(DOACs) : Il trattamento delle complicanze emorragiche. E

Direct Oral Anticoagulants (DOACs) :
Il trattamento delle complicanze emorragiche
Workshop F.C.S.A
Milano 29 Maggio 2015
Tiraferri Eros
U.O. Cardiologia
Direttore Dr. G.Piovaccari
Centro Emostasi e Trombosi
Rimini
Oral Anticoagulants
La terapia anticoagulante orale con antagonisti della Vitamina
K riduce di oltre il 90 % la recidiva di
Tromboembolismo Venoso e di oltre il 60% (fino all’80-85%
con TTR >80%) il rischio di stroke nella Fibrillazione Atriale
2010: 8.8 million adults with A.F
2060 : 17.9 million adults with AF
Krijthe B P et al. Eur Heart J 2013;34:2746-2751
La Terapia Anticoagulante
sanguinamento
Incidenza delle complicanze
tromboembolismo
Intensità della terapia anticoagulante
Deprimere in modo controllato e reversibile la coagulabilità del sangue per ottenere la massima
protezione possibile dagli eventi tromboembolici pagando il minor prezzo possibile in termine di rischio
emorragico….indipendentemente dal tipo di farmaco usato
Risk Factors for Recurrent Spontaneous Epistaxis
Victor Abrich, Mayo Clin Proc. 2014
Complimentary and alternative medicine use among patients
starting Warfarin (Ramsay N.A et al. Br.J.Haemat 2005)
631 pts.
99 (58% of all CAM user) were taking a CAM
that could interact with Warfarin
New anticoagulants : a concise review
Baumann L.M et al J. Trauma Acute Care Surg 2012 (modified)
Rivaroxaban (Xarelto)
Apixaban
(Eliquis)
Edoxaban (Lixiana)
Edoxaban
Pradaxa
New oral anticoagulants for stroke prevention in atrial fibrillation: impact of study
design,double counting and unexpected findings on interpretation of study results and
conclusions . Chan N.C. et al. Thromb Haemost 5/2014
All four NOACS were associated with lower rates of fatal
bleeding which was statistically significant for all regimens
except dabigatran 150 bid
Dabigatran 150 mg bid , Rivaroxaban and Edoxaban 60 mg
daily increased the risk of
major gastrointestinal bleeding
Direct-Acting Oral Anticoagulants
The Brain Gets a Break (Editorial )
Robert G. Hart, et al Jama Neurology 2013
“ Novel oral anticoagulants are uniformly associated with an overall reduced risk of ICH
when used for stroke prevention in atrial fibrillation. Any of the currently available NOACs
can be considered first line for patients at high risk for ICH”
Chatterje et al Jama Neurology 2013
Recurrence of ICH after resumption of anticoagulation with VK
Antagonist . CHIRONE Study (Poli D . et al. Neurology 2014)
We enrolled 267 patients (163 male, median age 73.9 years) who had
received VKA anticoagulation after an ICH event. During the total period of
follow-up (778 patient-years), ICH recurred in 20 patients (7.5%; rate 2.56
3 100 patient-years) at a median time of 16.5 months, and was fatal in 5
patients (25%; rate 0.4 3 100 patient-years). Male sex, hypertension,
prosthetic valves, previous ischemic stroke, renal failure, cancer, and
spontaneous events were associated with the risk of recurrence, though
none of them in isolation reached statistical significance. More than onethird of spontaneous recurrences occurred in patients with a posttraumatic
index event.
Estimating the long-term costs of Ischemic and Hemorhagic stroke for australia .New
evidence derived from the North- East Melbourne Stroke Incidence Study (NEMESIS)
Cadilhasc D.A et al Stroke 2009)
$ australiano: 1.36 $ americano : (74000 euro)
Inibitori del IIa (Dabigatran)
Inibitori del Xa (Rivaroxaban-Apixaban)
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Attualmente non sono disponibili farmaci o prodotti che possano antagonizzare
né gli inibitori del IIa né del Xa con la stessa efficacia dimostrata da PCC +
Vitamina k
nei confronti degli antagonisti della Vitamina k (cosiddetto
“antidoto”)
La sospensione del trattamento normalizza l’emostasi in 24 ore (con normale
funzione renale) dipendentemente dal famaco in uso.
