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TRASTUZUMAB:
trattamento
adenocarcinoma
metastatico dello stomaco e della giunzione gastro
esofagea HER2+ (05/04/2011)
Specialità: HERCEPTIN(ROCHE)
Forma farmaceutica:
•
polvere per concentrato per soluzione per infusione; polvere liofilizzata di colore da bianco a giallo
150 mg - Prezzo: euro 1004.08
ATC: L01XC03
Categoria terapeutica: anticorpi monoclonali
Fascia di rimborsabilità: H
Indicazioni ministeriali:
Herceptin in associazione a capecitabina o 5-fluorouracile e cisplatino è indicato nel trattamento di
pazienti con adenocarcinoma metastatico dello stomaco o della giunzione gastroesofagea Her2-positivo,
che non siano stati precedentemente sottoposti a trattamento antitumorale per la malattia metastatica.
Herceptin deve essere somministrato soltanto a pazienti con carcinoma gastrico metastatico i cui tumori
presentano iperespressione di Her2, definito come IHC2+ e confermato da un risultato positivo alla FISH
o IHC3+, come determinato mediante un test accurato e convalidato. [1]
Stato registrativo: Registrazione EMEA
data: 19-01-2010
data AIC: 31-12-2010
Nota Stato registrativo:
Nota AIFA:
Stato registrativo FDA: SI
data: 20-10-2010
Tipo di scheda AIFA: Nazionale
Link scheda AIFA: http://antineoplastici.agenziafarmaco.it/template/schede_farma.htm
Decisioni PTORV
Data riunione: 05-04-2011
Decisione: Allargamento indicazioni
Commenti:
Nello studio registrativo, trastuzumab ha dimostrato di aumentare la sopravvivenza e migliorare il
controllo dei sintomi e la qualità della vita nel sottogruppo di pazienti con carcinoma HER2+. Nei criteri di
eleggibilità previsti dalla scheda di monitoraggio AIFA è richiesta la determinazione di HER 2, che è
ritenuta positiva se il campione di tessuto gastrico prelevato e sottoposto a test diagnostici dà un risultato
del test di immunoistochimica (IHC) di almento 3+. Un risultato di IHC 2+ è considerato spurio e deve
quindi essere confermato dalla positività del test FISH. In Veneto ci sono 2 centri che eseguono il test
FISH (presso le Aziende Ospedaliere di Verona e Padova). La ditta aveva ipotizzato una popolazione
target candidabile al trattamento con trastuzumab di 50-60 pazienti all’anno. Verranno monitorati i dati
del Registro AIFA per verificare se tale ipotesi sia effettivamente rispettata.
Caratteristiche del prodotto
Trastuzumab è un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato ricombinante contro il recettore 2 del fattore
di crescita epiteliale umano (HER2). Studi sui tassi di positività di HER2 nel carcinoma gastrico rilevati
attraverso immunoistochimica (IHC) e ibridazione in situ fluorescente (FISH) o cromogenica (CISH)
hanno dimostrato che vi è un’ampia variabilità di positività HER2 in un intervallo da 6,8 % a 34,0 % per
l’IHC e da 7,1 % a 42,6 % per la FISH.
Il legame di trastuzumab con HER2 inibisce la segnalazione ligando-indipendente di HER2 e impedisce il
clivaggio proteolitico del suo dominio extracellulare, un meccanismo di attivazione di HER2.
Conseguentemente, il trastuzumab ha dimostrato, sia in vitro che nell’animale, di essere in grado di
inibire la proliferazione delle cellule tumorali umane che iperesprimono HER2. Inoltre il trastuzumab è un
potente mediatore della citotossicità anticorpo dipendente cellulo-mediata (ADCC). In vitro la ADCC
mediata da trastuzumab ha dimostrato di essere esercitata in maniera preferenziale sulle cellule tumorali
con iperespressione di HER2, rispetto alle cellule tumorali che non iperesprimono HER2.
Trastuzumab deve essere utilizzato in associazione a capecitabina o 5-fluorouracile e cisplatino; la dose di
carico iniziale consigliata è di 8 mg/Kg per peso corporeo; la dose di mantenimento consigliata ad
intervalli di tre settimane è di 6 mg/kg per peso corporeo con inizio tre settimane dopo la dose di carico.
