artrite cronica risulta
spesso difficile distinguere un’esacerbazione acuta
di un dolore artritico da un emartro e purtroppo in
parecchi casi l’esame obiettivo non è di aiuto, dal
momento che la capsula articolare fibrotica può
mascherare i classici segni dell’emartro acuto.
Se l’emartro si è verificato in assenza di traumi,
non sono necessari ulteriori indagini diagnostiche.
Infatti, il quadro radiologico in questo primo stadio
è usualmente negativo. Invece, in presenza di
traumi, può essere necessario un esame radiologico per escludere eventuali fratture. Nei pazienti
HIV positivi, inoltre, dovrebbe essere considerata
anche l’ipotesi di un’artrite settica che, se sospettata, andrà confermata o esclusa attraverso un’artrocentesi.
Emartri ripetuti a livello della medesima articolazione portano al secondo stadio dell’artropatia
emofilica, caratterizzato dall’insorgenza di una sinovite cronica che, se non trattata prontamente,
conduce all’instaurazione di un circolo vizioso di
La persistenza di una sinovite cronica per più di
6 mesi provoca un grave quadro di artrite degenerativa. Tuttavia, le caratteristiche cliniche e le deformità ossee ed articolari proprie di questa fase sono
più gravi rispetto a quelle osservate nei pazienti non
emofilici, in quanto i processi distruttivi ossei ed articolari iniziano più precocemente ed inoltre vi è un
importante coinvolgimento muscolare legato ai precedenti ematomi muscolari. Questi ultimi, infatti, rivestono un ruolo importante nell’evoluzione del quadro clinico, determinando sia ipotrofia sia retrazioni
delle masse muscolari. Inoltre, fattori meccanici rappresentati dal peso del paziente contribuiscono ad
esacerbare il danno articolare che, alla fine, potrà
esitare in deformità permanenti quali sublussazione, disallineamento dei capi articolari, perdita di
mobilità, anchilosi e differenza di lunghezza degli
arti inferiori. La compromissione di una articolazione può a sua volta causare danni alle altre articolazioni in quanto esse vengono sovraccaricate per compensare la disfunzione dell’articolazione danneggiata. Il risultato finale sarà pertanto una grave e
diffusa artropatia degenerativa caratterizzata da
grave ipotrofia muscolare, deviazioni assiali, dolore
e limitazione funzionale. Il segno radiologico più precoce dell’artropatia degenerativa è la riduzione dello spazio articolare. Con il procedere della perdita
cartilaginea compaiono pure la sclerosi subcondrale,
la formazione di cisti e la presenza di osteofiti ai
margini articolari.
Infine, merita un cenno una complicanza molto
seria, fortunatamente rara, dell’artropatia emofilia:
lo pseudotumor. Esso può originare da un sanguinamento persistente a livello di masse muscolari
che arriva a comprimere ed erodere le corticali di
strutture ossee circostanti oppure può originare dal
confluire di ampie aree cistiche che, se non trattate,
distruggono il tessuto osseo ed, estendendosi alle
parti molli circostanti, causano lesioni vascolari o
neurologiche.
Con lo scopo di stadiare la progressione dell’artropatia emofilica per selezionare l’intervento terapeutico più appropriato, sono state introdotte nel
corso degli anni varie classificazioni radiologiche 8.
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Quella sicuramente più
utilizzata, adottata dalla
World Federation of Hemophilia (WFH), è la classificazione a punti di Pettersson (vedi tabella 1)
che, combinando informazioni cliniche e radiologiche, crea un punteggio
(minimo 0, massimo 13)
che dà una valutazione del
danno articolare.
Tuttavia, dal momento
che la radiologia convenzionale e l’esame clinico
spesso sottostimano l’estensione del danno articolare, sono stati introdotti
mezzi alternativi per la valutazione dell’artropatia
emofilica8. Tra di essi, il
più interessante è rappresentato dalla risonanza
magnetica, che permette
una miglior discriminazione dei cambiamenti nella
cartilagine, nella sinovia e
nello spazio articolare9.
