Impariamo a conoscere i NAO analizzando i dati del

Impariamo a
conoscere i NAO
analizzando i dati
del mondo reale
Paolo Verdecchia, F.A.C.C., F.E.S.C., F.A.H.A.
Hospital of Assisi
Department of Medicine
Via Valentin Müller, 1
06081 - Assisi PG
E-mail: [email protected]
Due importanti problemi nel’interpretazione
dei dati provenienti dal ‘mondo reale’
(registri e studi osservazionali)
• Selection Bias
• Prescrizione ‘inappropriata’
Larsen T, et al.
JACC 2013;
61:2264–73
Dabigatran 110 mg is
prescribed to AF
patients at relatively
high risk of stroke and
bleeding
Dabigatran 150 mg is
prescribed to AF
patients at relatively
low risk of stroke and
bleeding
Warfarin stays in the
middle….
This seriously
complicates
interpretation
of outcome
results…
Sørensen R et al. BMJ 2013
Event Rates with Dabigatran (150 mg or 75 mg bid*) vs
Warfarin in 134 000 patients with AF aged ≥ 65 years
Event
Dabigatran
(x 100 patient-years)
(N=67 207)
Warfarin
(reference)
Adjusted HR
(95% CI)
(N=67207)
Ischemic stroke
1.13
1.39
0.80 (0.67-0.96)
Intracranial
hemorrhage
0.33
0.96
0.34 (0.26-0.46)
Major Gastrointestinal
bleeding
Acute Myocardial
Infarction
3,42
2,65
1.28 (1.14-1.44)
1,57
1,69
0.92 (0.78-1.08)
Death
3,26
3,78
0.86 (0.77-0.96)
*75 mg bid only in patients with GFR < 30.0 ml/min
Graham DJ et asl. Circulation 2014; October 30
-20%
Adjusted HR:
0.80 (0.67-0.96); p=0.02
-66%
Adjusted HR:
0.34 (0.26-0.46); p<0.001
Graham DJ et asl. Circulation 2014; October 30
+28%
Adjusted HR:
1.28 (1.14-1.44); p=0.006
-14%
Adjusted HR
0.86 (0.77-0.96); p=0.006
Nei registri, molte
emorragie sono avvenute
in pazienti che non
avrebbero dovuto avere il
NAO (prescrizione
inappropriata)
Major Bleeding With Dabigatran and Rivaroxaban in Patients With AF
A Real-World Setting
In ben 8 casi su 13
di emorragia maggiore,
l’indicazione al NAO era
inappropriata !
Fontaine GV et al. Clinical and Applied
Thrombosis/Hemostasis 2014
Se nella vita reale
rispettassimo
rigorosamente le
indicazioni Europee EMA,
probabilmente avremmo
meno sanguinamenti e
una maggiore efficacia!
Age < 80
No verapamil
HAS-BLED < 3
Age ≥ 80
Verapamil
HAS-BLED ≥ 3
Lip GHY et al. Thromb Haemost, 2014
6022 patients randomised to warfarin, and 6004 patients
with dabigatran dose (110 mg bid or 150 mg bid) according
to European (EMA) recommendations
Lip GHY et al. Thromb Haemost, 2014
Che sta
succedendo
in Italia ?
Piani Terapeutici AIFA Compilati al 22 Agosto 2014
Totale
Italia:
135.000
Piani Ter.
Numero
Piani
Terapeutici
Compilati
in
Italia
≈ 72000 (Pradaxa)
≈ 46000 (Xarelto)
≈ 17000 (Eliquis)
Fibrillazione Atriale
• Dabigatran: 1145
• Rivaroxaban: 770
• Apixaban: 454
(Totale FA: 2369)
DVT/EP
• Rivaroxaban: 361
Totale: 2730
Fonti:
1.
Sito AIFA http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/EurDURG_28082014_Xoxi.pdf
Accesso 10 Settembre 2014, ore 10:00
2.
Registri di Monitoraggio AIFA – Regione Umbria. Cortesia Dott.ssa Mariangela Rossi
Italia:
60.600.000 individui
Umbria:
897.000 individui
(1,5% della popolazione
Italiana)
2.730/135.000
piani terapeutici = 2.0%
(rispetto ad 1,5% atteso)
Piani Terapeutici AIFA in Umbria
Marzo 2014
Fibrillazione Atriale
Apixaban
Rivaroxaban
Dabigatran
Luglio 2014
Trombosi Venosa Profonda
Embolia Polmonare
Rivaroxaban
1400
1145
1200
1000
800
842
770
600
400
454
384
200
0
72
Marzo 2014
400
350
300
250
200
150
100
50
0
Luglio 2014
Fonte: Registri di Monitoraggio AIFA – Regione Umbria. Cortesia Dott.ssa Mariangela Rossi
361
189
Marzo 2014
Luglio 2014
Piani Terapeutici AIFA Compilati al 22 Luglio 2014
Fibrillazione Atriale – Situazione in Umbria
Dabigatran
700
600
Numero
Piani
Terapeutici
Compilati
in
Umbria
Rivaroxaban
660
N=1229
500
400
Apixaban
N=807
370
340
298
300
229
200
N=240
78
100
0
139
63
Cardiologia
N=73
99
Centro TAO
Fonte: Registri di Monitoraggio AIFA – Regione Umbria. Cortesia Dott.ssa Mariangela Rossi
28
Medicina e
Geriatria
25 20
Neurologia e
Stroke Unit
L’esperienza di Assisi
Maria Gabriella Molini
Claudia Bartolini
Francesca Valecchi
Adolfo Aita
Letizia Di Giacomo
Stefania Martone
Paolo Verdecchia
www.umbriafa.it
Methods (2)
• 115 consecutive patients who started
dabigatran 110 mg b.i.d. (N=76; 66%) or 150 mg
b.i.d. (N=39; 34%) were contacted after an
average of 182 days.
