tossicità e tollerabilità
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tossicità e tollerabilità
Anticorpi monoclonali nel trattamento del carcinoma colorettale TOSSICITÀ E TOLLERABILITÀ TOSSICITA’ Tossicità generale Tossicità farmaco-specifica Cutanea Ipomagnesemia Reazioni di infusione-correlate Tossicità epatica dopo terapia neoadiuvante TOSSICITA’ GENERALE CON INCIDENZA ≥5% DEL CETUXIMAB IN MONOTERAPIA NEGLI STUDI RANDOMIZZATI Linea di terapia BOND NCIC CTG- CO.17 Pretrattati Pretrattati Trattamento Cet/Iri (N. 218) Cet (N. 111) Cet + BSC (N. 288) BSC (N. 274) Neutropenia Grado 3-4 (%) 9,4 0 0 0 Diarrea Grado 3-4 (%) 21,2 1,7 0 0 Mortalità entro 30 giorni/correlata al trattamento (%) 0 0 0 0 Cunningham et al, 2004; Jonker et al, 2007 TOSSICITA’ GENERALE DEL CETUXIMAB IN COMBINAZIONE CON REGIMI DI CHEMIOTERAPIA NEGLI STUDI RANDOMIZZATI Linea di terapia EPIC CRYSTAL OPUS II inea I linea I linea Trattamento CetI/Iri (N. 648) Iri (N. 650) Cet/Folfiri (N. 599) Folfiri (N. 602) Cet/Folfox (N. 169) Folfox (168) Neutropenia Grado 3-4 (%) 31,8 25,4 26,7 23,3 27,6 31,5 Diarrea Grado 3-4 (%) 28,4 15,7 15,2 10,5 7,1 6,0 Mortalità entro 30 giorni/ trattamento correlata (%) 2,3 0,3 0,8 1,0 0,6 0,6 Van Cutsem et al, 2007; Bokemeyer et al, 2007; Sobrero et al, 2008 TOSSICITA’ FARMACO-SPECIFICA TOSSICITA’ CUTANEA TOSSICITA’ CUTANEA Reazioni cutanee si osservano in circa l’80% dei pazienti trattati con cetuximab Nel’80-90% dei casi si presentano di grado lievemoderato EVIDENZA DI RASH CUTANEO NEGLI STUDI RANDOMIZZATI Bond Cet/Iri (N. 218) Bond Cet (N. 111) NCIC CTG CO.17 Cet + BSC (N. 288) EPIC Cet/Iri (N. 648) CRYSTAL Cet/Folfiri (N. 599) OPUS Cet/Folfox (N. 169) Linea di terapia Pretrattati Pretrattati Pretrattati II inea I linea I linea Tutti i gradi (%) 80 80 88,6 76,3 NR NR Grado 3-4 (%) 9,4 5,2 11,8 8,2 18,7 14,1 Causa di interruzione/ riduzione di dose (%) NR NR NR 4,4 NR NR NR= non riportato Cunningham et al, 2004; Jonker et al, 2007; Van Cutsem et al, 2007; Bokemeyer et al, 2007; Sobrero et al, 2008 TOSSICITA’ CUTANEA Reazioni cutanee si osservano in circa l’80% dei pazienti trattati con cetuximab Nel’80-90% dei casi si presentano di grado lievemoderato La presenza e/o l’intensità delle reazioni cutanee si correlano con l’efficacia del trattamento CORRELAZIONE TRA RASH CUTANEO E RISPOSTE OBIETTIVE IN PAZIENTI PRE-TRATTATI Studio Bond (Cunningham et al, NEJM 351: 337-345, 2004) Cetuximab + Irinotecan (N.118) Eruzione acneiforme Cetuximab monoter. (N. 111) nessuna vs gr 1 o 2 vs gr 3 o 4 p 0,001 Risposte obiettive Nessuna 8/48 (16,7%) 2/28 (7,1 %) Grado 1 o 2 29/148 (19,6%) 9/79 (11,4 %) Grado 3 o 4 13/22 (59.1%) 1/4 /25,0 %) Reazione cutanea nessuna vs gr 1 o 2 vs gr 3 o 4 Risposte obiettive Nessuna 2/32 (6,3%) 0/19 (0) Grado 1 o 2 32/157 (20,4%) 110/86 (1,6%) Grado 3 - 4 16/29 (55,2%) 2/6 (33,3%) <0,001 CORRELAZIONE TRA RASH CUTANEO E SOPRAVVIVENZA IN PAZIENTI PRE-TRATTATI Studio NCIC CTG CO.17 (Jonker et al, NEJM 357: 2040-2048, 2007) Cetuximab + BSC (N. 287) Eruzione acneiforme (N.) Sopravvivenza (mesi) Nessuna 32 2,6 Grado 1 115 4,8 Grado 2-3 136 8,4 Eruzione acneiforme HR p Gr 2-3 vs 0 0,33 <0,001 Gr 1 vs 0 0,61 <0,02 Gr 2-3 vs 1 0,54 <0,001 Esclusi dall’analisi 4 pazienti con sopravvivenza <1 mese CORRELAZIONE TRA RASH CUTANEO E PFS IN I LINEA Studio CRYSTAL (Van Cutsem et al, ASCO 4000 A, 2007) 1.00 Skin reaction grade 3*, n=112 Skin reaction