Fondazione del Piemonte Istituto per la Ricerca e la Cura del

Istituto
per la Ricerca
e la Cura del Cancro
Fondazione
del Piemonte
per l’ Oncologia
004-IRCC-10IIS-12
Versione del Protocollo Finale 1.0 27 aprile 2012
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1
SINOSSI
Titolo del protocollo:
Studio in aperto, di fase II, della combinazione trastuzumab e lapatinib o
pertuzumab e trastuzumab in pazienti con carcinoma del colon retto
metastatico positivo per HER-2: studio HERACLES (HER2 Amplification for
Colo-rectaL Cancer Enhanced Stratification)
Numero del protocollo:
004-IRCC-10IIS-12
Farmaci in studio:
Lapatinib
Trastuzumab
Pertuzumab
Formulazione orale
Formulazione i.v.
Formulazione i.v.
Compressa da 250 mg
Fiale da 440 o 150 mg
Fiala da 30 mg/mL
Glaxo Smith Kline
Roche
Roche
Paesi partecipanti
Italia
Lista dei centri
Ospedale Niguarda Ca’ Granda (Milano), FPO, Fondazione Piemonte Oncologia
(Candiolo,Torino), IOV, Istituto Oncologico Veneto, Padova, Policlinico S.
Orsola Malpighi (Bologna), Università Federico II (Napoli).
Background e razionale dello
studio
Il carcinoma metastatico del colon retto (mCRC) è il secondo o terzo tipo di
carcinoma più frequente nei paesi sviluppati e rimane una malattia quasi sempre
fatale; nonostante i progressi fatti dalla chemioterapia nell’ultima decade, la
sopravvivenza a 5 anni per i pazienti affetti da mCRC si attesta intorno al 10%. 1.
Lo sviluppo di anticorpi monoclonali diretti verso il recettore del fattore di
crescita epidermico (EGFR) ha fornito nuove opzioni terapeutiche ai pazienti con
questa patologia e l’efficacia del trattamento potrebbe aumentare se gli anticorpi
monoclonali venissero usati in combinazione con la chemioterapia. 2. Percentuali
di risposta del 13-17% possono essere ottenute con gli anticorpi monoclonali
diretti verso EGFR in tumori senza mutazioni nei codoni 12 o 13 del gene KRAS ,
mentre solo lo 0%-1.2% dei KRAS mutati rispondono a questa terapia 3. Tuttavia
anche tra i tumori del colon non mutati per KRAS, circa il 40% dei non trattati in
precedenza e il 60%-70% di quelli pretrattati, non rispondono al trattamento antiEGFR 4.
L’ulteriore ricerca di mutazioni di NRAS, BRAF, dell’esone 20 di PIK3CA e dell’
assenza della proteina PTEN porterebbero ad una migliore selezione dei pazienti
ma, il chiarimento di ulteriori meccanismi di acquisizione della resistenza e
l’identificazione di nuovi bersagli molecolari ,per sviluppare nuovi farmaci, sono
chiaramente una priorità della ricerca clinica, dal momento che non ci sono altre
opzioni terapeutiche disponibili per i pazienti che progrediscono durante o dopo le
terapie standard.
In un recente studio6, campioni chirurgici tumorali provenienti da pazienti con
mCRC sono stati impiantati direttamente nei topi (“xenopazienti”) per evidenziare
nuovi fattori legati alla risposta terapeutica e nuove oncoproteine che potrebbero
essere il bersaglio di nuovi farmaci. Questo approccio, che combina la flessibilità
dell’analisi preclinica con il valore informativo degli studi di popolazione, ha
portato all’identificazione dell’amplificazione del gene HER2 ,come marcatore
molecolare della resistenza a EGFR, negli xenopazienti con tumori da mCRC,
resistenti a cetuximab , per i quali erano state precedentemente escluse mutazioni
note come KRAS, NRAS, BRAF, e PIK3CA. In questo particolare sottogruppo,
l’amplificazione HER2 è stata dimostrata in 4 su 11 casi (36%), suggerendo una
frequenza maggiore dell’amplificazione HER2 nei casi cetuximab-resistenti e un
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progressivo arricchimento con una miglior definizione della selezione genetica.
Infatti, i dati della letteratura mostrano che l’amplificazione di HER2 si manifesta
in una piccola percentuale (2%-3%) di carcinomi del colon retto non selezionati
geneticamente 7, 8, 9, ma la sua incidenza aumenta nei KRAS wild-type che
mostrano una resistenza de novo alle terapie anti-EGFR (13.6%) e raggiunge il
culmine nei tumori KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA wild type resistenti alle terapie
anti EGFR .
