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CETUXIMAB per l'indicazione: trattamento di pazienti affetti da
carcinoma metastatico del colon-retto con espressione del recettore per
EGF e con gene KRAS non mutato (27-10-2009)
Specialità: ERBITUX®(Merck KGaA)
Forma farmaceutica:
• 1 flaconcino da 50 mL, soluzione per infusione 2 mg/mL - Prezzo: euro 312.01
ATC: L01XC06
Categoria terapeutica: ANTINEOPLASTICI, ANTICORPI MONOCLONALI
Fascia di rimborsabilità: H OSP-1
Indicazioni ministeriali:
Erbitux è indicato per il trattamento di pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon-retto con
espressione del recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR) e con gene KRAS non mutato (wildtype)
in combinazione con chemioterapia;
in monoterapia nei pazienti nei quali sia fallita la terapia a base di oxaliplatino e irinotecan e
che siano intolleranti a irinotecan.
Decisioni PTORV
Data riunione: 27-10-2009
Decisione: Inserito con Nota
Nota Ufficiale:
INSERITO con NOTA LIMITATIVA:
In associazione a chemioterapici con nota limitativa: “limitatamente alla prima linea di trattamento in
pazienti con: tumore primario del colon-retto che sia stato già resecato o potenzialmente resecabile,
metastasi confinate a livello del fegato e non resecabili, stato di salute sufficientemente buono da
consentire l’intervento chirurgico di resezione del tumore colonrettale primario e di resezione epatica se le
metastasi divengono resecabili dopo trattamento con cetuximab”.
Indicazione in monoterapia con nota limitativa: “limitatamente alla III linea di trattamento dopo
fallimento di chemioterapie contenenti oxaliplatino e irinotecan e che siano intolleranti ad irinotecan”.
Commenti:
La Commissione sottolinea che nell’utilizzo in II linea non è dimostrato un aumento della sopravvivenza e
quindi conferma il parere negativo precedentemente espresso.
Ritiene, invece interessanti i dati relativi alla prima linea in associazione a chemioterapia, in particolare
quei pazienti con metastasi epatiche (singole metastasi o poche metastasi) che a seguito del trattamento
divengono resecabili. In questa tipologia di pazienti, infatti, si osserva una sopravvivenza del 30% a 10
anni e quindi l’associazione di cetuximab permette di aumentare complessivamente la sopravvivenza in
questo sottogruppo di pazienti perché permette di ridurre le metastasi in modo da renderle operabili.
Anche la III linea nei pazienti K-ras non mutati il farmaco ha dimostrato un aumento della sopravvivenza.
Caratteristiche del prodotto
Cetuximab è un anticorpo monoclonale chimerico IgG1 specificamente diretto contro il recettore per il
fattore di crescita epidermico (EGFR).
Le vie di trasduzione del segnale dipendenti dall’EGFR sono coinvolte nel controllo della sopravvivenza
cellulare, della progressione del ciclo cellulare, dell’angiogenesi, della migrazione cellulare e
dell’invasione/metastasi cellulare. Cetuximab si lega all’EGFR con un’affinità che è circa 5-10 volte più
alta di quella dei ligandi endogeni. Cetuximab blocca il legame con i ligandi endogeni dell’EGFR, inibendo
così la funzione del recettore. Esso inoltre induce l’internalizzazione dell’EGFR, il che può provocare la
down-regulation dell’EGFR stesso. Cetuximab inoltre indirizza le cellule immunitarie effettrici citotossiche
verso le cellule tumorali che esprimono l’EGFR (citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente, ADCC).
Il prodotto proteico del proto-oncogene KRAS è un trasduttore centrale del segnale a valle per l’EGFR.
Nei tumori, l’attivazione del gene KRAS da parte dell’EGFR contribuisce ad un aumento della
proliferazione, della sopravvivenza e della produzione di fattori pro-angiogenici. La mutazione del gene KRAS in determinati 'punti caldi' (principalmente i codoni 12 e 13) comportano l’attivazione costitutiva
della proteina KRAS indipendentemente dai segnali dell’EGFR. [1]
Inquadramento della patologia
Il carcinoma del colon retto rappresenta uno dei tumori solidi più frequenti nel mondo, l' intervento
chirurgico rappresenta la prima linea di trattamento nel 75% dei casi ed offre le maggiori possibilità di
cura. Tuttavia, anche quando la resezione chirurgica viene considerata curativa, il tasso di sopravvivenza
a 5 anni è solo del 50%.
Purtroppo, circa il 30% dei pazienti si presenta, alla prima diagnosi, già con malattia in fase metastatica.
La prognosi è limitata: il tasso di sopravvivenza a 5 anni, per i pazienti con malattia in stadio avanzato, è
del 5% circa (78 % nei pazienti allo stadio II e 54% nei pazienti alla stadio III) [2]. In Italia secondo il
registro AIRT(associazione italiana registro tumori), nel periodo 1998-2002 è risultato al 5° posto in
termini di frequenza tra le neoplasie diagnosticate negli uomini, e al 3° fra le donne [3]. Le stime per la
regione Veneto indicano un totale di 3787 casi/anno con una maggiore incidenza nella popolazione
maschile, mentre per quanto riguarda la mortalità nel 2006 si sono verificati 821 decessi fra gli uomini e
684 fra le donne [4]. Non è possibile stabilire la percentuale di pazienti con malattia metastatica.
Linee guida di trattamento esistenti
Le linee guida del National Comprehensive Cancer Network (v3.2009) per il trattamento del carcinoma al
colon metastatico e per il trattamento del carcinoma al retto metastatico raccomandano come
trattamento di prima linea bevacizumab o cetuximab in associazione a diversi regimi chemioterapici [5].
In particolare, per i pazienti in grado di tollerare una terapia chemioterapica intensiva i trattamenti
raccomandati come prima linea sono rappresentati da:
capecitabina-oxaliplatino ± bevacizumab/cetuximab oppure FOLFOX ± bevacizumab/cetuximab
(entrambi grado di raccomandazione 2A). I pazienti che vanno incontro a progressione dopo questa
terapia possono passare al trattamento con irinotecan oppure con un regime a base di FOLFIRI
(entrambi grado di raccomandazione 2A), con cetuximab + FOLFIRI o cetuximab + irinotecan
(entrambi grado di raccomandazione 2B). I pazienti che vanno incontro ad una seconda progressione
dopo trattamento in seconda linea con irinotecan o FOLFIRI possono passare al trattamento con
cetuximab + irinotecan, quando questo regime non è tollerato è raccomandato l' utilizzo del
panitumumab o del cetuximab in monoterapia. Per i pazienti già trattati in seconda linea con
cetuximab, l'utilizzo in terza linea con cetuximab o panitumumab non è raccomandato.
FOLFIRI + bevacizumab oppure FOLFIRI ± cetuximab (grado di raccomandazione 2A). I pazienti che
vanno incontro a progressione dopo questa terapia possono passare al trattamento con capecitabinaoxaliplatino oppure con FOLFOX o con cetuximab + irinotecan (grado di raccomandazione 2A) o con
panitumumab monoterapia (indicazione non registrata). I pazienti che vanno incontro ad una seconda
progressione dopo trattamento con capecitabina-oxaliplatino o FOLFOX possono passare al
trattamento con cetuximab + irinotecan; quando questo regime non è tollerato è raccomandato l'
utilizzo del panitumumab o del cetuximab in monoterapia. Per i pazienti già trattati in seconda linea
con cetuximab, l'utilizzo in terza linea con cetuximab o panitumumab non è raccomandato. I pazienti
trattati con cetuximab + irinotecan possono essere trattati con FOLFOX o CapeOX (grado di
raccomandazione 2A).
bevacizumab + 5 FU/leucovorin (grado di raccomandazione 2A). I pazienti che vanno incontro a
progressione dopo questa terapia possono passare al trattamento con irinotecan oppure FOLFIRI
oppure capecitabina-oxaliplatino oppure FOLFOX (grado di raccomandazione 2A). I pazienti che
vanno incontro ad una seconda progressione dopo trattamento con irinotecan o FOLFIRI possono
passare al trattamento con cetuximab + irinotecan, quando questo regime non è tollerato è
raccomandato l' utilizzo del panitumumab o del cetuximab in monoterapia; i pazienti che vanno
incontro ad una seconda progressione dopo trattamento con capecitabina-oxaliplatino o FOLFOX
possono passare al trattamento con irinotecan e quindi all’associazione cetuximab + irinotecan.
Anche in questo caso, l' utilizzo del panitumumab o del cetuximab in monoterapia è consentito solo
nei pazienti che non tollerano l’associazione cetuximab + irinotecan.