[1]
Le raccomandazioni per la determinazione dello stato Her2 nel carcinoma gastrico evidenziano che ai fini
della prescrizione di Trastuzumab la determinazione di HER 2 è ritenuta positiva se il campione di tessuto
gastrico prelevato e sottoposto a test diagnostici sarà: IIC 3+ (immunoistochimica); IIC 2+ confermata
da ISH positiva [2].
Il farmaco è sottoposto a monitoraggio AIFA ed i criteri di eleggibilità sono:
-diagnosi di adenocarcinoma gastrico-giunzione gastroesogagea;
-presenza di metastasi;
-performance status (ECOG 0-2);
-trattamento di prima linea;
-Immunoistochimica "SI" e scelta Her2 +2 o Her2 +3;
-Fish/Sish "positivo" e "non eseguito" solo se Her2 +3;
-funzionalità cardiaca FEVs > 50 %.
Inquadramento della patologia
L’adenocarcinoma metastatico dello stomaco rappresenta l’ 85% delle tipologie di carcinoma gastrico
metastatico la cui incidenza rimane elevata in Giappone, Cina , Cile ed Irlanda; negli Stati Uniti, il tasso di
mortalità è diminuito per la popolazione maschile (da 28 a 5,8 per 100.000) e per quella femminile (da
27
a
2,8
per
100,000).
L’incidenza in Veneto negli anni 2003-2005 è stata di 1152 casi annui (658 per i maschi e 494 per le
femmine),
e
la
mortalità
di
696
casi
nel
2007
[3].
Tra le cause principali dell’insorgenza del cancro gastrico, sembra siano responsabili i batteri che
convertono i nitrati suddivisi in : fonti esogene come alimenti contaminati e/o malconservati e la
probabile presenza dell’Helicobacter P. e tra le fonti endogene si riconosce la ridotta acidità gastrica,
pregresse gastrectomie (15-20 anni di latenza), gastrite atrofica e/o anemia perniciosa ed il prolungato
impiego
di
antagonisti
dei
recettori
istaminici
H2.
La diagnosi si effettua con l’esame radiologico con doppio mezzo di contrasto: l’evidenza di una ridotta
distensibilità dello stomaco può indicare infiltrazione carcinomatosa diffusa. La biopsia endoscopica e
l’esame
citologico,
rafforzano
la
diagnosi
di
malignità
delle
ulcere
gastriche.
La metastasi gastrica si presenta come: forma di tipo diffusa con infiltrazione cellulare e ispessimento
della parete gastrica, presente nei giovani, che interessa tutto lo stomaco ed il cardias con prognosi
grave; forma di tipo intestinale con lesioni ulcerate a livello dell’antro e della piccola curvatura gastrica.
La sintomatologia prevede: senso di pienezza post-prandiale, dolore, nausea e vomito (forme piloriche),
disfagia
e
sazietà
precoce
(forme
cardiali);
si
ha
calo
ponderale.
La diffusione del tumore interessa fegato, pancreas e colon ed avviene attraverso il tessuto linfatico. [4]
Linee guida di trattamento esistenti
Sono pubblicate diverse linee guida di trattamento dell'adenocarcinoma gastrico che suggeriscono e
raccomandano la somministrazione di Trastuzumab. Le più recenti come quelle internazionali del National
Comprehensive Cancer Network (NCCN 2010 versione 2) [5] descrivono i risultati dello studio Toga
evidenziando l'incremento della sopravvivenza ottenuta dall'infusione di Trastuzumab associato a
chemioterapia standard in pazienti con iper-espressione Her2 affetti da adenocarcinoma gastrico e della
giunzione gastro-esofagea (Livello di raccomandazione 2 A).
Le linee guida Esmo 2010 [6] raccomandano (livello I B) l'impiego di Trastuzumab associato a cisplatino e
fluorouracile in pazienti Her2 positivi con cancro gastrico.
Una revisione della Cochrane pubblicata nel 2010 [7] ha valutato l'efficacia della chemioterapia verso la
"best supportive care", delle associazioni verso le singole chemioterapie e dei diversi regimi di
combinazione di farmaci chemioterapici nel cancro gastrico avanzato. La revisione specifica che le
associazioni presentano un beneficio in termini di sopravvivenza rispetto al singolo chemioterapico, pur
con un aumento di tossicità. Un beneficio maggiore è stato visto con il regime triplice che include 5Fluorouracile, antracicline e cisplatino verso la duplice terapia. Viceversa il regime irinotecan e docetaxel
non ha mostrato benefici in termini di sopravvivenza rispetto ai regimi che non contenevano
rispettivamente irinotecan o docetaxel.