La proof-of-concept è stata ottenuta in uno studio a più braccia con xenopazienti
con HER2 amplificato, dove la combinazione di due piccole molecole come
l’inibitore EGFR/HER2:
lapatinib e l’anticorpo monoclonale anti-HER2
trastuzumab o la combinazione lapatinib e l’anticorpo monoclonale inbitore della
dimerizzazione di HER: pertuzumab, inducevano una chiara e prolungata
regressione tumorale, mentre il lapatinib in monoterapia portava ad una
stabilizzazione di malattia e il trastuzumab o il pertuzumab in monoterapia
risultavano inefficaci 6. La combinazione di pertuzumab e trastuzumab ha anche
un forte razionale nel trattamento dei tumori amplificati per HER2, infatti dati
clinici recenti hanno dimostrato che la combinazione di due anticorpi monoclonali
produce risultati sinergici nel carcinoma della mammella HER2 positivo,
progredito durante precedente terapia con trastuzumab, suggerendo un
meccanismo di inibizione combinato delle due molecole.
Sulla base di questi risultati, le combinazioni di trastuzumab e lapatinib o
pertuzumab e trastuzumab sembrano avere un solido razionale per il trattamento
del carcinoma metastatico del colon retto positivo per l’oncogeneHER2 . Questo
studio guidato da tale ipotesi verificherà se queste due distinte combinazioni
terapeutiche anti HER2, otterranno una percentuale di risposta 30% nei pazienti
con mCRC refrattari alle chemioterapie per i quali un ulteriore trattamento rimane
un bisogno medico irrisolto . Le dosi tollerate per le combinazioni di trastuzumab
sono già state stabilite sia per il carcinoma gastrico che per quello della mammella
in vari studi clinici . La combinazione di pertuzumab e trastuzumab è stata testata
in pazienti con carcinoma della mammella (pertuzumab 840mg/ dose di carico
seguita da 420 mg ogni 3 settimane , più trastuzumab 4 mg/kg /dose di carico ,
seguito da 2mg/kg settimanali o 8 mg/kg dose di carico , seguito da 6mg/kg ogni
3 settimane 19.
Obiettivo primario
Definire l’attività antitumorale delle combinazioni anti-HER2. lapatinib +
trastuzumab e pertuzumab + trastuzumab in due coorti separate e sequenziali di
pazienti con malattia metastatica refrattaria e amplificazione di HER 2.
Obiettivi secondari
1. Definire il profilo di tollerabilità delle due combinazioni.
2. Definire il tempo di sopravvivenza senza progressione di malattia (PFS).
Obiettivi esplorativi
1. Determinare se i bio-marcatori valutati nei campioni tumorali (non limitati alle
mutazioni degli effettori a valle della famiglia dei recettori HER, come KRAS,
BRAF e PIK3CA, o dei correlati recettori tirosina chinasi), siano associati alla
risposta/resistenza al trattamento sperimentale.
2. Determinare se I bio-marcatori valutati dal DNA tumorale circolante, (non
limitati alle mutazioni degli effettori a valle della famiglia dei recettori HER,
come KRAS, BRAF e PIK3CA, o dei correlati recettori tirosina chinasi),
evolvono durante la progressione tumorale
Endpoint primario
Percentuale di risposte obiettive secondo i criteri RECIST 1.1
Endpoints secondari
1. Descrizione della frequenza e della severità degli eventi avversi in base ai
criteri NCI –CTCAE V 4.0
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2. Tempo di sopravvivenza senza progressione di malattia (PFS)
Endpoints esploratori
1. Correlazione tra bio-marcatori tumorali selezionati, valutati nei campioni
tumorali (non limitati alle mutazioni degli effettori a valle della famiglia dei
recettori HER, come KRAS, BRAF e PIK3CA, o dei correlati recettori tirosina
chinasi) e la risposta/resistenza al trattamento sperimentale.
2. Confronto dello status dei bio-marcatori tumorali nei campioni di sangue
raccolti prima dell’inizio del trattamento, con quelli raccolti durante il
trattamento e dopo la progressione
Disegno dello studio
Trattamento
Questo è uno studio multicentrico di fase II , con due coorti sequenziali,
disegnato per valutare la percentuale di risposte obiettive dell’anticorpo
monoclonale anti HER2, trastuzumab, usato in combinazione o con l’inibitore di
tirosina kinasi, lapatinib (Coorte A) o con l’anticorpo monoclonale pertuzumab
(Coorte B), in pazienti con carcinoma del colon retto metastatico con HER 2
amplificato.