FOLFOXIRI (grado di raccomandazione 2B). I pazienti che vanno incontro a progressione dopo questa
terapia devono essere trattati con cetuximab + irinotecan, quando questo regime non è tollerato è
raccomandato l' utilizzo del panitumumab o del cetuximab in monoterapia.
Le linee guida raccomandano l'utilizzo del cetuximab o panitumumab nei pazienti con gene k-ras non
mutato e di non includere od escludere pazienti al trattamento sulla base dei livelli di espressione
dell'EGFR, in quanto questo parametro risulta essere poco predittivo. Qualora il cetuximab sia stato
utilizzato in prima linea, l' utilizzo del panitumumab o del cetuximab in seconda o terza linea non è
raccomandato.
Non ci sono dati che supportano l' utilizzo del panitumumab dopo fallimento con cetuximab e viceversa.
Le linee guida AIOM 2009 raccomandano l'utilizzo del cetuximab in pazienti EGFR+ con k-ras non mutato
indipendentemente dalla linea di trattamento, sia in associazione a regimi con irinotecan e/o fluoro
pirimidine e/o Oxaliplatino, sia in monoterapia nei pazienti pretrattati con intolleranza ad irinotecan
(grado di raccomandazione B) [6].
Trattamenti alternativi
Gli schemi chemioterapici per il trattamento del carcinoma colonretto metastatico sono numerosi. Tra
le alternative disponibili troviamo ad esempio gli schemi: FOLFOX, FOLFIRI, XELOX o altri schemi con
oxaliplatino, capecitabina, irinotecan. Bevacizumab, un anticorpo monoclonale anti-VEGFr, è utilizzabile
in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine.
Recentemente è stato approvato l'utilizzo del panitumumab, altro anticorpo monoclonale anti-EGFr, per il
trattamento del carcinoma colorettale metastatico dopo fallimento di regimi chemioterapici contenenti
fluoropirimidine, oxaliplatino e irinotecan, nel caso in cui i tumori presentino il gene KRAS non mutato.
Altri anticorpi monoclonali approvati in Italia per il trattamento del carcinoma colonrettale:
Farmaco
Indicazione
Decisione PTORV
Bevacizumab
In combinazione con chemioterapia a base di
fluoropirimidine
Bevacizumab/5 FU/Acido
Folinico ± Irinotecan:
richiesta motivata per il
trattamento di prima
linea.
Bevacizumab +
fluoropirimidine: da
utilizzarsi nel trattamento
in seconda linea.
Panitumumab
Come monoterapia per il trattamento di pazienti con
carcinoma colorettale metastatico esprimenti il recettore
per il fattore di crescita epidermico (EGFR) dopo
fallimento
di
regimi
chemioterapici
contenenti
fluoropirimidine, oxaliplatino e irinotecan, nel caso in cui
i tumori presentino il gene KRAS non mutato (wildtype).
SOSPESO (DATA
07/04/09)
Dati di efficacia
Cetuximab in prima linea (Studio CRYSTAL e OPUS).
Lo studio CRYSTAL ha confrontato il trattamento con cetuximab in aggiunta al regime FOLFIRI rispetto al
solo FOLFIRI, come intervento di prima linea. La durata media del trattamento con cetuximab è stata di
25 settimane. Lo studio, di fase III, randomizzato e controllato è stato disegnato per valutare l’efficacia
su di una popolazione di 1217 pazienti selezionati sulla base dei livelli di espressione dell’EGFR, senza
considerare lo stato mutazionale del gene K-ras.
Fra i pazienti reclutati solo il 3.5% aveva uno stato di performance ECOG pari a 2, per il restante 96.5%
era compreso fra 0 e 1.
Secondo la classificazione della Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PF), lo stato di salute di un
paziente può variare da 0 per i pazienti in grado di condurre normali attività senza alcuna restrizione, a 5
in caso di morte.
I risultati presentati al meeting dell’ ASCO 2007, evidenziavano un miglioramento nel braccio
sperimentale della Progression Free Survival, scelta come misura di efficacia primaria, di 0.9 mesi (8.9
vs. 8.0 mesi; p=0.036), ed un miglioramento di outcome secondari a favore del cetuximab, come la
percentuale di risposta complessiva (46.9% vs. 38.7%; p=0.005), la percentuale di metastasi operate
(7.0% vs. 3.7%) e la percentuale di resezione epatica con intento curativo prima della progressione della
malattia (4.8 % vs. 1.7%; Odds Ratio per il cetuximab, 3.02; IC 95%;p=0.002) [7]. I risultati definitivi
su 1198 pazienti, pubblicati di recente [8], hanno mostrato un miglioramento della PFS al limite della
significatività (HR per progressione: 0.72; p=0.048) e una differenza non significativa nella
sopravvivenza complessiva (HR per morte: 0.93; p=031).
È stato pertanto effettuata un' analisi genetica retrospettiva su di un campione di 540 pazienti, non
pianificata nel protocollo dello studio, ha permesso di correlare l’efficacia del cetuximab allo stato
mutazionale del gene K-ras. Nel sottogruppo con K-ras non mutato (n=348) il trattamento con
cetuximab, rispetto al controllo, migliora la PFS mediana (9.9 vs. 8.7 mesi; HR 0.684, IC95%, p=0.02) e
la risposta complessiva (59.3% vs. 43.2%; p=0.0025), mentre la sopravvivenza complessiva non è
risultata statisticamente significativa (HR: 0.84 [0.64-1.11]).
Nel sottogruppo con K-ras mutato (n=192), il trattamento con cetuximab determina un peggioramento
rispetto al gruppo di controllo, statisticamente non significativo, della PFS (7.6 vs 8.1 mesi; p=ns), della
percentuale di risposta complessiva (36.2% vs. 40.%; p=0.46) e della sopravvivenza complessiva (17.5
vs. 17.7 mesi; p=ns) [8].
Lo studio OPUS ha confrontato l’efficacia, in prima linea, del cetuximab ± FOLFOX-4. La durata media del
trattamento con cetuximab è stata di 24 settimane. Anche questo studio è stato inizialmente disegnato
per valutare l’efficacia su di una popolazione arruolata in base a i livelli di espressione dell’ EGFR, e solo
successivamente è stata analizzata l’efficacia in funzione dello stato mutazionale del gene K-ras.
Lo studio, di fase II, randomizzato, ha arruolato 337 pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto,
non trattati precedentemente ed aventi uno status di performance ECOG pari a 2 solo nel 9.5% dei
pazienti, la restante parte era compresa fra 0 ed 1.
La percentuale di risposta complessiva (risposta completa + risposta parziale) scelta come misura di esito
primaria, è stata del 46% nel braccio sperimentale e del 36% nel braccio di controllo (p=0.064), mentre
la PFS mediana è rimasta invariata (7.2 vs. 7.2 mesi; HR 0.93, log-rank p=0.617) [1]. E' stata osservata
anche un aumento della percentuale di resezioni epatiche a favore del braccio trattato con cetuximab,
4.7% vs 2.4% [9].
Successivamente è stata condotta un’analisi genetica sul campione tissutale di 233 pazienti correlando la
risposta al cetuximab con lo stato mutazionale del gene K-ras. Nel sottogruppo con gene kras non mutato
(n=134) i pazienti trattati con cetuximab (n=61) hanno avuto una percentuale di risposta complessiva
maggiore rispetto al gruppo di controllo (n=73): 61% vs. 37.0% (Odds Ratio 2.54; p=0.011); è stato
osservato anche un lieve miglioramento, di circa 15 giorni, della PFS mediana (7.7 vs. 7.2 mesi; HR 0.5,
p=0.0163) e della percentuale di sopravvivenza libera da progressione a 6 (66% vs. 54%), 9 (47% vs.
27%) e 12 mesi (30% vs. 13%). La percentuale di resezione epatica è stata del 9.8% nel gruppo
cetuximab (n=61) e del 4.1% nel gruppo di controllo (n=73); a giudizio degli sperimentatori questo dato
và interpretato con cautela dato il limitato numero di pazienti [9].
Nel sottogruppo con gene kras mutato (n=99), il trattamento con cetuximab ha determinato un
peggioramento, rispetto al controllo, della percentuale di risposta e della mPFS [8], inoltre la percentuale
di resezione epatica è stata simile nei due bracci (1.9% vs. 2.1%).
Cetuximab in aggiunta ad irinotecan in seconda linea (Studio EPIC).