Gli autori concludono segnalando che trastuzumab dovrebbe essere aggiunto a fluoropirimidina e
cisplatino per il trattamento di pazienti Her2 positivi con adenocarcinoma gastrico; nei pazienti con
negatività all' Her2 è preferibile somministrare associazioni a due e tre farmaci come 5-Fluorouracile,
cisplatino, con o senza antracicline, irinotecan o docetaxel.
L'ultima pubblicazione delle linee guida italiane AIOM del 2009 [2] descrive i risultati dello studio Toga
rilevando come la combinazione di Trastuzumab ad altri farmaci chemioterapici porti ad un incremento di
sopravvivenza di circa tre mesi in soggetti con adenocarcinoma gastrico Her2 positivi. Non si esprime un
livello di raccomandazione in quanto nell'anno 2009 il farmaco Trastuzumab non era ancora
commercializzato e registrato in Italia.
Trattamenti alternativi
Trastuzumab è il primo trattamento target per il carcinoma gastrico metastatico o della giunzione
gastroesofagea Her2 positivi, pertanto non ci sono ad oggi trattamenti alternativi, in quanto si tratta di
una terapia aggiuntiva.
La caratterizzazione biologica dei tumori gastroesofagei e dello stomaco attraverso l'iperespressione di
HER2 è avvenuta di recente [2] e il Toga trial rappresenta il primo studio.
Le linee guida AIOM riportano che i principali regimi chemioterapici nella malattia avanzata sono
rappresentati da: 5-fluorouracile, i derivati del platino, e recentemente i taxani e l'irinotecan.
Il trattamento con regime a tre farmaci come 5-Fluorouracile, antracicline e cisplatino è preferibile
rispetto a quello a due come cisplatino o 5-fluorouracile e antraciclina (livello di evidenza 1) perchè si ha
un miglioramento della sopravvivenza.
I regimi contenenti irinotecan in combinazione con 5-fluorouracile possono essere un'alternativa valida
all'associazione di 5-fluorouracile e cisplatino in virtù del favorevole profilo di tollerabilità, ma al momento
mancano studi di confronto che evidenzino un vantaggio in termini di efficacia e tollerabilità rispetto
all'associazione a tre farmaci [2].
Dati di efficacia
L’efficacia di Trastuzumab in associazione a capecitabina o 5-fluorouracile e cisplatino in pazienti affetti
da adenocarcinoma gastrico metastatico o della giunzione gastro-esofagea HER 2 positivi, come
trattamento di prima linea rispetto al solo trattamento chemioterapico, è stata descritta nello studio
multicentrico di fase III randomizzato controllato e condotto in aperto (TOGA trial).
Sono stati valutati per l'eleggibilità 3803 pazienti, di cui 810 pazienti presentavano la positività all'HER2.
Di questi rientravano nei criteri di inclusione 594 che sono stati randomizzati in due gruppi:
-294 pazienti hanno ricevuto Trastuzumab in associazione a capecitabina e cisplatino (87 %) oppure
Trastuzumab
associato
a
5-fluoro-uracile
e
cisplatino
(13
%);
-290 pazienti sono stati trattati con capecitabina e cisplatino (88 %) e il 12 % dei pazienti ha ricevuto 5fluoro-uracile e cisplatino.
L'end-point primario è stato: la sopravvivenza globale definita come tempo dalla randomizzazione fino
alla morte per ogni causa.
Gli end-points secondari sono stati: la sopravvivenza libera da malattia, il tempo di progressione, il tasso
di risposta del tumore, la durata della risposta e la sicurezza. La valutazione del profilo cardiaco è stata
fatta
al
baseline
e
per
12
settimane.
I criteri di inclusione dei pazienti arruolati sono stati: presenza di adenocarcinoma gastrico metastatico o
della giunzione gastro-esofagea con positività per HER 2 (indicante proliferazione cellulare e crescita
tumorale); età > 18 anni; quadro clinico non operabile; adeguata funzione dell'organo, nessun
trattamento chemioterapico precedente al momento della randomizzazione; ECOG PS 0, 1, 2 (eastern
cooperative oncology group performance status ), tumore misurabile o non misurabile. I criteri di
esclusione sono stati: ipertensione ( > 180 / > 100 mm Hg ), LVEF < 50 % al baseline ( frazione di
eiezione
ventricolare
sinistra),
ECOG
PS
>
2.