• Complete clinical visit at our out-patient clinic.
• Adherence based on refilling (Number of
doses dispensed by the hospital pharmacy/total
number of doses)
• Safety based on a questionnaire (bleedings,
heartburn, diarrhoea, etc).
• Original raw data in case of hospitalizations
Verdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press)
Verdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press)
Main Characteristics of Patients (1)
Number
115
Age (years)
78.3 (±8)
Weight (Kg)
75.6 (±13)
Height (cm)
166.3 (±10)
Sex (% women)
53
Classification of AF (N, %)
- New-onset
24 (21%)
- Paroxysmal
12 (10%)
- Persistent
30 (26%)
- Permanent
49 (43%)
Verdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press)
Distribution of CHA2DS2VASc
35
31
30
28
25
Per cent 20
of 15
Patients
10
16
10
10
5
3
1
0
2
3
4
5
6
7
8
CHA2DS2VASc Group
Verdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press)
Terapie antitrombotiche/antiaggreganti
assunte in precedenza
Nulla
Warfarin
21%
52%
18%
Aspirina
9%
Nonostante un
CHA2DS2VASc score
medio di 4,02 !!
Eparina
Verdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press)
Dose of Dabigatran
by CHA2DS2VASc
80
70
74%
Dabigatran 110 mg b.i.d.
Dabigatran 150 mg b.i.d.
60
χ2 = 19.6; p < 0.0001
50
Per cent
of 40
Patients 30
38%
36%
26%
24%
20
10
3%
0
2
3
CHA2DS2VASc Group
>3
Verdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press)
Stiamo somministrando dabigatran
appropriatamente ?
Età (anni)
range:
70 (±5)
52-79
83 (±6)
67-93
Verdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press)
Sospensione Definitiva Trattamento
Totale: 115 pazienti
Sospeso
Continuato
N = 18
(16%)
Cause sospensione definitiva:
N = 97
(84%)
Sospensione definitiva by Dabigatran dose:
11 su 76 pazienti (14%) con Dabigatran 110 mg
7 su 39 pazienti (18%) con Dabigatran 150 mg
Sospensione definitiva:
In media, 76 giorni dopo l’inizio del trattamento
• Distress epigastrico:
• Sanguinamento GI:
• VFG < 30 ml/min:
• Prurito intenso:
• By pass aorto-coronarico:
• Polmonite:
Totale
10 pazienti
1 paziente
3 pazienti
1 paziente
2 pazienti
1 paziente
18 pazienti
Dopo la sospensione:
Warfarin:
7 pazienti;
Altro NAO:
7 pazienti
Né anticoagulanti né ASA: 4 pazienti
Verdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press)
Tollerabilità
Distress epigastrico
Presente
(N=25
21,7%)
Assente
(N=90)
Diarrea
Sanguinamenti Minori
Presenti
(N=9;
7,8%)
Assente
(N=106)
Sanguinamenti Maggiori
Presente
(N=3
2,6%)
Presenti
(N=2;
1,7%)
Assente
(N=112)
Assenti
(N=113)
Verdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press)
Aderenza al trattamento
L’aderenza al trattamento, basata sulle
confezioni di farmaco ritirate mensilmente dai
pazienti rispetto al numero teorico dei giorni di
trattamento, è stata adeguata (> 80%) nel 76,5%
dei pazienti.
La proporzione dei pazienti che hanno
dichiarato di non avere mai dimenticato una
sola compressa è stata dell’85%.
Nessuna correlazione tra aderenza basata sul
‘refilling’ e aderenza basata sull’anamnesi
(r=0,004; p=0,96).
Verdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press)
Conclusioni: Esperienza di Assisi
1. 115 pazienti anziani: età media 78 anni (vs 71 anni
nel RE-LY), nel 50% dei casi con FA permanente.