Nello studio EPIC di fase III, 1298 pazienti naїve al trattamento con irinotecan e non responsivi al
trattamento con fluoropirimidine ed oxaliplatino, sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere come
seconda linea, cetuximab in aggiunta ad irinotecan oppure solo irinotecan. La durata media del
trattamento è stata di 14 settimane per il cetuximab, 13.1 settimane per l'irinotecan associato a
cetuximab e 9.9 settimane per l'irinotecan in monoterapia. L’end-point primario non è stato raggiunto,
infatti la sopravvivenza complessiva nel braccio cetuximab è irrilevante: 10.7 vs. 10.0 mesi (HR 0.98; IC
95%, 0.85-1.11; log-rank p=0.71). Il tempo di progressione libero da patologia è stato di 4.0 mesi per il
braccio d’intervento e di 2.6 mesi per il braccio di controllo (HR 0.692; IC 95%, 0.617-0.776; log-rank
p≤0.0001) [10].
Il protocollo iniziale non prevedeva tra i criteri d’inclusione un’analisi sullo stato mutazionale del gene Kras, infatti i pazienti sono stati arruolati sulla base dei livelli d'espressione dell' EGFR. Successivamente, è
stata condotta un’analisi retrospettiva analizzando lo stato mutazionale del gene K-ras sul campione
tissutale di 300 pazienti, evidenziando una maggiore risposta al cetuximab, in termini di sopravvivenza
complessiva, nel sottogruppo con gene K-ras non mutato, rispetto ai pazienti con K-ras mutato (10.9 vs.
8.4 mesi). Questi dati seppur predittivi di una maggior risposta nei pazienti con k-ras non mutato, non
dimostrano l’efficacia del cetuximab in seconda linea, in quanto nel sottogruppo di pazienti con k-ras non
mutato (n=192), il trattamento con cetuximab (n=97) determina un peggioramento della sopravvivenza
complessiva rispetto al controllo (n=95): 10.9 mesi vs. 11.6 mesi (HR 1.29; IC 95%, 0.894-1.846, Logrank p=0.1755). Anche la PFS mediana non è stata statisticamente migliore nel sottogruppo K-ras non
mutato trattato con cetuximab rispetto al controllo, (4.0 vs. 2.8 mesi; HR 0.773; IC 95%, 0.572-1.044,
Log-rank p=0.0954). Mentre nel sottogruppo con K-ras mutato non si è registrato nessun miglioramento
della PFS (2.6 vs. 2.7 mesi) [1].
Tuttavia và considerato che il 46.9% dei pazienti in monoterapia con irinotecan hanno poi ricevuto anche
cetuximab, provocando una distorsione nell’analisi dei dati. Gli autori hanno condotto un’analisi post-hoc
per minimizzare l’interferenza del cetuximab, tuttavia questi dati sono relativi al protocollo iniziale e non
considerano lo stato mutazionale del gene k-ras [10].
Cetuximab monoterapia in terza linea, dopo regimi a base di irinotecan e oxaliplatino.
L’efficacia e la sicurezza del cetuximab come singolo agente in pazienti refrattari od intolleranti a
terapie contenenti irinotecan ed oxaliplatino, sono state valutate in uno studio clinico randomizzato,
in aperto, di fase III [11]. La selezione dei pazienti inclusi nello studio è avvenuta valutando i livelli di
espressione dell’EGFR, ma non lo stato mutazionale del gene K-ras.
Complessivamente sono stati arruolati 572 pazienti, 287 dei quali sono stati trattati con cetuximab e le
migliori terapie di supporto (BSC) e 285 trattati con le sole BSC; la durata media del trattamento con
cetuximab è stata di 8 settimane. L’end-point primario era valutare la sopravvivenza complessiva (OS).
Le caratteristiche dei pazienti al basale risultano omogenee tra i due bracci; và sottolineato che il numero
di pazienti con uno stato di performance ECOG <2, erano circa il 77%, solo il 23% con un PF uguale a 2.
E' stato osservato un lieve miglioramento della sopravvivenza complessiva nel braccio trattato con
cetuximab (6.1 vs. 4.6 mesi; HR 0.77; IC 95%, p=0.005; con percentuale di sopravvivenza a 6 e 12
mesi rispettivamente del 50 e 21% nel braccio di trattamento versus il 33 e 16% nel braccio BSC).
Nessun miglioramento del tempo di sopravvivenza libera da progressione (PFS), (1.9 vs. 1.8 mesi; HR
0.68, IC 95%; p<0.0001) [1,11].
Successivamente, recuperando campioni di tumore di 394 pazienti, su 572, ed analizzando il DNA
genomico è stata condotta un’analisi retrospettiva per evidenziare un’eventuale correlazione tra lo stato
mutazionale del gene k-ras e la risposta al cetuximab [12]. E’ emerso che nei pazienti con K-ras non
mutato il trattamento con cetuximab, comparato con la BSC, migliora la sopravvivenza complessiva
mediana (9.5 vs. 4.8 mesi; HR per morte 0.55; IC 95%, p<0.001) e la sopravvivenza libera da
progressione (3.7 vs. 1.9 mesi; HR per progressione o morte, 0.4; IC 95%, p<0.001), mentre tra i
pazienti con gene K-ras mutato non si è riscontrata nessuna differenza di esito significativa tra il
trattamento con cetuximab e la BSC.
OSSERVAZIONI:
E’ importante sottolineare che il protocollo iniziale degli studi sopradescritti non prevedeva come criterio
d’inclusione lo stato mutazionale del gene K-ras, ma era richiesto un test di positività all’EGFR, per cui gli
studi non forniscono informazioni circa l’efficacia su pazienti con un normale livello di espressione
dell’EGFR ma con gene K-ras non mutato. A tal proposito le linee guida del NCCN 2009, raccomandano di
trattare i pazienti con anticorpi anti EGFR sulla base dello stato mutazionale del gene kras,
indipendentemente dal livello d' espressione dell' EGFR [5].
Infine si segnala che recenti studi clinici [13; 14; 15] hanno evidenziato che i pazienti con mutazioni del
gene BRAF, ma con gene K-ras non mutato, hanno una bassa percentuale di risposta al trattamento con
anticorpi monoclinali anti-EGFR. Questa evidenza, che tuttavia necessita di ulteriori studi clinici, potrebbe
ottimizzare l’utilizzo del cetuximab, consentendo una maggiore selettività della popolazione target
aumentando la probabilità di efficacia, evitando l'esposizione ad un trattamento non privo di effetti
avversi ed il cui utilizzo condiziona la scelta delle terapie successive. Si ricorda a questo proposito che l'
utilizzo del panitumumab, altro anticorpo monoclonale anti EGFR, non è raccomandato nei pazienti già
trattati con cetuximab.
I risultati degli studi pubblicati sono riepilogati nella seguente tabella:
Risultati principali
efficacia
Nel pz. con Kras non
mutato il cmab +
FOLFIRI vs. FOLFIRI:
- PFS: 9.9 vs. 8.7
mesi; (p=0.0167)
- % di risposta
complessiva: 59.3%
vs 43.2%
(p=0.0025).
- OS: 24.9 vs.21
mesi (p=ns)
Nessun
miglioramento nel
sottogruppo con Kras
mutato.
Referenza
Pazienti e trattamento
Disegno e fase
Misure di esito
Jadad score
Van Custem E. et
al, NEJM 2009;
360:1408 - 1417
Studio CRYSTAL [8]
Analisi retrospettiva condotta su 540 pz.
dello studio Crystal, eseguendo analisi
mutazionale del gene Kras.
348 pz con gene Kras non mutato: 172
trattati con cmab+FOLFIRI e 176 con
FOLFIRI.
192 pz con gene Kras mutato: 105 trattati
con cmab+FOLFIRI e 87 con FOLFIRI.
Il trattamento con cmab prevedeva:
1°dose 400mg/m2/sett i.v.,
mantenimento 250mg/m2/sett i.v
Analisi
retrospettiva
dello studio CRYSTAL
(RCT di fase III)
End-point I:
PFS
End-point II:
OS
Bokemeyer C. ed
al, JCO 2009;
27:663-671
Studio OPUS [9]
Analisi retrospettiva
condotta su 233 pz. dello studio
OPUS, eseguendo analisi mutazionale del
gene Kras.
134 pz con gene Kras non mutato: 61
trattati con cmab +FOLFOX-4 e 73 con
FOLFOX-4.
99 pz con gene Kras mutato: 52 trattati
con cmab+FOLFOX-4 e 47 con FOLFOX-4.
Il trattamento con cmab prevedeva:
1°dose 400mg/m2/sett i.v.,
mantenimento 250mg/m2/sett i.v
Analisi retrospettiva
dello studio OPUS
(studio clinico,
randomizzato, in
aperto di fase II)
End-point I: % di
risposta
complessiva
(risposta completa
+ parziale)
End-point II: PFS
Nei pz. con Kras, non
mutato
cmab+FOLFOX-4 vs.
FOLFOX-4:
- OR: 61% vs 37%
(p=0.011)
- PFS: 7.7 vs 7.2
mesi (p=0.0163).