Recenti Progressi in Medicina, 95, 5, 2004
Tabella 1. - Classificazione a punti del danno articolare di Petterson.
Tipo di cambiamento
Conclusioni
Punteggio
Osteoporosi
Assente
Presente
0
1
Allargamento delle epifisi
Assente
Presente
0
1
Irregolarità dell’osso subcondrale
Assente
Parzialmente coinvolta
Totalmente coinvolta
0
1
2
Riduzione dello spazio articolare
Assente
Spazio articolare > 1mm
Spazio articolare ≤ 1 mm
0
1
2
Formazioni di cisti subcondrali
Assente
1 cisti
> 1 cisti
0
1
2
Erosione dei margini articolari
Assente
Presente
0
1
Incongruenza dei capi ossei articolari
Assente
Lieve
Pronunciata
0
1
2
Deformità articolare
Assente
Lieve
Pronunciata
0
1
2
Possibile punteggio dell’articolazione
0-13
Il trattamento
I tre cardini principali della terapia dell’artropatia emofilica includono il trattamento sintomatico, la
prevenzione della progressione del danno articolare
ed il mantenimento della funzionalità articolare.
Questi obiettivi vengono raggiunti attraverso la prevenzione o il trattamento precoce dell’emartro acuto,
limitando gli effetti della sinovite cronica o attraverso la terapia fisica o chirurgica nei pazienti in cui si
sia instaurata un’artropatia degenerativa10. Di seguito analizzeremo per ciascun stadio dell’artropatia
emofilica i relativi interventi terapeutici (tabella 2).
Tabella 2. - Il trattamento dell’artropatia emofilica.
1) Emartro acuto
a) Impacchi con ghiaccio, riposo, temporanea immobilizzazione in posizione antalgica dell’articolazione,
evitare il carico, uso di analgesici (paracetamolo).
b) Rapida mobilizzazione con successiva riabilitazione.
c) Terapia sostitutiva con concentrati del fattore della coagulazione carente: “on- demand” (trattamento dell’emartro acuto), profilassi primaria,
profilassi secondaria.
d) Terapia anti-infiammatoria: steroidi, FANS (rofecoxib).
e) Artrocentesi.
2) Sinovite cronica
a) Profilassi secondaria.
b) Sinoviectomia medica e chirurgica.
3) Artrite degenerativa
a) Uso di analgesici.
b) Trattamento chirurgico.
EMARTRO ACUTO
L’emartro acuto richiede il trattamento con il
concentrato del fattore della coagulazione carente,
in modo da raggiungere livelli plasmatici attorno al
30-40%, in caso di carenza del FVIII (25-40 U/kg)
ed attorno al 20-30% in caso di carenza del fattore
IX (20-30 U/kg). La terapia domiciliare consente un
trattamento più precoce, e quindi più efficace, dell’emartro. Per far cessare il sanguinamento e/o per
ridurre il dolore possono essere necessarie più infusioni di concentrato. Durante la fase acuta è necessario applicare impacchi ghiacciati, immobilizzare temporaneamente l’articolazione in posizione
antalgica ed evitare il carico sull’articolazione colpita: queste misure hanno lo scopo di ridurre l’infiammazione, ulteriori spandimenti emorragici ed
il dolore, che accompagnano l’emartro. È inoltre indicata una terapia antalgica (paracetamolo da solo
o in associazione con la codeina) per il controllo del
dolore che rappresenta il principale fattore determinante la velocità di ripresa della mobilizzazione
dell’articolazione colpita.