La quasi totalità dei pazienti arruolati (circa 90%) presentava ECOG PS di 0-1; la chemioterapia veniva
somministrata per infusione ogni 3 settimane. L'analisi è stata effettuata sulla popolazione MITT ossia
tutti i pazienti randomizzati che avevano ricevuto almeno una dose di farmaco. L'overall survival mediana
è stata di 13,8 vs 11,1 mesi (p=o,0046). Significativa è stata anche la differenza negli end point
secondari: progression free survival mediana 6,7 vs 5,5 mesi (p=0.0004), Time To Progression 7,1 vs 5,6
mesi (p=0.0003), durata della risposta 6,9 vs 4,8 mesi (p<0,0001), Overall Response Rate 47 % vs 35%
(p=0.0017).
Un'analisi pianificata a priori ha strataificato i pazienti con elevata sovraespressione (IHC3+ / FISH+)
verso bassa sovraespressione di Her2 mostrando una sopravvivenza complessiva più lunga nel gruppo
con elevata sovraespressione. questo risultato è stato confermato da un'ulteriore analisi post-hoc della
popolazione (IHC2+ / FISH+ o ICH3+) in cui la differenza osservata è stata di 16 mesi verso 11,8 mesi.
Gli sperimentatori concludono che Trastuzumab in associazione a capecitabine / 5-fluorouracile e
cisplatino, può rappresentare per il paziente con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea e iper-espressione HER 2 un’opzione terapeutica innovativa che induce l’allungamento della
sopravvivenza di circa tre mesi. [8]
Tabella Studio Toga.
REFERENZA
DISEGNO E
FASE
PAZIENTI E TRATTAMENTO
MISURE RISULTATI
DI ESITO PRINCIPALI
JADAD
SCORE^
594 pazienti
fase III
open label
Jue Bang Y et al
randomizzato
Vol 376 Lancet,
controllato
august 2010
multicentrico
analisi mITT
Pazienti suddivisi in due gruppi:
294 paz. vs 290 paz.
Trastuzumab (8 mg / Kg 1° ciclo
e 6 mg / Kg cicli successivi) +
capecitabina (1000 mg / m2) / 5fluorouracile (800 mg / m2) +
cisplatino (80 mg / m2 )
1°
OS: 13,8 vs
11,1
1° OS*
( HR 0,74 IC 95 3
%: 0,60-0,91
p: 0,0046)
vs
capecitabina / 5-fluorouracile +
cisplatino (stessi dosaggi)
* OS: overall survival, mITT: modified intention to treat
^ Scala Jadad: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che
i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di
uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si
considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità
quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due.
Dati di sicurezza
Gli eventi avversi sono stati simili tra i due gruppi di pazienti randomizzati con nessuna differenza
significativa. Nausea, vomito, neutropenia e anoressia sono stati gli eventi avversi più frequenti. Non si
sono osservate differenze neppure negli eventi di grado 3 o 4 ad eccezione della diarrea con un 9% verso
4% nel gruppo non trattato con Trastuzumab. La percentuale di pazienti che ha riportato eventi avversi
seri tra i due gruppi è stata: 32 % nel gruppo trattato con Trastuzumab rispetto al 28 % del gruppo di
confronto. La mortalità correlata al trattamento è stata diel 3 % vs 1%.
Nessuna differenza per la funzionalità cardiaca LVEF ( 6 % per i due gruppi ). Il numero di pazienti con
disfunzione cardiaca (LVEF <50%) è stato basso : 5% verso l'1% del gruppo non trattato con
Trastuzumab. [8] Nel report Emea si riporta che l'1% dei pazienti non ha ricevuto il Trastuzumab rispetto
al 4,6 % dei pazienti trattati perchè avevano un valore di LVEF <50% (secondo i criteri di esclusione
della randomizzazione). Nella scheda di monitoraggio AIFA il valore LVEF è un criterio di eleggibilità per la
somministrazione del farmaco.[10]
Indicazione studi in corso
Gli studi attualmente in corso nei pazienti con adenocarcinoma gastrico, di fase III e IV, e descritti nel
registro americano [9] sono due: uno multicentrico non controllato condotto in singolo braccio che
associa trastuzumab a chemioterapia standard in pazienti HER2 positivi con adenocarcinoma gastrico
metastatico; uno studio osservazionale prospettico.
Nel sito dell' Aifa non sono riportati studi in corso con Trastuzumab per la neoplasia gastrica. [10].