Nessun
miglioramento nel
sottogruppo con Kras
mutato.
Sobrero A. et al,
J Clin Oncol
2008;26:23112319
Studio EPIC [10]
1298 pz con carcinoma metastatico
colonrettale, esprimente il recettore per
EGF, già trattati con oxaliplatino e
fluoropirimidine.
Cmab: 1°dose 400mg/m2/sett i.v.,
mantenimento 250mg/m2/sett i.v.+ Ir
350mg/m2 ogni 3 sett i.v.(n=648)
Ir: 350mg/m2 ogni 3 sett i.v. (n=650)
RCT
fase III
in aperto
random 1:1
ITT
analisi ad interim
End-point I: OS
End-point II:
PFS, risposta
completa, QOL
Cmab + Ir vs. Ir:
- OS: 10.7 vs 10.0
mesi (p=0.71)
- mPFS: 4.0 vs 2.6
mesi (log-rank
p<0.0001)
- % di risposta:
16.4% vs. 4.2%.
3
EPAR [1]
Analisi retrospettiva condotta su 300 pz
dello studio EPIC, eseguendo analisi
Analisi retrospettiva
End-point I: OS
End-point II: PFS
Nei pz. con Kras, non
mutato cmab+Ir vs.
Non valutabile
Non valutabile
Non valutabile
mutazionale del gene Kras.
192 pz con gene Kras non mutato: 97
trattati con cmab+Ir. e 95 con Ir.
108 pz con gene Kras mutato: 49 trattati
con cmab+Ir. e 49 con Ir.
Ir:
- OS: 10.9 vs 11.6
mesi (p=0.712)
- PFS: 4.0 vs 2.8
mesi (log-rank
p=0.0954).
Jonker D. et al, N
Engl J Med
2007;357:2040-8
Studio NCIC CO.17
[11]
572 pz con carcinoma colonrettale,
esprimente
il recettore per EGFR, già trattati con
irinotecan, oxaliplatino e fluoropirimidine.
Cmab: 1°dose 400mg/m2/sett i.v.,
mantenimento
250mg/m2/sett i.v. + BSC (n=287)
BSC (n=285)
RCT
fase III
in aperto
random 1:1
analisi ITT
OS
Cmab + BSC vs.
BSC:
- OS: 6.1mesi vs 4.6
mesi (p=0.005).
- HR per morte o
progressione della
malattia: 0.68
(p<0.001).
Karapetis C. et al,
NEJM 2008;
359:1757-1765
[12]
Analisi retrospettiva su 394 pz dello studio
precedente, eseguendo analisi
mutazionale del gene Kras.
164 pz con k-ras mutato: 81 trattati con
cmab+BSC, 83 con BSC.
230 con k-ras non mutato: 117 con
cmab+BSC, 113 con BSC.
Analisi retrospettiva
OS nel pazienti con
Kras non mutato e
Kras mutato.
Nei pz. con Kras non
mutato il cmab
rispetto al controllo
determina:
- OS: 9.5 mesi vs 4.8
mesi;
- % di sopravvivenza
ad 1 anno: 28.3% vs
20.1% (P<0.001);
- PFS: 3.7 vs. 1.9
mesi (p<0.001).
mPFS: Sopravvivenza Libera da Progressione Mediana
complessiva
BSC: best supportive care
Ir: irinotecan
PFS: progression free survival
3
Non valutabile
OS: overall survival
OR: risposta
*Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; tra si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere
maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le
pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due.
Dati di sicurezza
Il cetuximab ha un profilo di sicurezza non trascurabile, includente eventi fatali. Il trattamento determina
in modo frequente ipomagnesia, ipokalemia, reazioni cutanee (rush acneiforme, prurito, necrosi cutanea,
alterazioni a carico delle unghie), reazioni di ipersensibilità e reazioni correlate all’infusione a volte anche
letali (capogiri, febbre, dispnea, broncospasmo, shock, infarto del miocardio, arresto cardiaco). Gli eventi
avversi di grado 3 o 4 più frequenti osservati utilizzando il cetuximab in associazione ad altri
chemioterapici o come singolo agente sono riportati nella tabella 1. Tendenzialmente si è osservato un
effetto additivo di tossicità senza un particolare sinergismo.
Fra tutti i pazienti deceduti entro 30 giorni dalla data di ultima somministrazione (n=149), un decesso è
stato correlato alla tossicità del solo cetuximab ed è stato osservato nel braccio di trattamento in
associazione all’ irinotecan [1]. L’utilizzo del cetuximab in associazione determina un lieve aumento della
frequenza di eventi avversi cardiaci; nello studio EPIC l’aggiunta di cetuximab all’irinotecan ha
determinato eventi avversi cardiaci di grado 3 o 4 nel 3% della popolazione, rispetto al 2.1% osservato
con irinotecan. Nello studio CRYSTAL l’incidenza è maggiore, infatti è il 5.5% della popolazione trattata
con cetuximab ad aver riportato un evento avverso cardiaco di grado 3 o 4, rispetto al 3.0% osservato
con il regime FOLFIRI.
L' utilizzo del cetuximab in associazione al regime FOLFOX-4 ha determinato rispetto al comparator, una
maggiore incidenza di eventi avversi di grado 3 o 4, fra cui eritrodisestesia planto-palmare (4% vs.
0.6%), trombocitopenia (4% vs. 2%), anemia (4% vs.2%) a una ridotta incidenza di neuropatia
periferica sensoriale (4% vs. 7%).
Tabella 1: eventi avversi più frequenti (di grado 3 o 4)
Evento avverso
di grado 3 o 4
Diarrea
Neutropenia
Fatica
Leucopenia
Rash
Ipomagnesia
Dermatite
acneiforme
Reazioni cutanee
Dispnea
Dolore
addominale
Vomito
Embolia
polmonare
Cetuximab +
BSC
(n=288) *
[11]
BSC
(n=274)*
[11]
33.3%
26.3%
11.8%
5.8%
0.4%
0%
Cetuximab
+
Irinotecan
(n=638) **
[10]
Irinotecan
(n=629)**
[10]
28.8%
17.6%
9.2%
4.5%
5.3%
1.4%
1.6%
13.5%
4.9%
3.5%
0.2%
0.2%
Cetuximab
+
FOLFIRI
(n=600)
***
[8]
15.2%
26.7%
5.0%
7.0%
7.7%
1.8%
5.0%
16.3%
12.4%
14.2%
15.7%
8.2%
5.9%
5.6%
5.5%
6.1%
6.4%
*La durata del trattamento è stata di 8 settimane
** La durata del trattamento è stata di14 settimane
*** La durata del trattamento è stata di 25 settimane
**** La durata del trattamento è stata di 24 settimane
FOLFIRI
(n=602)***
[8]
10.5%
23.3%
4.5%
4.8%
0%
0.2%
Cetuximab +
FOLFOX-4
****
(n=168)
[9]
FOLFOX4****
(n=170)
[9]
14%
30%
4%
7%
11%
7%
34%
3%
6%
0.6%
18%
0.6%
0%
4.5%
5.0%
3.8%
2.7%
Indicazione studi in corso
Nel registro governativo americano sono presenti 70 studi clinici in fase di reclutamento con cetuximab
per il trattamento del carcinoma colorettale. Solo 17 studi hanno incluso nel disegno del protocollo la
condizione mutazionale del gene Kras; fra questi si segnalano studi in cui cetuximab è stato associato a
diversi schemi terapeutici (FLOX, FOLFOX-7, FOLFOX-6, erlotinib, capecitabina, oxaliplatino e
capecitabina, irinotecan). Un interessante studio di fase II, non ancora in fase di reclutamento, ha l'
obiettivo di valutare l' efficacia e la sicurezza del panitumumab in pazienti, con Kras non mutato,
refrattari al trattamento con cetuximab [16].
Allo stato attuale, pazienti trattati con cetuximab non possono beneficiare del trattamento con
panitumumab (e viceversa).
Nell' osservatorio sperimentazioni dell' AIFA, sono registrate 16 studi con cetuximab per il tumore del
colon-retto, di cui solo tre considerano lo stato mutazionale del Kras. Fra questi si segnala lo studio
GOIM, in fase di approvazione, con lo scopo di valutare l' efficacia del cetuximab in associazione al regime
FOLFIRI, seguito da cetuximab ± FOLFOX [17].
Altri report HTA
Lo Scottish Medicines Consortium non raccomanda l' inserimento del cetuximab in associazione a
chemioterapia per il trattamento del carcinoma del colon-retto in pazienti esprimenti l'EGFR e con gene
K-ras non mutato. I dati d' efficacia derivano da due studi clinici con risultati modesti, che hanno
arruolato pazienti poco rappresentativi della popolazione reale, la valutazione sul genotipo non mutato è
stata
condotta
in
modo
retrospettivo,
su
di
un
campione
di
popolazione
limitato.