Tale ripresa dovrebbe avvenire non appena il
sanguinamento e la fase acuta del dolore sono cessati. Nonostante i farmaci contenenti acido acetilsalicilico o i FANS siano da evitare nell’emartro
acuto per la loro azione inibente sulla funzionalità
piastrinica e per il potenziale rischio emorragico,
una recente segnalazione11 ha mostrato l’efficacia
di un nuovo farmaco anti-infiammatorio non steroideo, il rofecoxib, nel ridurre i sintomi dell’artropatia emofilica, con conseguente minor consumo di
concentrato del fattore carente.
G. Gandini, M. Franchini: L’artropatia emofilica
Per ridurre l’infiammazione, in caso di persistenza del dolore e del gonfiore, può pure essere
utilizzato un breve ciclo di corticosteroidi (prednisone 1 mg/kg/die), comunque da evitare nei pazienti emofilici HIV positivi.
L’artrocentesi, in caso di emartro in un paziente emofilico, rappresenta un capitolo ancora oggi
controverso. Se fino a pochi anni fa era considerata una procedura estremamente pericolosa per l’elevato rischio di complicanze emorragiche ed infettive (artrite settica), oggigiorno un numero sempre maggiore di ortopedici che seguono i pazienti
emofilici crede nell’efficacia di un’artrocentesi precoce. Tale procedura dovrebbe essere eseguita
esclusivamente da personale specializzato in collaborazione con specialisti ematologi e sotto adeguata copertura con il concentrato del fattore carente. Nella nostra esperienza clinica, l’artrocentesi dovrebbe essere eseguita esclusivamente negli
emartri caratterizzati da cospicuo versamento e da
dolore importante nonostante la terapia sostituiva
con il concentrato del fattore carente della coagulazione o, a scopo diagnostico, in quei pazienti in
cui è presente anche febbre e si sospetta un’artrite settica. Se viene eseguita un’artrocentesi, è raccomandata una immobilizzazione di 3-5 giorni (con
un bendaggio compressivo) seguìta da un periodo
di fisioterapia e mobilizzazione. L’artrocentesi dovrebbe inoltre essere evitata nei pazienti con inibitore, a causa dell’aumentato rischio di complicanze emorragiche post-procedura.
Accanto alla terapia “on-demand”, che consiste nel trattamento dell’episodio acuto con il concentrato del fattore carente, sono la profilassi primaria e la profilassi secondaria 12-14. Il razionale
del trattamento profilattico in un paziente con
emofilia grave (livelli di fattore VIII o IX inferiori all’1%) è basato sull’osservazione che i pazienti con emofilia moderata (livelli di fattore VIII o
IX compresi tra 1 e 4%) raramente sviluppano
un’artropatia cronica. Pertanto lo scopo della profilassi sarà quello di portare e mantenere il fattore carente a livelli superiori all’1%: questo viene
ottenuto attraverso infusioni ad intervalli regolari (ogni 2 o 3 giorni) del concentrato del fattore carente. Se la profilassi primaria (cioè quella iniziata prima della comparsa di qualsiasi emartro
clinicamente evidente) iniziata nell’infanzia e
protratta fino all’età adulta rappresenta il trattamento ideale in grado di prevenire le complicanze ortopediche dell’emofilia, la profilassi secondaria (cioè quella iniziata quando si sono già
verificati gli emartri) è altrettanto importante.
Infatti, se mantenuta per almeno 3 mesi, è in grado di interrompere il circolo vizioso di ripetuti
emartri nella stessa articolazione 15.