2. Alto o altissimo rischio di ictus: CHA2DS2VASc ≥ 3
nel 90% dei casi
3. D 110 mg somministrato a pazienti più fragili e ad
alto rischio rispetto al D 150 mg
4. Continuazione terapia nell’84%. Buona aderenza.
5. Epigastralgie: Assenti (78%), lievi (17%), maggiori
(5%)
6. Due sanguinamenti maggiori, 9 sanguinamenti
minori
Verdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press)
Grazie
per la vostra
attenzione
Numero compresse ‘dimenticate’
per settimana
Nessuna
8,0%
1-2 compresse
3 o più compresse
7,1%
85%
Results (2)
• First patient enrolled on July 30, 2013.
• Mean duration of follow-up 182 days.
• One patient died for severe pneumonia
after 11 weeks of treatment.
• One woman, aged 92, developed a
non-fatal ischemic stroke after 32
weeks of treatment. Small infarct size.
Dabigatran not discontinued.
Distribution of HAS-BLED
60
48
50
40
31
Per cent 30
of
Patients 20
10
16
3
2
0
0
1
2
3
HAS-BLED Group
4
Main Characteristics of Patients (2)
•
•
•
Average CHADS2 score
Average CHA2DS2VASc score
CHA2DS2VASc group (N)
0-1
2
3
>3
Congestive heart failure (%)
Hypertension (%)
Age ≥ 75 years (%)
Diabetes (%)
Vascular Disease (%)
Stroke/TIA
(%)
2.35 (±1,11)
4.02 (±1.32)
0
12
32
71
12
88
68
22
22
23
Main Characteristics of Patients (3)
•
•
Average HAS-BLED score
HAS-BLED group (% of patients)
Group 0
Group 1
Group 2
Group 3
Group 4
Systolic BP > 160 mmHg (%)
Abnormal kidney/liver function (%)
History/Predisposition to bleeding (%)
Labile INR (TTR < 60%) (%)
Alcohol abuse, or ASA/NSAID (%)
Age > 65 years (%)
1.88
2
31
48
16
3
26
3
9
10
28
96
Methods (1)
• Patients enrolled in the setting of the ‘Umbria
Fibrillazione Atriale’ study (www.umbriafa.it).
• Admission criteria: non-valvular AF, ≥1
confirmed (ECG) episode of AF ≤1 yr, live
expectancy >1 yr.
• After informed consent, all patients receive a
complete clinical visit, ECG and lab tests.
• Data stored in a CRF on the web.
• Follow-up by family doctors/hospital staff.
• Treatment tailored individually.
Piani Terapeutici AIFA Compilati al 22 Luglio 2014
TVP / EP – Situazione in Umbria
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
250
208
200
Numero
Piani
Terapeutici
Compilati
in
Umbria
150
113
100
50
37
2
0
Medicina e
Fonte: Registri di Monitoraggio AIFA – Regione Umbria. Cortesia Dott.ssa Mariangela Rossi Geriatria
Cardiologia
Centro TAO
Neurologia e
Stroke Unit
Efficacy and safety of dabigatran etexilate and
warfarin in ‘real world’ patients with atrial fibrillation:
A prospective nationwide cohort study.
Larsen T, et al. JACC 2013;61:2264–73
La dose 75 mg bid (pazienti con VFG < 30 ml/min) è equivalente al warfarin per
ictus ischemico, sanguinamenti GI e mortalità, ma pur sempre migliore del warfarin
per emorragie endocraniche
La dose 150 mg bid (pazienti con VFG > 30 ml/min) è migliore del warfarin per
ictus ischemico, emorragie endocraniche e mortalità, e peggiore del warfarin per
emorragie gastrointestinali
Graham DJ et asl. Circulation 2014; October 30
Limitations
1. Lack of adjustment for confounders
2. Lack of detailed medical records review
Drug-safety investigation,
focused on the occurrence
of bleeding, promoted by
Food and Drug
Administration (FDA) over
the period October 19, 2010
to December 31, 2011.
‘Real Life Experiance’
Rivaroxaban Versus Warfarin
Conclusion:
“This analysis suggests
that rivaroxaban and
warfarin do not differ
significantly in real-world
rates of composite
stroke and systemic
embolism and major,
intracranial, or GI
bleeding.
Rivaroxaban was
associated with
significantly fewer VTE
events and significantly
better treatment
persistence compared
with warfarin”.
Lalibertè et al. Curr Med Res Opin 2014
‘Real Life Experiance’
Bleedings with Rivaroxaban in Dresden
Major bleeding rates were 3.1 per 100 pt-years (95% CI 2.2–4.3)
in atrial fibrillation patients and 4.1 per 100 pt-years (95% CI 2.5–
6.4) in VTE patients.
The rate in AF patients was similar to phase III trial data
(3.4% major bleeding in ROCKET AF).
The rate in VTE patients was higher than those reported in the
VTE trials (1.0% major bleeding in the EINSTEIN pooled
analysis).
4.1% per year
3.1% per year
Beyer-Westendorf et al.
Blood 2014 (in press)
Larsen T, et al.
JACC 2013;61:2264–73