Agenti emostatici Aspecifici
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Plasma
Fattore VIIattivato ricombinante
Concentrati attivati del complesso protrombinico (FEIBA)
Concentrato del Complesso Protrombinico a 3 o 4 fattori (non attivati)
Acido Tranexamico
Dialisi
Documento della Regione
E.Romagna
Plasma
• Nessun razionale al suo uso, peraltro inefficace per la scarsissima quantità
di trombina presente nel plasma fresco congelato. Non ci sono studi di
efficacia .
• Il sovraccarico di volume, il rischio severo di ARDS, la coagulopatia da
diluizione, le reazioni allergiche, il rischio di trasmissione di malattie
infettive (nel plasma non Visus –inattivato) sono effetti avversi severi e
potenzialmente fatali che sconsigliano tale trattamento se considerata la
inefficacia nel ripristino di una normale attività emostatica
Fattore VII ricombinante
Il GdL non raccomanda l’uso del Fattore VII ricombinante (rFVIIa) per antagonizzare
l’effetto dei NAO perché non è registrato per tale indicazione, perché negli studi su
modelli animali non si è dimostrato efficace nel ridurre l’espansione dell’ematoma
cerebrale dopo pretrattamento con Dabigatran [Godier A et al 2012] e per l’alta
incidenza di trombosi arteriose negli studi che ne hanno valutato l’uso nei pazienti
non-emofilici [Simpson E et al. 2012].
Concentrati del Complesso Protrombinico
Pur consapevole di limiti metodologici, il GdL ritiene di poter suggerire
l’utilizzo dei PCC per il trattamento delle emorragie maggiori a rischio di
vita in corso di trattamento con NAO, sulla base dei dati fisiopatologici che
sembrano suggerire una loro possibile efficacia nel contrastare l’effetto
anticoagulante di tali farmaci, e sulla base delle indicazioni delle più
recenti LG. (Dose 25-50 /UI/Kg )
• Il GdL non ritiene vi siano evidenze sufficienti per dare indicazioni sul tipo
di PCC da preferire (a 3 o 4 componenti).
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FEIBA
Concentrati del Complesso protrombinico attivati
Il GdL suggerisce di utilizzare i Concentrati del Complesso Protrombinico attivati
(aPCC, FEIBA®) solo in caso di emorragia a rischio di vita persistente nonostante tutte
le misure di trattamento suggerite, compreso l’uso dei Concentrati del Complesso
Protrombinico non attivati. Il dosaggio suggerito per i PCC e per l’APCC è desunto dai
dati ottenuti in studi su parametri di laboratorio su volontari sani [Eerenberg ES et al.
2011] e da alcune esperienze cliniche riportate in letteratura [Schulman S et al.2013].
Dose : 50 UI/Kg
Reversing the new oral anticoagulants with prothrombin complex
concentrate (PCCs) : what is there evidence ?
Dickneite G et al Thromb Haemost 2014 (preprint online 2013)
Reversing the new oral anticoagulants with Prothrombin Complex
Concentrate (PCCs) : what is the evidence ?
Dickneite G et al .Thromb Haemost 2014 (preprint online 2013)
Dialisi (solo per Dabigatran)
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Basso legame di Dabigatran con le proteine plasmatiche (solo il 35% ha un legame con
albumina) la dialisi con carbone attivato può rimuovere il 60% dei Dabigatran in 4 ore
mentre
Priva di efficacia nei pazienti in Rivaroxaban e Apixaban per il loro legame all’albumina)
.