Altri report HTA
Trastuzumab in associazione a cisplatino e capecitabina o 5 fluorouracile è raccomandato dal NICE [11],
come opzione terapeutica nei pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea mai
trattati con chemioterapia e con iperesperessione di Her2 definito dal punteggio ICH3 positivo. La
commissione del Nice ritiene che il rapporto incrementale ICER tra 45, 000 £ e 50,000 £ sia appropriato
per QALY guadagnato.
Il sistema sanitario scozzese [12] non raccomanda l'impiego di trastuzumab in associazione a cisplatino
e capecitabina o 5 fluorouracile in pazienti con adenocarcinoma gastrico Her2 positivi, in quanto la ditta
non ha giustificato sufficientemente i costi di trattamento in relazione ai benefici clinici.
Analisi economiche
Non esistono studi pubblicati di farmacoeconomia [13]. La ditta sta sviluppando un'analisi di costoefficacia con prospettiva del sistema sanitario nazionale italiano, e con la collaborazione di sette centri
italiani, utilizzando l'adattamento italiano del modello di Markov in cui si utilizzeranno i dati di efficacia
dello studio clinico Toga. I dati sembrano positivi ma ad oggi non sono valutabili.
Popolazione target
La ditta presenta le seguenti stime:
-incidenza di tumore gastrico stimata: 898 casi all'anno in Veneto nel 2008 [14];
-539 pazienti (60%) diagnosticati con carcinoma gastrico metastatico [2];
-377 paienti (70%) con carcinoma gastrico metastatico eleggibili al trattamento chemioterapico [16];
-189 pazienti (50%) sottoposti a test HER2 con carcinoma gastrico metastatico eleggibili al trattamento
chemioterapico [16];
-30 pazienti (16%) IHC 2+ / FISH+ o SISH+ e IHC3+ [8];
-24 pazienti (80%) IHC 2+ / FISH+ o SISH+ e IHC3+ eleggibili a trattamento con Trastuzumab
(performance status non ridotto) [8];
-17 pazienti (69%) IHC 2+ / FISH+ o SISH+ e IHC3+ eleggibili a trattamento con Trastuzumab
(penetrazione mercato ditta).
La ditta stima un'incidenza di tumore gastrico in diminuizione per i prossimi 5 anni di circa -1,4 % per
anno [15] riportando i seguenti valori: 2010: 872; 2011: 860; 2012: 848; 2013: 836; 2014: 824.
Uvef ha verificato in banche dati dei registri tumori, regionali e nazionali, quanto segue:
- il registro tumori del Veneto riporta un'incidenza di 1152 casi annui stimati a partire dai tassi di
incidenza specifici per età e per sesso relativi agli anni 2003-2005 [3];
E' stata quindi ricalcolata la popolazione eleggibile al trattamento con trastuzumab considerando
l'incidenza annua di 1152 e che siano sottoposti a test Her2 il 100% dei pazienti e senza considerare la
percentuale di penetrazione del mercato indicata dalla ditta, stimando un numero massimo di trattati
nella Regione:
-691 (60 %) pazienti diagnosticati con carcinoma gastrico metastatico [2]
-483 (70%) pazienti con carcinoma gastrico metastatico eleggibili al trattamento chemioterapico;
-483 (100%) sottoposti a test HER2 con carcinoma gastrico metastatico eleggibili al trattamento
chemioterapico
-77 (16%) IHC 2+ / FISH+ o SISH+ e IHC3+ [8];
-61(80%) IHC 2+ / FISH+ o SISH+ e IHC3+ eleggibili a trattamento con Trastuzumab (performance
status non ridotto) [8].
La popolazione eleggibile al trattamento con Trastuzumab in base alle richieste dei clinici oncologi del
Veneto è stimata attorno al valore di 40-50 pazienti annui.
Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc)
Tabella dei costi annui ospedalieri di trattamento chemioterapico per paziente con carcinoma
gastrico metastatico.
La tabella mostra i costi ospedalieri annui per trattamento e per paziente Her2 positivo ed "Her2
negativo" (in qust'ultimo caso ci sono diverse associazioni di farmaci riconosciute dalle linee guida italiane
AIOM [2] e si presenta quella con Docetaxel + 5-Fluorouracile + Cisplatino).
Il costo di trattamento annuo e per paziente, stimato dalla ditta, in base alla popolazione eleggibile in
Veneto è di € 15.862,5 (Trastuzumab + Capecitabina + Cisplatino); € 14.403,5 (Trastuzumab +
Fluorouracile + Cisplatino). La ditta calcola i costi considerando i milligrammi di farmaco calcolati su un
peso medio di 65 Kg o di una superificie corporea media di 1,7 m2 .