Coorte A:
lapatinib: 1000 mg al giorno per os
trastuzumab: dose di carico 4 mg/kg iv, seguita da una dose settimanale di 2
mg/kg iv
Cohort B:
pertuzumab: dose di carico di 840 mg/kg iv, seguita da 420 mg/kg iv ogni 3
settimane
trastuzumab: dose di carico di 8 mg/kg iv, seguita da 6 mg/kg il giorno 1 di
ogni ciclo seguente di 3 settimane.
Durata del trattamento
I pazienti arruolati in entrambe le coorti riceveranno i farmaci sperimentali sino a
progressione della malattia, tossicità inaccettabile, ritiro del consenso o morte,
qualunque avvenga prima.
Terapia di supporto
N.A.
Valutazioni di efficacia
La risposta tumorale obiettiva per le lesioni target e non-target sarà valutata in
base ai criteri RECIST 1.1.
La risposta tumorale sarà valutata a partire da 8 settimane dopo l’inizio del
trattamento e successivamente ogni 8 settimane . La risposta tumorale DEVE
essere confermata 4 + 1 settimane dalla prima valutazione di risposta.
Valutazioni di tollerabilità
La frequenza e la severità degli eventi avversi saranno valutati in base ai criteri
NCI –CTCAE V4.0.
Valutazioni di
Farmacogenomica
I campioni tumorali (tumore primario e/o metastasi) devono obbligatoriamente
essere disponibili per tutti i pazienti per la valutazione dello status di HER2
(come richiesto dai criteri di inclusione) e per la valutazione dei bio-marcatori
selezionati inclusi ma non limitati alle mutazioni degli effettori a valle della
famiglia dei recettori HER, come KRAS, BRAF e PIK3CA, o correlati ai recettori
tirosina chinasi con lo scopo di valutare la loro combinazione potenziale nella
risposta /resistenza al trattamento sperimentale.
Tutti i pazienti saranno sottoposti ad un prelievo di sangue per il recupero del
DNA tumorale circolante (ctDNA) a intervalli di tempo selezionati prima e
durante il trattamento per determinare se lo status dei bio-marcatori selezionati
inclusi ma non limitati alle alterazioni molecolari degli effettori a valle della
famiglia dei recettori HER, come KRAS, BRAF e PIK3CA, o correlati ai recettori
tirosina chinasi si modifica durante la progressione tumorale comparando i diversi
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campioni di ctDNA. I campioni di sangue saranno anche analizzati per la
determinazione dei livelli serici di domini extracellulari di HER2 (HER2 ECD)
come misura surrogata non invasiva per seguire le variazioni di HER2 durante il
trattamento.
Calcolo del campione
Per ogni coorte la misura del campione è stata calcolata sulla base del designo di
Fleming & Hern a singolo stadio (Hern R.P. Sample size tables for exact single
stage phase II designs. Stat med. 2001; 20: 859-866) assumendo le seguenti
ipotesi:
1.
Proporzione standard di
chemioterapia (H0) = 10%
pazienti
eleggibili
che
risponderebbero
a
2. Proporzione minima di pazienti che ci si aspetta rispondano alla combinazione
(H1) = 30%
Dato =0.05 e ß=0.85, 27 pazienti (N) sono richiesti per ogni coorte (Coorte A
27 + Coorte B 27 = 54 pazienti in totale).
Ogni combinazione (A o B) sarà considerata positivamente se si osserveranno
almeno 6 risposte/27 pazienti.
Analisi Statistica
Tutti i pazienti che riceveranno almeno una dose di farmaco saranno inclusi
nell’analisi statistica finale, mentre per quanto riguarda la conduzione dello studio
e le tabelle riguardanti l’inserimento dei pazienti, verranno inclusi tutti i pazienti
arruolati nello studio, anche se non trattati. Saranno fornite informazioni
riguardanti la demografia, il performance status al basale, l’età e i precedenti
trattamenti.
L’analisi del profilo di sicurezza e tollerabilità del farmaco verrà condotta sulla
popolazione SE (Safety Evaluable) comprendente tutti pazienti trattati.