La procedura è complessa , necessita di un catetere venoso centrale
(femorale eco-guidato ) ma è tecnicamente possibile , centralizzando il paziente in
strutture in cui è possibile un trattamento emodialitico in urgenza ed in cui il percorso è
già stabilito.
Il trattamento dialitico in emergenza rappresenta attualmente l’unica efficace possibilità
di ripristinare una sufficiente emostasi nel paziente con emorragia critica in trattamento
con Dabigatran
Effective eliminationof Dabigatran by
hemodialysis: a fase 1 single centre study
In patients with end stage renal disease. (7 pts)
Khadzhynov D. et al. Thrombosis and Haemostasis 2013
Trasfusione vs alternative treatment modalities in acute
bleeding: a systematic review
Heier H.E et al. Acta Anaest,Scandin. 2006
• I983: Tranexamic Acid reduces mortality in upper
gastrointestinal bleeding (Barer D.et al N. Eng.J.Med).
• 1997: a meta-analysis found that Tranexamic Acid
decreased the exposure of patients to allogenic transfusion
peri-operatively in relation to cardiac surgery.
• 1999: Tranexamic Acid reduces bleeding in many clinical
setting including post operative bleeding after various
surgical procedures.
• 2003: A meta-analysis showed that Tranexamic Acid
reduces the need for allogenic transfusion in installation of
hip and knee prostheses.
Systematic revew and meta-analysis of the use of Tranexamic Acid in total hip replacement
Sukeik M et al J. Bone Joint Surg 2011 (Br)
The use of TXA reduced intra-operative
blood loss by a mean of 104 ml
(95% confidence interval (CI) -164 to -44,
p = 0.0006 postoperative blood loss by a
mean of 172 ml (95% CI -263 to -81, p = 0.0002
and total blood loss by a mean of 289 ml
(95% CI -440 to -138, p < 0.0002
There were no significant differences in deepvein thrombosis, pulmonary embolism,
infection rates or other complications among
the study groups.
Il GdL suggerisce l’uso dell’ Acido
Tranexamico in corso di emorragia
maggiore nei pazienti in trattamento
con NAO sulla base delle evidenze
di efficacia nel ridurre la mortalità
nei pazienti con emorragia da trauma
[CRASH-2 trial collaborators 2010] e nel
ridurre le perdite ematiche correlate ad
interventi chirurgici [Ker K et al 2013].
15-30 mg /Kg ev
Assays of fibrin network properties altered by VKAs in atrial fibrillationimportance of using an appropriate coagulation trigger.
Zabczyk M. et al Thromb Haemost 2015
Gastrointestinal bleeding with the new oral anticoagulants – defining
the issues and the management strategies
Jay Desai et al Thromb. Haemost 2013
In diversi organi è presente una rilevante attività fibrinolitica e la
riduzione della fibrinolisi può avere un rilevante effetto positivo
nelle emorragie del tratto gastroenterico, vie aeree superiori, cavo
orale, utero
Indicazione a Ac .Tranexamico 15-30 U/Kg ripetibile x 3 volte al di
Test di laboratorio duranrte trattamento con Inibitori del IIa
(Dabigatran) , Inibitori del Xa (Rivaroxaban-Apixaban-Edoxaban)
(Documento Regione E.R.)
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La misurazione dell’effetto anticoagulante dei NAO (Dabigratan, Rivaroxaban,
Apixaban) è raccomandata nelle condizioni in cui è necessario conoscere la
presenza dell’effetto anticoagulante per guidare l’attività medica in situazioni di
emergenza. In particolare in caso di:
eventi avversi emorragici
complicanze trombotiche
preliminarmente a interventi chirurgici in emergenza
preliminarmente a manovre invasive (diagnostiche o terapeutiche) in emergenza
I test coagulativi di routine (PT e aPTT) non si ritengono idonei a questo scopo in
quanto il loro risultato è fortemente influenzato dalla sensibilità dei reagenti
utilizzati, quindi è reagente-dipendente. Inoltre, anche là dove venissero utilizzati
reagenti sensibili, sono test poco specifici, quindi il risultato può dipendere da
molte altre condizioni, oltre che dalla presenza del farmaco.