SINOVITE CRONICA
La sinovite cronica è dovuta a ricorrenti episodi di sanguinamento intra-articolare che determinano un’ipertrofia sinoviale, a sua volta fonte di
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emorragia16-21. La somministrazione profilattica
(profilassi secondaria) di concentrati del fattore carente della coagulazione è in grado di prevenire ulteriori emartri. Tuttavia, nei pazienti che hanno
sviluppato una sinovite cronica associata ad emartri ricorrenti refrattari alla terapia medica, dovrebbe essere presa in considerazione la sinoviectomia, il cui scopo è quello di rimuovere il più precocemente possibile la sinovia infiammata e
ipervascolarizzata onde prevenire l’insorgenza dell’artropatia emofilica. Esistono due tipi di sinoviectomia: il primo (sinoviortesi o sinoviectomia
medica) consiste nell’infiltrazione intra-articolare
di sostanze chimiche (l’acido osmico, la rifampicina, l’ossitetraciclina cloridrato) o radioattive (ittrio 90 o fosforo 32) in grado di produrre fibrosi della membrana sinoviale; il secondo utilizza una modalità chirurgica, per via artroscopica o a cielo
aperto. Tra queste differenti metodiche, la sinoviortesi con radionuclidi è la migliore dal punto di
vista dei risultati valutati in termini di riduzione
degli episodi emorragici e di miglioramento della
mobilità articolare. Inoltre, si tratta di una procedura semplice, non dolorosa per il paziente e gravata da minori complicanze rispetto alle procedure chirurgiche 21.
ARTRITE DEGENERATIVA
Nello stadio finale dell’artropatia emofilica, i
principali obiettivi terapeutici sono il controllo
della sintomatologia ed il miglioramento della capacità motoria. Per tale motivo, è necessario che
in questa fase le decisioni terapeutiche vengano
prese collegialmente da un gruppo composto da
ematologi, fisioterapisti, chirurghi ortopedici, reumatologi. Nel caso in cui sia presente una componente dolorosa in più articolazioni, caso che si può
verificare negli emofilici più anziani, un efficace
trattamento analgesico utilizzando farmaci antiinfiammatori non steroidei (ad esempio, l’ibuprofen) è il principale strumento terapeutico. Nei pazienti con dolore grave localizzato ad una articolazione può essere indicato il trattamento
chirurgico. A seconda dell’articolazione coinvolta è
indicato un particolare intervento chirurgico: infatti, se per la spalla, il gomito, l’anca ed il ginocchio l’artroprotesi è il trattamento di scelta, per la
caviglia è raccomandata l’artrodesi. I risultati a
lungo termine della chirurgia ortopedica ricostruttiva nei pazienti emofilici sono incoraggianti
e paragonabili a quelli nei giovani pazienti non
emofilici con artriti degenerative di altra natura18. Questi interventi dovrebbero comunque essere eseguiti in Centri con esperienza specifica,
che possano seguire adeguatamente questi pazienti sia da un punto di vista chirurgico che riabilitativo.
Infine, la terapia dello pseudotumor può essere
di tipo conservativo (immobilizzazione e terapia
sostitutiva a lungo termine con concentrati dei fattori della coagulazione) o di tipo chirurgico.
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Recenti Progressi in Medicina, 95, 5, 2004
Conclusioni
Tra le varie complicanze legate all’emofilia, l’artropatia rappresenta sicuramente il problema clinico maggiore. La disponibilità, a partire dai primi
anni ’70, dei concentrati dei fattori della coagulazione ha radicalmente cambiato la prognosi dell’artropatia emofilica, consentendo un precoce
trattamento domiciliare degli emofilici e rallentando sensibilmente la progressione del danno articolare. Inoltre, per i pazienti emofilici più giovani vi è addirittura la possibilità, attraverso la profilassi primaria, di prevenire l’insorgenza di
questa complicanza estremamente invalidante. Infine, l’avvento dei concentrati dei fattori della coagulazione, insieme al miglioramento delle tecniche
chirurgiche, ha permesso l’esecuzione negli emofilici di interventi di chirurgia ortopedica ricostruttiva, migliorando drasticamente la qualità di vita
nei pazienti con stadi avanzati di artropatia.
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Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Massimo Franchini
Azienda Ospedaliera di Verona
Servizio di Immunoematologia e Trasfusione
Centro Emofilia
Piazzale Ludovico Antonio Scuro, 10
37134 Verona
E-mail: [email protected]
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