Aifa ha definito per il Trastuzumab nel carcinoma gastrico metastatico il payment by result [15] ovvero il
rimborso da parte della ditta dei primi tre cicli di terapia in caso di insuccesso terapeutico o di
interruzione definitiva della terapia.
I costi sono stati calcolati da Uvef considerando un peso medio di 70 Kg ed una superficie corporea media
di 1,8 m2
TRATTAMENTO
COSTO OSPEDALIERO
ANNO / PAZIENTE ( € )
Spreco di
farmaco (€)
Note
Trastuzumab 150 mg + Capecitabina
500 mg + Cisplatino 50 mg / 100 ml
17066,00
531,00
Durata
trattamento: 9 cicli
[8]
Trastuzumab 150 mg + Fluorouracile
500 mg / 10 ml + Cisplatino 50 mg /
100 ml
15491,00
Docetaxel T 80 mg + Cisplatino T 50 mg
/ 100 ml + 5-Fluorouracile 500 mg / 10 3070,00 *
ml
271,00
Durata
trattamento: 9 cicli
[8]
96,00
Durata
trattamento: 6 cicli
[17]
* Costo ospedaliero annuo riferito a paziente "Her 2 negativo".
° Prezzo di cessione ospedaliera fornito dalle ditte (aggiornato a 2011).
Ipotesi di Budget Impact
La ditta stima, per la popolazione eleggibile del Veneto (17 pazienti), un costo per il primo anno di
trattamento di € 269.662,00 (costo ospedaliero annuo per paziente è di 15.862,50 € ) con il trattamento
a base di Trastuzumab + Capecitabina + Cisplatino oppure di € 244.859,00 (costo ospedaliero annuo per
paziente è di 14.403,50 € ) se si considera l'associazione di Trastuzumab + Fluorouracile + Cisplatino.
L'analisi presentata dalla ditta è riferita al solo costo dei farmaci di associazione per il trattamento del
carcinoma gastrico metastatico Her2+ con la prospettiva del terzo pagante e si evidenzia anche l'accordo
"payment by results" con il sistema sanitario nazionale italiano che prevede la rimborsabilità da parte
della ditta dei primi tre cicli di trattamento in caso di fallimento terapeutico o di abbandono della terapia.
Considerata la popolazione massima eleggibile stimata da Uvef di 61 pazienti, il costo complessivo
diventa di:
- € 1.041.026,00 (Trastuzumab 150 mg + Capecitabina 500 mg + Cisplatino 50 mg / 100 ml);
- € 944.951,00 (Trastuzumab 150 mg + Fluorouracile 500 mg / 10 ml + Cisplatino 50 mg / 100 ml )
Bibliografia
1) Riassunto caratteristiche prodotto
2) www.aiom.it (accesso febbraio 2011)
3) www.registrotumori.it (accesso marzo 2011)
4) Harrison-Med. Interna 2009
5) www.nccn.org (accesso febbraio 2011)
6) Annals of Oncology 21 (supp.5):v50-v54, 2010
7) Wagner Ad et al Chemiterapy for advaced gastric cancer (2010 issue 3) Cochrane
8) Yung jue Bang et al The Lancet vol 376 august 28 2010
9) www.clinicaltrials.gov (accesso febbraio 2011)
10) http://ricerca-clinica.agenziafarmaco.it
11) www.nice.org.uk Guidance TA 208 (accesso febbraio 2011)
12) www.scottishmedicines.org (accesso febbraio 2011)
13) www.inhta.org (accesso marzo 2011)
14) www.tumori.net (accesso marzo 2011)
15) dossier ditta Roche
16) Ricerche di mercato "Oncotre" dati IMS sul trattamento di patologie oncologiche in ospedale.
17) Van Cutsen E. et al J clin Oncol 2006; 24: 4991-4997
SINTESI
Caratteristiche del prodotto
Trastuzumab è un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato ricombinante contro il recettore 2 del fattore
di crescita epiteliale umano (HER2). Studi sui tassi di positività di HER2 nel carcinoma gastrico rilevati
attraverso immunoistochimica (IHC) e ibridazione in situ fluorescente (FISH) o cromogenica (CISH)
hanno dimostrato che vi è un’ampia variabilità di positività HER2 in un intervallo da 6,8 % a 34,0 % per
l’IHC e da 7,1 % a 42,6 % per la FISH. Trastuzumab deve essere utilizzato in associazione a capecitabina
o 5-fluorouracile e cisplatino; la dose di carico iniziale consigliata è di 8 mg/Kg per peso corporeo; la dose
di mantenimento consigliata ad intervalli di tre settimane è di 6 mg/kg per peso corporeo con inizio tre
settimane dopo la dose di carico.