Un caso ( Otello, anni 84)
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1991: angioplastica con stent multipli
2002: intervento di aneurismectomia aorta addominale con protesi bisiliaca
In TAO con AVK da tempo per FA
2011 stroke embolico ( emiparesi sx con buona risoluzione) da insufficiente
anticoagulazione (INR 1.6)
Luglio 2014 : emiparesi dx e disfagia da infarto della A.cerebrale media con successivo
infarcimento emorragico.
Portartore di sondino NG a permanenza
Dimesso 2/10/2014 con
– Eliquis 5 mg x 2 die (frantumato e somministrato con siringa tramite il sondino Creat.
Clear 58)
– Cardioaspirina 100 mg die
4/11/2014 Hb 7.9 non chiaro se gli esami siano stati valutati continua tutta la terapia .
18/11/2014 Hb 4.2 . Ipoteso, melena
Trattamento con PCC 50 UI/Kg+ acido tranexamico 2 grammi ripetuti dopo 6 ore.
Gastroscopia: esofago distale srea di fragilità mucosa un sede di decubito di SNG
Stomaco : sanguinamento duodenale da erosione mucosa all’apice della punta del SNG.
Emostasi con con adrenalina
Dopo 5 Unità di GR , Hb 8.7 stabile anche nel gg successivo
DIMESSO
Emorragie Maggiori durante trattamento con
anticoagulanti non-antivitamina k (1)
• Identificare il tipo di farmaco assunto e l’orario dell’ultima assunzione .
Sospensione del trattamento .
• Ingestione entro le due ore : gastrolusi e carbone vegetale rimuovono
buona parte del farmaco.
• Controllo in urgenza di tests di laboratorio per verificare la presenza del
farmaco (fornire dati al laboratorio )
• Calcolare la creatinina clearance : se clearance superiore a 50 ml/ml il
tempo di dimezzamento plasmatico (12-15 ore) consente una ripresa
emostatica completa in 24 ore per cui la terapia di supporto può essere
efficace nel paziente emodinamicamente stabile . Se Creatinina clearance
ridotta ( 30-50 ml/min oppure < 30 ml/min) , sono necessari trattamenti più
aggressivi incluse manovre invasive .
• Terapia di supporto con correzione della anemia e/o dello shock utilizzando
tutte le procedure standard .
Emorragie Maggiori durante trattamento con anticoagulanti
non-antivitamina k (2)
• Somministrare Concentrato Protrombinico non attivato (Uman complex,
Confidex, Pronativ) 25-50 U/Kg
• Somministrare Acido Tranexamico
• Manovre invasive per l’emostasi meccanica (trattamento endoscopico in
caso di emorragie del tubo gastroenterico e/o vie urinarie inferiori), incluse
procedure di radiologia interventista con embolizzazione di vasi arteriosi
in caso di emorragia maggiori di sedi retroperitoneali, e/o ematomi
muscolari con rischio di Sindrome Compartimentale.
• Somministrare Concentrato Protrombinico Attivato (FEIBA) :cautela !
• Solo per Dabigatran : DIALISI
Sanguinamenti Endocranici warfarin -correlati
provincia di Rimini (ab 335000 )
• 2012 : 38 pazienti con sanguinamento
endocranico .Deceduti 11 (28%)
• 2013 : 46 pazienti con sanguinamento
endocranico . Deceduti 13 (28%)
Pazienti in trattamento con DOACs (RN) al 30/04/2015
Totale pazienti : 1592
Emorragie endocraniche
Emorrgie tratto gastroenterico
Macroematurie
5( 0.3%)
6 (0.37%)
5 (0.3%)
Totale emorragie maggiori :
1.%