Inoltre l' analisi farmacoeconomica presentata dalla ditta ha considerato il vantaggio economico derivante
dalla maggiore percentuale di resezione di metastasi epatiche con cetuximab. I dati su cui poggia l'
analisi non consentono un' analisi robusta, inoltre non sono stati considerati i costi derivanti dalla
gestione di eventi avversi [18].
Nessuna raccomandazione è stata espressa in merito all' utilizzo del cetuximab in monoterapia dopo
fallimento con irinotecan ed oxaliplatino.
In Inghilterra l' azienda produttrice ha richiesto l' inserimento nel servizio sanitario del cetuximab
limitatamente all'indicazione in prima linea nel trattamento del carcinoma del colon retto esprimente
l'EGFR ed il Kras non mutato. I dati presentati per questa indicazione, inizialmente poco convincenti,
hanno permesso al NICE di raccomandare il cetuximab solo dopo presentazione di ulteriori dati. Pertanto
il NICE ha raccomandato l' utilizzo in associazione al regime FOLFOX oppure, in caso d' intolleranza all'
oxaliplatino, al regime FOLFIRI, limitatamente ai pazienti con: massa tumorale resecabile; metastasi
confinate a livello del fegato e non resecabile; buono stato di salute da consentire l' intervento chirurgico;
durata del trattamento fino alla 16° settimana, dopodiché valutazione per la resezione epatica.
L'azienda ha pattuito un rimborso del 16% per ogni paziente trattato con cetuximab in associazione al
regime FOLFOX [19].
L' agenzia francese Has-France raccomanda l'inserimento del cetuximab sia in monoterapia che in
associazione a chemioterapia, attribuendo un livello di miglioramento, in merito al valore terapeutico ed
all' innovatività, di grado minore nell' utilizzo in monoterapia (ASMR livello IV*), mentre per l' utilizzo in
seconda o terza linea non viene riconosciuto nessun miglioramento (ASMR V*) [20].
*Il report HTA francese classifica il beneficio terapeutico apportato dal trattamento su una scala da I a V,
dove I è considerato un beneficio significativo mentre V rappresenta l'assenza di miglioramento.
Analisi economiche
Studio farmacoeconomico canadese [21]
I dati sono stati estrapolati dallo studio “The National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group
CO.17”, per pazienti con cancro al colon retto già trattati con Fluoropirimidine ± Irinotecan ±
Oxaliplatino. L'analisi è stata condotta sul sottogruppo di pazienti con K-RAS wild-type.
È stata condotta un’analisi costo efficacia in LYG e costo utilità in QALY dal punto di vista del SSN
procedendo alla stima di un intervallo di confidenza al 95%.
È stato stimato un ICER pari a, €84.380 (€62.324 - €145.534) per LYG.
È stato stimato un ICUR pari a, €131.257 (€91.594 - €235.398) per QALY guadagnato.
Gli autori hanno dato un giudizio negativo per l’introduzione del farmaco nel SSN.
Contestualizzando alla realtà del Veneto non possiamo dire se si raggiungerebbe un livello accettabile per
raccomandarne l’introduzione nel PTORV, anche se sembra altamente improbabile.
Lo studio presenta i seguenti limiti:
1. Risultati presi da trial clinico e pertanto potrebbero non essere generalizzabili.
2. Orizzonte massimo follow-up 18-19 mesi, ma se sembra improbabile una maggiore durata di vita.
3. Pazienti non refrattari alla chemioterapia.
4. Pazienti solo con livello accettabile di risposta (ECOG 0-2) pertanto non generalizzabili nell’intera
popolazione dei malati.
5. Popolazione vivente alla fine del trial 10%.
Analisi farmacoeconomica presente nel report dello Scottish Medicine Consortium [18]
Lo Scottish Medicine Consortium (SMC) ha pubblicato uno studio di costo utilità nel quale si confrontava,
in prima linea, la terapia con Cetuximab + FOLFOX-4 contro FOLFOX-4 e quella con Cetuximab + FOLFIRI
contro il trattamento con FOLFIRI da solo.
È stato utilizzato un modello di Markov, per un’analisi costo utilità con ciclo di terapia settimanale ed un
orizzonte temporale di 10 anni, in pazienti con KRAS wild-type e metastasi confinanti con il fegato.
Inoltre è stata valutata la possibilità per i pazienti di essere operati in un periodo di 16 settimane.
I risultati per quanto favorevoli all’utilizzo del prodotto sono stati considerati non attendibili e poco robusti
da un punto di vista economico, pertanto ne è stato sconsigliato l’utilizzo.
Nel documento è inoltre presente un’analisi di budget impact. Sulla base di una stima di 218 pazienti, al
primo anno, con cancro al colon retto e KRAS wild-type eleggibili per la terapia fino ad un massimo di 228
il quinto e di quota di mercato variabile tra il 20% del primo anno fino ad 80% il quinto, si stima un costo
di 642 mila sterline per il primo anno, che raggiunge i 2,7 milioni il quinto. Inoltre considerando i costi di
gestione il range varia tra i 349 mila del primo anno fino a superare i 3 milioni il quinto.
Analisi farmacoeconomica presente nel report del NICE [19]:
Il NICE ha pubblicato uno studio di costo utilità, con un modello di Markov con orizzonte di 23 anni circa,
nel quale si confrontava, in prima linea, la terapia con Cetuximab + FOLFOX contro FOLFOX e in caso di
intollerabilità all’ Oxaliplatino, quella con Cetuximab + FOLFIRI contro FOLFIRI da solo, in pazienti con:
KRAS wild-type, ECOG score 0-1, tollerabilità a Irinotecan o Oxaliplatino e metastasi epatiche non
operabili all’inizio dello studio.
Il prezzo considerato per il Cetuximab è stato di £1,36 mg con dosi iniziali di 400 mg/m2 e dosi
settimanali di mantenimento pari a 250 mg/m2. e per una persona con area di 1,75 m2 e per un ciclo di
8 mesi è stato stimato un costo medio di £22.796.
Dal confronto tra Cetuximab + FOLFOX ed il FOLFOX da solo, è stato stimato un costo incrementale per
QALY guadagnato compreso in un range di 26.700 (secondo il produttore) e di 33.300 sterline (secondo
l’unità di supporto del NICE), ritenuto accettabile in pazienti con: tumore operabile, metastasi confinate a
livello epatico non operabile, ed in buono stato di salute da sostenere l’intervento.
Anche per il confronto tra Cetuximab + FOLFIRI e FOLFIRI i risultati sono stati ritenuti positivi in pazienti
con: tumore operabile, metastasi confinate a livello epatico non operabili, buono stato di salute da
sostenere l’intervento ed intolleranti all’ Oxaliplatino.
Questi risultati sono dovuti a una maggiore operabilità dei pazienti come conseguenza del trattamento
con Cetuximab rispetto ai comparator stimati tra il 30-35% per il Cetuximab del 22% per FOLFOX e del
9% per il FOLFIRI.
Per quanto riguarda l’adattabilità dei risultati alla realtà del Veneto, è da notare che in Italia il prezzo
contrattato dall’AIFA per il Cetuximab corrisponde a €1,80 mg, equivalente a circa £1,61 mg e a questo
prezzo il NICE avrebbe espresso parere negativo per l’utilizzo del Cetuximab, indicando come condizione
necessaria un prezzo non superiore a £1,36 mg.