L’analisi di efficacia verrà condotta sulla popolazione EE (Efficacy Evaluable)
che comprende tutti i pazienti trattati senza deviazioni importanti dei criteri di
inclusione, per i quali la risposta tumorale può essere valutata.
Criteri di inclusione
(validi per le coorti A & B)
I soggetti devono rispondere a tutti i seguenti criteri d’inclusione per poter essere
considerati eleggibili per lo studio:
1. Conferma istologica di adenocarcinoma del colon - retto con malattia
metastatica non trattabile chirurgicamente
2. Requisiti patologici obbligatori :
a. Il reperto tumorale originale deve essere KRAS WT e HER2 IHC 3+
positivo, con ≥50% cellule positive.
b. Il blocchetto originale di paraffina o in alternativa un minimo di 15
vetrini polarizzati non colorati devono essere resi disponibili al
Pathology Core entro 15 giorni dalla registrazione
3. Età ≥18
4. ECOG PS 0-1
5. Malattia misurale secondo i criteri RECIST 1.1
6. Progressione (PD) durante il trattamento o entro 6 mesi da una terapia
standard
7. Se non diversamente specificato i pazienti dovrebbero aver ricevuto, senza
successo terapeutico, precedenti regimi contenenti i seguenti farmaci per il
carcinoma colon retto metastatico: fluoropirimidine, oxaliplatino, irinotecan,
cetuximab o panitumumab. L’uso di Bevacizumab è consentito
8. Adeguata funzionalità ematologica così definita: ANC
1.5 x 109/L,
9
piastrine 100 x 10 /L, emoglobina 10 g/dL.
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9. Adeguata funzionalità renale, così defrinita: creatinina 1.5 x UNL
10. Adequate funzionalità epatobiliare, così definite dai seguenti test di
funzionalità epatica al basale:
o bilirubina serica totale 1.5 limite superiore (UNL)
o alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST)
2.5xUNL
o fosfatasi alcalina (AP) 2.5xUNL; se la fosfatasi alcalina totale (AP) >
2.5xUNL, la frazione epatica della fosfatasi alcalina deve essere
2.5xUNL
11. Adeguate misure contraccettive per tutte le pazienti fertili
12. Test di gravidanza negativo .
I soggetti che rispondono a qualunque dei seguenti criteri non possono essere
Criteri di esclusione
arruolati nello studio:
(validi per le Coorti A & B)
1. Radioterapia ≤ 4 settimane prima dell’arruolamento
2. Altre chemioterapie o trattamenti con terapie biologiche ≤ 4 settimane prima
dell’arruolamento
3. Metastasi cerebrali sintomatiche
4. Infezioni attive
5. Presenza di patologie gastrointestinali, incapacità ad assumere farmaci orali
e qualunque condizione che possa compromettere l’assorbimento.
6. Presenza di gravi patologie cardiache che includano: ipertensione non
controllata (sistolica >150 mmHg e/o diastolica > 100 mmHg) o malattie
cardiovascolari (ie active): ictus o infarto cerebrovascolare, infarto del
miocardio entro 6 mesi dal trattamento; angina instabile; insufficienza
cardiaca cronica (CHF) di Grado II o più alto secondo la scala della “New
York Heart Association” (NYHA); o aritmia grave che richieda l’uso di
farmaci, frazione di eiezione al basale (LVEF) ≤ 55% misurata mediante
echocardiografia
7. Interventi chirurgici importanti nelle due settimane precedenti al trattamento
8. Trattamenti concomitanti con altri farmaci antitumorali
9. Precedenti malattie neoplastiche (ad eccezione del basalioma e del
carcinoma in situ della cervice uterina adeguatamente trattato), se non in
remissione da almeno 5 anni
10. Pazienti incapaci di aderire al protocollo di studio per ragioni psicologiche
sociali o geografiche
11. Donne in gravidanza o allattamento
12. Pazienti con una storia di ipersensibilità ai farmaci in studio o ai loro
eccipienti
13. Uomini e donne potenzialmente fertili che non usano efficaci sistemi
contraccettivi
14. Partecipazione ad un altro studio clinico o trattamento con un farmaco
sperimentale entro 4 settimane dall’inclusione in questo studio.