Inquadramento della patologia
L’adenocarcinoma metastatico dello stomaco rappresenta l’ 85% delle tipologie di carcinoma gastrico
metastatico la cui incidenza rimane elevata in Giappone, Cina , Cile ed Irlanda; negli Stati Uniti, il tasso di
mortalità è diminuito per la popolazione maschile (da 28 a 5,8 per 100.000) e per quella femminile (da
27
a
2,8
per
100,000).
L’incidenza in Veneto negli anni 2003-2005 è stata di 1152 casi annui (658 per i maschi e 494 per le
femmine), e la mortalità di 696 casi nel 2007.
Linee guida di trattamento esistenti
Sono pubblicate diverse linee guida di trattamento dell'adenocarcinoma gastrico che suggeriscono e
raccomandano la somministrazione di Trastuzumab. Le più recenti come quelle del NCCN evidenziano
l'incremento della sopravvivenza ottenuta dall'infusione di Trastuzumab associato a chemioterapia
standard in pazienti con iper-espressione Her2 affetti da adenocarcinoma gastrico e della giunzione
gastro-esofagea (Livello di raccomandazione 2 A).
Le linee guida Esmo 2010 raccomandano (livello I B) l'impiego di Trastuzumab associato a cisplatino e
fluorouracile in pazienti Her2 positivi con cancro gastrico.
L'ultima pubblicazione delle linee guida italiane AIOM del 2009 evidenzia come la combinazione di
Trastuzumab ad altri farmaci chemioterapici porti ad un incremento di sopravvivenza di circa tre mesi in
soggetti con adenocarcinoma gastrico Her2 positivi. Non si esprime un livello di raccomandazione in
quanto nell'anno 2009 il farmaco Trastuzumab non era ancora commercializzato e registrato in Italia.
Trattamenti alternativi
Trastuzumab è il primo trattamento target per il carcinoma gastrico metastatico o della giunzione
gastroesofagea Her2 positivi, pertanto non ci sono ad oggi trattamenti alternativi, in quanto si tratta di
una terapia aggiuntiva.
Le linee guida AIOM riportano che i principali regimi chemioterapici nella malattia avanzata sono
rappresentati da: 5-fluorouracile, i derivati del platino, e recentemente i taxani e l'irinotecan.
Il trattamento con regime a tre farmaci come 5-Fluorouracile, antracicline e cisplatino è preferibile
rispetto a quello a due come cisplatino o 5-fluorouracile e antraciclina (livello di evidenza 1) perchè si ha
un miglioramento della sopravvivenza.
Dati di efficacia
L’efficacia di Trastuzumab in associazione a capecitabina o 5-fluorouracile e cisplatino in pazienti affetti
da adenocarcinoma gastrico metastatico o della giunzione gastro-esofagea HER 2 positivi, come
trattamento di prima linea rispetto al solo trattamento chemioterapico, è stata descritta nello studio
multicentrico di fase III randomizzato controllato e condotto in aperto (TOGA trial).
Sono stati randomizzati 594 pazienti a ricevere trastuzumab in associazione a capecitabina e cisplatino
(oppure Trastuzumab associato a 5-fluoro-uracile e cisplatin, mentre il braccio di controllo era
rappresentato dalle associazioni di capecitabina e cisplatino (88 %) o 5-fluoro-uracile e cisplatino.
L'overall survival mediana è stata di 13,8 vs 11,1 mesi (p=o,0046). Significativa è stata anche la
differenza negli end point secondari: progression free survival mediana 6,7 vs 5,5 mesi (p=0.0004).
Un'analisi pianificata a priori ha strataificato i pazienti con elevata sovraespressione (IHC3+ / FISH+)
verso bassa sovraespressione di Her2 mostrando una sopravvivenza complessiva più lunga nel gruppo
con elevata sovraespressione. questo risultato è stato confermato da un'ulteriore analisi post-hoc della
popolazione (IHC2+ / FISH+ o ICH3+) in cui la differenza osservata è stata di 16 mesi verso 11,8 mesi.