Referenza
Metodologia/
tipo di analisi
Confronti
Analisi costoefficacia
Analisi costoutilità
Analisi di
sensibilità per il
rapporto di
costo efficacia
Cetuximab
+ Miglior
terapia di
supporto vs
Miglior
terapia di
supporto
Scottish
Medicine
Consortium
2009 [18]
Analisi costoutilità/
Modello di
Markov
Cetuximab
+ FOLFOX4
vs FOLFOX4
Cetuximab +
FOLFIRIvs
FOLFIRI
NICE [19]
Analisi costoutilità/
Modello di
Markov
Cetuximab +
FOLFOX vs
FOLFOX
Cetuximab +
FOLFIRIvs
FOLFIRI
National
Cancer
Institute of
Canada
Clinical Trials
Group CO.17
Trial [21]
Nazione
Canada
Scozia
Pazienti / time horizon
Trattamento di seconda linea
in pazienti con cancro al colon
retto precedentemente trattati
con Fluropyrimide ±Irinotecan
± Oxaliplatinindividuazione di
un sottogruppo con KRAS di
tipo wildmassimo follow up
disponibile compreso tra i 1819 mesi
Trattamento di prima linea con
successiva individuazione di un
sottogruppo per pazienti con
KRAS di tipo wildOrizzonte
temporale di 10 anni
Trattamento di prima linea
pazienti con KRAS di tipo wild
Inghilterra
orizzonte temporale circa 23
anni
Punto
Misura
di
efficacia
vista
SSN
Anni di
vita
guadagna
ti (LYG)
QALYs
SSN
SSN
QALY
QALY
Misura di
costo
Risultati
Per la popolazione con
KRAS tipo
wildICER=$120.061
Costi diretti
(88679 - 207.075, 95%
sanitari
(ospedalieri,
IC) / LYGICUR=$186.761
(130.326 – 334.940,
ambulatoriali,
delle terapie,
95% IC) / QALY I risultati
gestione degli sono stati ritenuti non
eventi avversi) favorevoli ed il farmaco
non sostenibile per il SSN
Costi diretti
Sanitari non
specificati nel
dettaglio
Costi diretti
sanitari
I dati economici
risultavano abbastanza
favorevoli alla terapia,
ma non sono stati
considerati né attendibili
né robustiSe ne sconsiglia
l’utilizzo
Cetuximab + FOLFOX vs
FOLFOX: ICUR compreso
tra £26.700 e £33.300
/QALY
Cetuximab + FOLFIRI vs
FOLFIRI: è stimato un
range favorevole senza
però specificarne il valore
esatto.Sotto strette
condizioni i risultati sono
favorevoli e il farmaco
sostenibile per il SSN
Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.)
AIFA ha pattuito per il farmaco cetuximab la procedura di Payment by Result del 50% per paziente non
responder (tossicità da farmaco oppure progressione) a due mesi (8 settimane di trattamento). Il costo
del cetuximab utilizzato in prima linea (22.090 - 22.989 € - non comprensivo di payment by results) in
associazione a chemioterapici risulta essere inferiore rispetto a quello del bevacizumab (26.772 - 30.294
€ comprensivo di risk-sharing), altro anticorpo monoclonale registrato per il trattamento in prima linea
del carcinoma colorettale in associazione a regime a base di 5 FU/acido folico con o senza irinotecan.
Il costo del cetuximab in monoterapia nei pazienti responders (7.724 € non comprensivo di payment by
results), dopo fallimento di regimi a base di oxaliplatino e irinotecan oppure intolleranti ad irinotecan è in
linea al costo del panitumumab (7.672 €), tuttavia qualora venisse applicato cost-sharing del 50% sul
panitumumab il costo del trattamento risulterebbe inferiore (3.836€).
Costo del farmaco in regime di associazione a chemioterapici :
Principio
attivo
Cetuximab
Dosaggio
400 mg/m2 la
prima
settimana, poi
250 mg/m2 /
settimana
Costo
all'ospedale per
ciclo di terapia §
1.437 € la prima
somministrazione,
poi 898€
Costo all'
ospedale per
trattamento
(24-25
settimane
[10])
22.090 - 22.989
€
Spreco di
farmaco
Note
144€ la prima
somministrazione
poi 89 €
Per i pazienti
non responders
a due mesi viene
applicato
Payment by
Result del 50%
Prezzo fornito da ditta produttrice (sconto 36.68%, esclusa IVA).
Costo di altri farmaci biologici da utilizzare in regime di associazione:
Principio
attivo
Dosaggio
Bevacizumab
variabile da 510 mg/kg ogni
2 settimane a
7.5-15 mg/kg
ogni 3
settimane
Costo
all'ospedale
per ciclo di
terapia (senza
risk sharing) §
1.225 - 3.366 €
Costo all'
ospedale per
trattamento: 12
mesi (con risk
sharing)
26.772 - 30.294
€
Spreco
di
farmac
o
Note
152 229 €
Primi 3 cicli di terapia:
risk sharing al 50%.
Cicli dal 4° al 14° a
carico dell'SSN.
Per le somministrazioni
ad alto dosaggio (10-15
mg/kg) i cicli successivi
al 14° sono a carico
della ditta produttrice.
Cetuximab e bevacizumab nel trattamento in prima linea vanno utilizzati sempre in associazione a regimi
chemioterapici.
Costo dei principali regimi utilizzabili ± in associazione con farmaci biologici:
Regime
Dosaggio
Costo
all'ospedale
per ciclo di
terapia §
FOLFIRI-B
ciclo da 2
settimane
IRINOTECAN §: 180mg/m2
in cicli da 2 settimane
LEUCOVORIN§ 200mg/m2
nei giorni 1 e 2 (2 fl da
175mg al giorno)
5-FLUOROURACILE§
400mg/m2 come iniezione
nel bolo (1 fl da 1000mg al
giorno) e 600mg/m2 in
infusione nei giorni 1 e 2 (1
fl da 1000mg e 1 fl da
500mg al giorno)
359 €
FOLFOX-4
ciclo da 2
settimane
LEUCOVORIN § 200mg/m2
nei giorni 1 e 2 (2 fl da
175mg al giorno)
5-FLUOROURACILE§
400mg/m2 come iniezione
649 €
Costo all' ospedale per
anno di terapia*
9.333 €
16.861 €
Spreco di
farmaco
5fluorouracile:
€3,53 (1400
mg)
5fluorouracile:
€3,53 (1400
mg)
Note
nel bolo (1 fl da 1000mg al
giorno) e 600mg/m2 in
infusione (1 fl da 1000mg e
1 fl da 500mg al giorno) nei
giorni 1 e 2
OXALIPLATINO § 85mg/m2
IV nel giorno 1 (1fl da
100mg e 1 fl da 50mg)
CAPECITABINA*
1000mg/m2 2 volte al
giorno per 2 settimane (3
cpr da 500 mg e 2 cpr da
CapeOX
oxaliplatino:
150mg per ogni
ciclo da 3
1.167 €
20.224 €
€ 59,93
somministrazione)
(16mg)
settimane
OXALIPLATINO §:
130mg/m2 IV nel giorno
1(2 fl da 100mg e 1 fl da 50
mg)
§ Per i costi è stato considerato un paziente con peso corporeo di 70 Kg ed un' area corporea di 1,8 m2
* prezzi ex factory iva esclusa da banca dati Farmadati
Costo del farmaco in monoterapia (terza linea) :
Principio
attivo
Dosaggio
Cetuximab
400 mg/m2 la prima
settimana, poi 250
mg/m2 / settimana
Costo all'ospedale per
trattamento, durata
come da studio clinico §
7.724 €
(8 settimane [20])
Spreco di
farmaco
Note
772 €
(80 mg la prima
poi 50 mg
settimanali)
Payment by Result
del 50% per
paziente non
responder
Prezzo fornito da ditta produttrice (sconto 36.68%, esclusa IVA)
Costo delle alternative:
Costo all' ospedale per
trattamento, durata
come da studio clinico§
Spreco di
farmaco
Note
6 mg/kg ogni 2
settimane
7.672 €**
(8 settimane [ 21])
1.229 €
(320 mg)
Cost-sharing al
50% dopo 2 mesi
di trattamento
Cetuximab: 400
mg/m2 la prima
settimana,
poi 250 mg/m2 /
settimana
Irinotecan: 180
mg/m2 ogni 2
settimane
17.316 €
(16 settimane [22])
1.807 €
Principio attivo
Dosaggio
Panitumumab
Cetuximab +
Irinotecan fl**
**Prezzo fornito da ditta produttrice (ex-factory + sconto del 9.75%, esclusa IVA) non comprensivo di cost-sharing.
§ Per i costi è stato considerato un paziente con peso corporeo di 70 Kg ed un' area corporea di 1,8 m2
Place in Therapy
Cetuximab è un anticorpo monoclonale già autorizzato per il trattamento del carcinoma del colonretto, in
associazione ad irinotecan dopo fallimento di chemioterapia contenente irinotecan. Le nuove indicazioni,
oggetto di valutazione, sostituiscono quella precedente. La metodologia con cui è stata provata l'efficacia
del cetuximab nella popolazione con gene K-ras non mutato pone molti dubbi. Infatti sebbene l'analisi
retrospettiva ha mostrato una maggiore efficacia del farmaco, in termini di sopravvivenza complessiva,
percentuale di risposta e PFS, nei pazienti con K-ras non mutato rispetto ai pazienti con K-ras mutato, i
dati di sopravvivenza sono risultati non significativi. Tuttavia l'utilizzo in prima linea può determinare una
maggiore probabilità di resezione di metastasi epatiche, con un miglioramento dell'aspettativa di
sopravvivenza. L'unico anticorpo monoclonale utilizzabile in prima linea in alternativa al cetuximab è il
bevacizumab.