15. Soggetti che hanno malattie epatiche o biliari attive (ad eccezione della
sindrome di Gilbert, calcolosi biliare asintomatica, metastasi epatiche o
malattia epatica cronica stabile a giudizio dell’investigatore)
Sostituzione dei pazienti
I pazienti non valutabili per efficacia saranno sostituiti
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Previsioni di durata dello
studio
Durata dell’arruolamento : 18 mesi
FPI atteso coorte A: 30 giugno 2012
FPI atteso coorte B: 30 aprile 2013
LPI atteso coorte B: 31 dicembre 2013
LPO atteso: 30 giugno 2014
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SCHEMA DELLE PROCEDURE DELLO STUDIO E DI
VALUTAZIONE DEI PAZIENTI
COORTE A
Fase di
screening 1
Ciclo ogni 3 settimane /
Giorno di trattamento
Visita di fine
trattamento 2
Visita di
Fup3
Ogni 8
settimane
Procedure/valutazioni
D -14 a 0
D1
(D22)
D8
D15
≥ 4 settimane
dall’ultimo
trattamento
Firma del consenso informato
x
Dati demografici
x
Condizioni basali
x
Storia medica/Diagnosi /precedenti terapie
x
Esame fisico
x
x
x
x
x
Segni vitali
x
x
x
x
x
ECOG
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
Ematologia
Biochimica
5
6
Markers tumorali
7
Test di gravidanza
x
8
ECG
x
LVEF9
x
Campioni di plasma per studio associato
Valutazione del tumore
11
10
x
Solo se clinicamente indicato
Ogni 3 mesi
x
x
Ogni 2 settimane
Ogni 8 settimane
Trattamenti concomitanti
x
x
x
x
Durante tutto lo studio
Monitoraggio degli eventi avversi
Durante tutto lo studio
Somministrazione di Lapatinib 12
Somministrazione di Trastuzumab 13
x
Giornalmente
x
x
x
Note relative alla tabella .
1.
Entro 2 settimane dall’inizio della terapia , ad eccezione di raggi X e TAC (entro 4 settimane). I test di
laboratorio effettuati entro le 72 h dall’inizio della terapia saranno considerati validi anche per il D1.
2.
La visita di fine trattamento sarà fatta approssimativamente 4 settimane dopo l’ultimo trattamento
3.
La visita di Follow-up per i pazienti senza PD documentata all’uscita dello studio, sarà fatta ogni 8 settimane
sino a progressione o all’inizio di una nuova terapia anticancro, qualunque avvenga prima . Le valutazioni
saranno fatte secondo la pratica clinica
4.
Esame fisico che include un esame della pelle secondo quanto descritto nell’ Appendix 5
5.
Ematologia: emoglobina, ematocrito, conta piastrinica, conta totale e differenziale dei globuli bianchi (conta di
neutrofili, limfociti, monociti, eosinofili e basofili), conta degli eritrociti. Deve essere eseguita entro 72 ore dal
giorno riportato nello schema.
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6. Biochimica: sodio, potassio, cloro, bicarbonato, creatinina, calcio, albumina, bilirubina, proteine totali, glucosio,
fosfatasi alcalina, AST, ALT urea o azoto ureico (BUN). Deve essere eseguita entro 72 ore dal giorno riportato
nello schema.
7.
Markers tumorali: CEA, CA19.9. da fare il D1 di ogni ciclo di 3 settimane.
8.
Elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG)
9.
Dopo la valutazione al basale, il monitoraggio ecocardiografico per la valutazione della potenziale tossicità
cardiaca deve essere eseguito ogni 3 mesi o se clinicamente indicato, secondo quanto riportato nelle sezioni
11.7.5.1 e 11.7.5.2. Alla visita di fine studio il monitoraggio ecocardiografico deve essere ripetuto se il
precedente è stato eseguito più di 3 mesi prima.
10. Studio associato alla coorte A come specificato nella sezione 13.6. I campioni saranno raccolti a intervalli di
tempo prestabiliti secondo le seguenti indicazioni: i pazienti saranno prelevati al basale, ogni 2 settimane
(settimana 2, 4, 6, etc), e a progressione.
11. Una TAC o risonanza magnetica devono essere fatte 4 settimane prima della prima dose e ogni 8 settimane
durante il trattamento fino a PD; tuttavia per rispettare i criteri RECIST, la PRIMA risposta DEVE essere
riconfermata dopo 4 + 1 settimane. I pazienti senza PD documentata all’uscita dello studio devono continuare ad
essere seguiti ogni 8 settimane sino a progressione o l’inizio di una nuova terapia anticancro, qualunque avvenga
prima
12. Somministrazione di Lapatinib per i pazienti arruolati nella coorte A: 1000 mg (4 compresse)
13. Somministrazione di Trastuzumab per i pazienti arruolati nella Coorte A: trastuzumab dose di carico di 4 mg/kg
il giorno 1 seguito da 2 mg/kg iv settimanali.