Dati di sicurezza
Gli eventi avversi sono stati simili tra i due gruppi di pazienti randomizzati con nessuna differenza
significativa. Nausea, vomito, neutropenia e anoressia sono stati gli eventi avversi più frequenti. Non si
sono osservate differenze neppure negli eventi di grado 3 o 4 ad eccezione della diarrea con un 9% verso
4% nel gruppo non trattato con Trastuzumab. La percentuale di pazienti che ha riportato eventi avversi
seri tra i due gruppi è stata: 32 % nel gruppo trattato con Trastuzumab rispetto al 28 % del gruppo di
confronto. Nel report Emea si riporta che l'1% dei pazienti non ha ricevuto il Trastuzumab rispetto al 4,6
% dei pazienti trattati perchè avevano un valore di LVEF <50% (secondo i criteri di esclusione della
randomizzazione). Nella scheda di monitoraggio AIFA il valore LVEF è un criterio di eleggibilità per la
somministrazione del farmaco.
Altri report HTA
Trastuzumab in associazione a cisplatino e capecitabina o 5 fluorouracile è raccomandato dal NICE, come
opzione terapeutica nei pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea mai
trattati con chemioterapia e con iperesperessione di Her2 definito dal punteggio ICH3 positivo.
Il sistema sanitario scozzese non raccomanda l'impiego di trastuzumab in associazione a cisplatino e
capecitabina o 5 fluorouracile in pazienti con adenocarcinoma gastrico Her2 positivi, in quanto la ditta
non ha giustificato sufficientemente i costi di trattamento in relazione ai benefici clinici.
Popolazione target
Partendo da un tasso di incidenza di 898 casi di tumore gastrico in Veneto nell'anno 2008, la ditta,
applicando le percentuali di pazienti con carcinoma metastatico (60% del totale) eleggibili al trattamento
con chemioterapici (70% dei casi di tumore gastrico metastatico) e positivi al test HER2 (50% che si
sottopongono ai test e di questi il 16% con risultato positivo) e con un performance status adeguato
(80% degli HER2+) fa una stima di 24 pazienti candidabili al trattamento con il farmaco. Ipotizzando una
penetrazione del mercato del 69%, i pazienti candidabili al trattamento con trastuzumab, secondo
l'ipotesi della ditta, sono 17.
Uvef ha verificato in banche dati dei registri tumori, in cui viene riportata un'incidenza di 1152 casi annui.
E' stata quindi ricalcolata la popolazione eleggibile al trattamento con trastuzumab considerando che
siano sottoposti a test Her2 il 100% dei pazienti e senza considerare la percentuale di penetrazione del
mercato indicata dalla ditta, stimando un numero massimo di trattati nella Regione di 40-50 pazienti
annui.
Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc)
ll costo di trattamento annuo per paziente è di € 15.491 (Trastuzumab + Capecitabina + Cisplatino); €
14.403,5 (Trastuzumab + Fluorouracile + Cisplatino).
Aifa ha definito per il Trastuzumab nel carcinoma gastrico metastatico il payment by result [15] ovvero il
rimborso da parte della ditta dei primi tre cicli di terapia in caso di insuccesso terapeutico o di
interruzione definitiva della terapia.
La ditta stima, per la popolazione eleggibile del Veneto (17 pazienti), un costo per il primo anno di
trattamento di € 269.662,00 (costo ospedaliero annuo per paziente è di 15.862,50 € ) con il trattamento
a base di Trastuzumab + Capecitabina + Cisplatino oppure di € 244.859,00 (costo ospedaliero annuo per
paziente è di 14.403,50 € ) se si considera l'associazione di Trastuzumab + Fluorouracile + Cisplatino.
L'analisi presentata dalla ditta è riferita al solo costo dei farmaci di associazione per il trattamento del
carcinoma gastrico metastatico Her2+ con la prospettiva del terzo pagante e si evidenzia anche l'accordo
"payment by results" con il sistema sanitario nazionale italiano che prevede la rimborsabilità da parte
della ditta dei primi tre cicli di trattamento in caso di fallimento terapeutico o di abbandono della terapia.
Considerata la popolazione massima eleggibile stimata da Uvef di 61 pazienti, il costo complessivo
diventa di:
- € 1.041.026,00 (Trastuzumab 150 mg + Capecitabina 500 mg + Cisplatino 50 mg / 100 ml);
- € 944.951,00 (Trastuzumab 150 mg + Fluorouracile 500 mg / 10 ml + Cisplatino 50 mg / 100 ml )