L'utilizzo del cetuximab in monoterapia nei pazienti con K-ras non mutato ha determinato un
miglioramento della sopravvivenza complessiva mediana (9.5 vs. 4.8 mesi delle terapie di supporto) e
della sopravvivenza libera da progressione (3.7 vs. 1.9 mesi delle terapie di supporto). Panitumumab,
altro anticorpo monoclonale anti EGFR, utilizzabile in monoterapia nei pazienti con K-ras non mutato in
alternativa al cetuximab ha determinato un miglioramento della PFS, ma non della sopravvivenza
complessiva. Attualmente tale farmaco non è inserito nel PTORV.
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SINTESI
Caratteristiche del prodotto
Cetuximab è un anticorpo monoclonale chimerico IgG1 specificamente diretto contro il recettore per il
fattore di crescita epidermico (EGFR). Il prodotto proteico del proto-oncogene KRAS è un trasduttore
centrale del segnale a valle per l’EGFR. Nei tumori, l’attivazione del gene KRAS da parte dell’EGFR
contribuisce ad un aumento della proliferazione, della sopravvivenza e della produzione di fattori proangiogenici. La mutazione del gene K-RAS in determinati 'punti caldi' (principalmente i codoni 12 e 13)
comportano l’attivazione costitutiva della proteina KRAS indipendentemente dai segnali dell’EGFR. [1]
Inquadramento della patologia
l carcinoma del colon retto rappresenta uno dei tumori solidi più frequenti nel mondo, l' intervento
chirurgico rappresenta la prima linea di trattamento nel 75% dei casi ed offre le maggiori possibilità di
cura. Tuttavia, anche quando la resezione chirurgica viene considerata curativa, il tasso di sopravvivenza
a 5 anni è solo del 50%.
Purtroppo, circa il 30% dei pazienti si presenta, alla prima diagnosi, già con malattia in fase metastatica.
La prognosi è limitata: il tasso di sopravvivenza a 5 anni, per i pazienti con malattia in stadio avanzato, è
del 5% circa (78 % nei pazienti allo stadio II e 54% nei pazienti alla stadio III). In Italia secondo il
registro AIRT(associazione italiana registro tumori), nel periodo 1998-2002 è risultato al 5° posto in
termini di frequenza tra le neoplasie diagnosticate negli uomini, e al 3° fra le donne. Le stime per la
regione Veneto indicano un totale di 3787 casi/anno con una maggiore incidenza nella popolazione
maschile, mentre per quanto riguarda la mortalità nel 2006 si sono verificati 821 decessi fra gli uomini e
684 fra le donne.
Linee guida di trattamento esistenti
Le linee guida del National Comprehensive Cancer Network (v3.2009) per il trattamento del carcinoma al
colon metastatico e per il trattamento del carcinoma al retto metastatico raccomandano come
trattamento di prima linea bevacizumab o cetuximab in associazione a diversi regimi chemioterapici [5].
L'utilizzo del cetuximab in prima linea ne esclude l' utilizzo nelle linee successive, anche di altri anticorpi
anti EGFR come il panitumumab, inoltre il regime chemioterapico utilizzato in prima linea condiziona la
scelta di linee successive, ovvero pazienti trattati con FOLFOX o CapeOX dovranno essere trattati in caso
di progressione con FOLFIRI o irinotecan, mentre pazienti trattati in prima linea con FOLFIRI o con 5FU/leucovorin dovranno poi essere trattati con FOLFOX o CapeOX. Come trattamento di terza linea è
raccomandato l'utilizzo del cetuximab + irinotecan, quando questo regime non è tollerato è raccomandato
l' utilizzo del panitumumab o del cetuximab in monoterapia. Per i pazienti già trattati in seconda linea con
cetuximab, l'utilizzo in terza linea con cetuximab o panitumumab non è raccomandato.
e linee guida raccomandano l'utilizzo del cetuximab o panitumumab nei pazienti con gene k-ras non
mutato e di non includere od escludere pazienti al trattamento sulla base dei livelli di espressione
dell'EGFR, in quanto questo parametro risulta essere poco predittivo. Qualora il cetuximab sia stato
utilizzato in prima linea, l' utilizzo del panitumumab o del cetuximab in seconda o terza linea non è
raccomandato.
Non ci sono dati che supportano l' utilizzo del panitumumab dopo fallimento con cetuximab e viceversa.
Le linee guida AIOM 2009 raccomandano l'utilizzo del cetuximab in pazienti EGFR+ con k-ras non mutato
indipendentemente dalla linea di trattamento, sia in associazione a regimi con irinotecan e/o fluoro
pirimidine e/o Oxaliplatino, sia in monoterapia nei pazienti pretrattati con intolleranza ad irinotecan
(grado di raccomandazione B) [6].
Trattamenti alternativi
Gli schemi chemioterapici per il trattamento del carcinoma colonretto metastatico sono numerosi. Tra
le alternative disponibili troviamo ad esempio gli schemi: FOLFOX, FOLFIRI, XELOX o altri schemi con
oxaliplatino, capecitabina, irinotecan. Bevacizumab, un anticorpo monoclonale anti-VEGFr, è utilizzabile in
combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine.
Recentemente è stato approvato l'utilizzo del panitumumab, altro anticorpo monoclonale anti-EGFr, per il
trattamento del carcinoma colorettale metastatico dopo fallimento di regimi chemioterapici contenenti
fluoropirimidine, oxaliplatino e irinotecan, nel caso in cui i tumori presentino il gene KRAS non mutato.
Dati di efficacia
Cetuximab in prima linea (Studio CRYSTAL e OPUS)
Lo studio CRYSTAL ha confrontato il trattamento con cetuximab in aggiunta al regime FOLFIRI rispetto al
solo FOLFIRI, come intervento di prima linea. Un' analisi genetica retrospettiva su di un campione di 348
pazienti, non pianificata nel protocollo dello studio, ha permesso di correlare l’efficacia del cetuximab allo
stato mutazionale del gene K-ras. Nel sottogruppo con K-ras non mutato il trattamento con cetuximab,
rispetto al controllo, migliora la PFS mediana (9.9 vs. 8.7 mesi; HR 0.684, IC95%, p=0.017), la risposta
complessiva (59.3% vs. 43.2%; p=0.0025) e la sopravvivenza complessiva, statisticamente non
significativa (HR: 0.84 [0.64-1.11]); nel sottogruppo con K-ras mutato, il trattamento con cetuximab
determina un peggioramento rispetto al gruppo di controllo.
Lo studio OPUS ha confrontato l’efficacia, in prima linea, del cetuximab ± FOLFOX-4. L’analisi genetica,
retrospettiva, condotta sul campione tissutale di 233 pazienti ha mostrato che nel sottogruppo con gene
k-ras non mutato i pazienti trattati con cetuximab (n=61) hanno avuto una percentuale di risposta
complessiva maggiore rispetto al gruppo di controllo (n=73): 61% vs. 37.0% (Odds Ratio 2.54;
p=0.011); è stato osservato anche un lieve miglioramento della PFS mediana (7.7 vs. 7.2 mesi, HR 0.57;
p=0.0163), della percentuale di sopravvivenza libera da progressione a 6 (66% vs. 54%), 9 (47% vs.
27%) e 12 mesi (30% vs. 13%). La percentuale di resezione R0 è stata del 9.8% nel gruppo cetuximab
(n=61) e del 4.1% nel gruppo di controllo (n=73); a giudizio degli sperimentatori questo dato và
interpretato con cautela dato il limitato numero di pazienti].
Nel sottogruppo con gene Kras mutato il trattamento con cetuximab determina un peggioramento
rispetto al controllo.
Cetuximab in aggiunta ad irinotecan in seconda linea (Studio EPIC).
Nello studio EPIC di fase III, 1298 pazienti naïve al trattamento con irinotecan e non responsivi al
trattamento con fluoropirimidine ed oxaliplatino, sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere come
seconda linea, cetuximab in aggiunta ad irinotecan oppure solo irinotecan. E' stata condotta un’analisi
retrospettiva analizzando lo stato mutazionale del gene K-ras sul campione tissutale di 300 pazienti,
evidenziando una maggiore risposta al cetuximab, in termini di sopravvivenza complessiva, nel
sottogruppo con gene K-ras non mutato, rispetto ai pazienti con K-ras mutato (10.9 vs. 8.4 mesi).
Tuttavia nel sottogruppo di pazienti con k-ras non mutato (n=192), il trattamento con cetuximab (n=97)
ha determinato rispetto al gruppo di controllo: una sopravvivenza complessiva inferiore (n=95) (10.9
mesi vs. 11.6 mesi; Log-rank p=0.1755); la PFS mediana non è risultata significativamente migliore
(4.0 vs. 2.8 mesi, log-rank p=0.0954), mentre nel sottogruppo con K-ras mutato non si è registrato
nessun miglioramento.