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COORTE B
Fase di
screening 1
Ciclo ogni 3 settimane /
giorno di trattamento
Fine del
trattamento 2
Visita di
Fup3
D1
(D22)
≥ 4 settimane
dall’ultimo
trattamento
Ogni 8
settimane
Procedure/valutazioni
D -14 a 0
D8
D15
Firma del consenso informato
x
Dati demografici
x
Condizioni basali
x
Storia medica/Diagnosi /precedenti terapie
x
Esame fisico
x
x
x
Segni vitali
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
ECOG
Ematologia
5
Biochimica
6
Markers tumorali
7
Test di gravidanza
x
ECG8
x
LVEF
9
Solo se clinicamente indicato
x
Campioni di plasma per studio associato
10
Valutazione del tumore11
x
Ogni 3 mesi
x
x
Ogni 8 settimane
Trattamenti concomitanti
x
x
x
x
Durante tutto lo studio
Monitoraggio degli eventi avversi
Durante tutto lo studio
Somministrazione di Trastuzumab
Somministrazione di Pertuzumab
x
12
13
x
x
Note relative alla tabella .
1. Entro 2 settimane dall’inizio della terapia, ad eccezione di raggi X e TAC (entro 4 settimane). I test di laboratorio
effettuati entro le 72 h dall’inizio della terapia, saranno considerati validi anche per il D1.
2. La visita di fine trattamento sarà fatta approssimativamente 4 settimane dopo l’ultimo trattamento.
3. La visita di Follow-up per i pazienti senza PD documentata all’uscita dello studio, sarà fatta ogni 8 settimane
sino a progressione o all’inizio di una nuova terapia anticancro, qualunque avvenga prima . Le valutazioni
saranno fatte secondo la pratica clinica.
4. Esame fisico che include un esame della pelle secondo quanto descritto nell’Appendix 5
5. Ematologia: emoglobina, ematocrito, conta pistrinica, conta totale e differenziale dei globuli bianchi (conta di
neutrofili, limfociti, monociti, eosinofili e basofili), conta degli eritrociti. Deve essere eseguita entro 72 ore dal
giorno riportato nello schema
6. Biochimica: sodio, potassio, cloro, bicarbonato, creatinina, calcio, albumina, bilirubina, proteine totali, glucosio,
fosfatasi alcalina, AST, ALT, urea o azoto ureico (BUN). Deve essere eseguita entro 72 ore dal giorno riportato
nello schema.
7. Markers tumorali: CEA, CA19.9. da fare il D1 di ogni ciclo di 3 settimane.
8. Elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG)
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9. Dopo la valutazione al basale , il monitoraggio ecocardiografico per la valutazione della potenziale tossicità
cardiaca deve essere eseguito ogni 3 mesi o se clinicamente indicato, secondo quanto riportato nelle sezioni
11.7.5.1 e 11.7.5.2. Alla visita di fine studio il monitoraggio ecocardiografico deve essere ripetuto se il
precedente è stato eseguito più di 3 mesi prima.
10. Studio associato alla coorte B come specificato nella sezione 13.6. I campioni saranno raccolti a intervalli di
tempo prestabiliti secondo le seguenti indicazioni : i pazienti saranno prelevati al basale, il giorno 1 di ogni ciclo
di 3 settimane e a progressione.
11. Una TAC o risonanza magnetica devono essere fatte 4 settimane prima della prima dose e ogni 8 settimane
durante il trattamento fino a PD; tuttavia per rispettare i criteri RECIST, la PRIMA risposta DEVE essere
riconfermata dopo 4 + 1 settimane. I pazienti senza PD documentata all’uscita dello studio devono continuare ad
essere seguiti ogni 8 settimane sino a progressione o l’inizio di una nuova terapia anticancro, qualunque avvenga
prima
12. Somministrazione di Trastuzumab per i pazienti arruolati nella Coorte B: trastuzumab 8 mg/kg iv dose di carico
il giorno 1 del primo ciclo di trattamento seguito da 6 mg/kg iv ogni ciclo seguente
13. Somministrazione Pertuzumab per i pazienti arruolati nella Coorte B: pertuzumab 840 mg/kg iv dose di carico il
giorno 1 del primo ciclo di trattamento seguito da 420 mg/kg iv ogni ciclo seguente
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