Cetuximab monoterapia in terza linea, dopo regimi a base di irinotecan e oxaliplatino.
L’efficacia e la sicurezza del cetuximab come singolo agente in pazienti refrattari od intolleranti a
terapie contenenti irinotecan ed oxaliplatino, sono state valutate in uno studio clinico randomizzato,
in aperto, di fase III]. La selezione dei pazienti inclusi nello studio è avvenuta valutando i livelli
d'espressione dell'EGFR, ma non lo stato mutazionale del gene K-ras. Solo successivamente è stata
condotta un’analisi retrospettiva per evidenziare un’eventuale correlazione tra lo stato mutazionale del
gene k-ras e la risposta al cetuximab. E’ emerso che nei pazienti con K-ras non mutato il trattamento con
cetuximab, comparato con la BSC, migliora la sopravvivenza complessiva mediana (9.5 vs. 4.8 mesi; HR
per morte 0.55; IC 95%, p<0.001) e la sopravvivenza libera da progressione (3.7 vs. 1.9 mesi; HR per
progressione o morte, 0.4; IC 95%, p<0.001), mentre fra i pazienti con gene K-ras mutato non si è
riscontrata nessuna differenza di esito significativa tra il trattamento con cetuximab e la BSC.
Dati di sicurezza
Il cetuximab ha un profilo di sicurezza non trascurabile, includente eventi fatali. Il trattamento determina
in modo frequente ipomagnesia, ipokalemia, reazioni cutanee (rush acneiforme, prurito, necrosi cutanea,
alterazioni a carico delle unghie), reazioni di ipersensibilità e reazioni correlate all’infusione a volte anche
letali (capogiri, febbre, dispnea, broncospasmo, shock, infarto del miocardio, arresto cardiaco). Fra tutti i
pazienti deceduti entro 30 giorni dalla data di ultima somministrazione (n=149), un decesso è stato
correlato alla tossicità del solo cetuximab ed è stato osservato nel braccio di trattamento in associazione
all’ irinotecan [1]. L’utilizzo del cetuximab in associazione determina un lieve aumento della frequenza di
eventi avversi cardiaci; nello studio EPIC l’aggiunta di cetuximab all’irinotecan ha determinato eventi
avversi cardiaci di grado 3 o 4 nel 3% della popolazione, rispetto al 2.1% osservato con irinotecan. Nello
studio CRYSTAL l’incidenza è maggiore, infatti è il 5.5% della popolazione trattata con cetuximab ad aver
riportato un evento avverso cardiaco di grado 3 o 4, rispetto al 3.0% osservato con il regime FOLFIRI.
L' utilizzo del cetuximab in associazione al regime FOLFOX-4 ha determinato rispetto al comparator, una
maggiore incidenza di eventi avversi di grado 3 o 4, fra cui eritrodisestesia planto-palmare (4% vs.
0.6%), trombocitopenia (4% vs. 2%), anemia (4% vs.2%) a una ridotta incidenza di neuropatia
periferica sensoriale (4% vs. 7%).
Indicazione studi in corso
Nel registro AIFA sono presenti 16 sperimentazioni con cetuximab, relative al trattamento del carcinoma
colo-rettale; tuttavia solo tre considerano lo stato mutazionale del gene Kras.
Nel registro governativo statunitense la ricerca con la voce "cetuximab" e la condizione "colorectal
colon" individua 119 sperimentazioni per il trattamento del carcinoma metastatico del colonretto ma solo
17 sperimentazioni considerano lo stato mutazionale del gene Kras.
Altri report HTA
Lo Scottish Medicines Consortium non raccomanda l' inserimento del cetuximab in associazione a
chemioterapia per il trattamento del carcinoma del colon-retto in pazienti esprimenti l' EGFR e con gene
K-ras non mutato. Nessuna raccomandazione è stata espressa in merito all' utilizzo del cetuximab in
monoterapia dopo fallimento con irinotecan ed oxaliplatino. I risultati dell'analisi economica presentatati
dall'azienda non sono stati considerati robusti.
il NICE ha raccomandato l' utilizzo in associazione al regime FOLFOX oppure, in caso d' intolleranza all'
oxaliplatino, al regime FOLFIRI, limitatamente ai pazienti con: massa tumorale resecabile; metastasi
confinate a livello del fegato e non resecabile; buono stato di salute da consentire l' intervento chirurgico;
durata del trattamento fino alla 16° settimana, dopodiché valutazione per la resezione epatica. Per
quanto riguarda l’adattabilità dei risultati alla realtà del Veneto, è da notare che in Italia il prezzo
contrattato dall’AIFA per il Cetuximab corrisponde a €1,80 mg, equivalente a circa £1,61 mg e a questo
prezzo il NICE avrebbe espresso parere negativo per l’utilizzo del Cetuximab, indicando come condizione
necessaria un prezzo non superiore a £1,36 mg.
L'agenzia francese Has-France raccomanda l'inserimento del cetuximab sia in monoterapia che in
associazione a chemioterapia, attribuendo un livello di miglioramento, in merito al valore terapeutico ed
all' innovatività, di grado minore nell' utilizzo in monoterapia (ASMR livello IV), mentre per l'utilizzo in
seconda o terza linea non viene riconosciuto nessun miglioramento (ASMR V).
Analisi economiche
Sono disponibili tre analisi farmacoeconomiche:
La prima analisi è sviluppata sulla base dei dati d’efficacia dello studio del CO.17 del National Cancer
Institute of Canada, nel sottogruppo di pazienti con cancro al colon retto, con K-RAS non mutato e
precedentemente trattati con Fluropirimide, Irinotecan ed Oxaliplatino. È stata condotta un’analisi costo
efficacia in LYG e costo utilità in QALY, dal punto di vista del SSN procedendo alla stima di un intervallo di
confidenza al 95%. È stato stimato un ICER pari a, €84.380 (€62.324 - €145.534) per LYG ed un ICUR
pari a €131.257 (€91.594 - €235.398) per QALY guadagnato. Gli autori hanno dato un giudizio negativo
per l’introduzione del farmaco nel SSN.
Lo studio presenta però numerosi limiti metodologici.
La seconda analisi, pubblicata dallo Scottish Medicines Consortium, ha confrontato in prima linea, la
terapia con Cetuximab ± FOLFOX-4 e del Cetuximab ± FOLFIRI
È stato utilizzato un modello di Markov, per un’analisi costo utilità con ciclo di terapia settimanale ed un
orizzonte temporale di 10 anni, in pazienti con KRAS wild-type e metastasi confinate a livello epatico e
non operabili, . Inoltre è stata valutata la possibilità per i pazienti di essere operati in un periodo di 16
settimane. I risultati sono stati considerati non attendibili e poco robusti da un punto di vista economico,
pertanto ne è stato sconsigliato l’utilizzo.
La terza analisi pubblicata dal NICE è uno studio di costo utilità, con un modello di Markov con orizzonte
di 23 anni circa, nel quale è stata confrontata in prima linea, la terapia con cetuximab ± FOLFOX e in
caso di intolleranza all’ oxaliplatino, il regime cetuximab ± FOLFIRI. I pazienti inclusi nell’analisi avevano:
K-RAS wild-type, ECOG score 0-1, tollerabilità a Irinotecan o Oxaliplatino e metastasi confinate a livello
epatico non operabili all’inizio dello studio. Dal confronto tra Cetuximab + FOLFOX ed il FOLFOX da solo, è
stato stimato un costo incrementale per QALY guadagnato compreso in un range di 26.700 (secondo il
produttore) e di 33.300 sterline (secondo il NICE), ritenuto accettabile.
Anche per il confronto tra Cetuximab + FOLFIRI vs. FOLFIRI i risultati sono stati ritenuti positivi in
pazienti con: tumore operabile, metastasi confinanti col fegato non operabili, in buono stato di salute da
consentire l' intervento chirurgico ed intolleranti all’ oxaliplatino
Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.)
Il costo del cetuximab utilizzato in prima linea (22.090 - 22.989 €) in associazione a chemioterapici
risulta essere inferiore rispetto a quello del bevacizumab (26.772 - 30.294 €), altro anticorpo
monoclonale registrato per il trattamento in prima linea del carcinoma colorettale in associazione a
regime a base di 5 FU/acido folico con o senza irinotecan.
Il costo del cetuximab in monoterapia nei pazienti responders (7.724 € non comprensivo di payment by
results), dopo fallimento di regimi a base di oxaliplatino e irinotecan oppure intolleranti ad irinotecan è in
linea rispetto al costo del panitumumab (7.672 €), tuttavia qualora venisse applicato cost-sharing del
50% sul panitumumab il costo del trattamento risulterebbe inferiore (3.836€).