grade 2, n=243 Skin reaction grade 0 or 1, n=244 FOLFIRI + Cetuximab (N. 599) PFS (mesi) 0-1 244 5,4 2 243 9,4 3 112 11,3 PFS estimate Eruzione acneiforme Grado N. 0.75 11.3 mo 9.4 mo 5.4 mo 0.50 0.25 0.00 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 Progression-free survival time (months) *There were no grade 4 skin reactions 15.0 17.5 20.0 CORRELAZIONE TRA RASH CUTANEO E PFS IN I LINEA Studio CAIRO 2 (Punt et al, ASCO 4011 A, 2008) Arm A (N. 366) Arm B (N. 365) Eruzione cutanea acneiforne G 1-3 4% 84% Eruzione cutanea acneiforme G 3 0,5% 25% STUDIO DI FASE I-II DI DOSE-ESCALATION EVEREST STUDY (Tejpar et al, 4037 A, ASCO 2007) Arm A Standard Cetuximab 250 mg/m2/sett Cetuximab 400 mg/m2 → 250 mg/m2/sett + Irinotecan G 22 No tossicità cutanea >1 Arm B Dose escaltion Aumento di dose di 50 mg/m2 ogni 2 sett. fino ad un massimo di 500 mg/m2 Arm C Cetuximab 250 mg/m2/sett STUDIO DI FASE I-II DI DOSE-ESCALATION EVEREST STUDY (Tejpar et al, 4037 A, ASCO 2007) Randomizzati Non randomizzato Arm A Standard (N. 45) Arm B Dose escalation (N. 44) Arm C Standard (N. 68) RP (%) 16 30 25 SD (%) 42 41 37 DCR (%) 58 71 62 PFS (mesi) 3,9 4,8 4,7 OS (mesi) 10 8,6 8,7 STUDIO DI FASE I-II DI DOSE-ESCALATION E CORRELAZIONE CON LO STATO DI K-RAS EVEREST STUDY (Tejpar et al, 4001 A, ASCO 2008) Response Rate (%) Arm A Standard Arm B Dose escalation K-RAS wt 4/19 (21%) 13/28 (46,4%) K-RAS mt 0/19 0/11 Nessun paziente con K-RAS mt presenta una risposta obiettiva sia nel trattamento standard che nella dose escalation La dose escalation nei pazienti con K-RAS mt non incrementa il response rate ANATOMIA DELLA CUTE E DEL FOLICOLO PILIFERO Granuli cheratolialini Granuli cheratoialini Pelo Strato corneo Epidermide EGFR Cellula basale Vasi sanguigni Monocita Macrofag i Membrana basalei Derma Ipoderma i Tesuto adiposo Tesuto adiposo Lacouture, Nature Rewiews, 2006 L’epidermide è composto per il 90% da cheratociti che esprimono EGFR in alta concentrazione negli strati basale e sovrabasale Lo strato basale ed il follicolo pilifero contengono stem cells proliferanti che si differenziano in cheratociti, che migrano in superficie formando lo strato corneo II rivestimento del follicolo pilifero è contiguo con lo strato basale, e ne condivide le proprietà biochimiche e l’alta espressione di EGFR RUOLO DELL’EGFR NELLA FISIOPATOLOGIA DELLA CUTE Stimolazione della crescita dell’epidermide Inibizione della differenziazione Accelerazione della guarigione delle ferite Stimolazione della migrazione dei cheratociti tramite le α2-integrine Attivazione del turnover del fosfatidil-inositolo Attivazione della fosfolipasi A2 e successivamente dell’acido arachidonico e della prostaglandina E2 Stimolazione della vasocostrizione Formazione di diacil-glicerolo EFFETTI CUTANEI DELL’INIBIZIONE DELL’EGFR a. Prima del trattamento lo strato basale mostra espressione di EGFR fosforilato, MAPK e Ki67, e lo strato sovrabasale di EGFR fosforilato, p27e KRT1 b. Durante il trattamento con EGFR-inibitori, l’EGFR fosforilato è assente in tutte le cellule dell’epidermide e l’espressione di MAPK è ridotta. L’inibizione di EGFR nei cheratociti basali induce l’arresto della crescita e la prematura differenziazione, che si evidenzia con l’upregulation di p27, KRT1 e STAT3 nello strato basale c. Il rilascio di fattori chemotattici di cellule infiammatorie (CXCLs, CCLs) produce il reclutamento di leucociti che liberano enzimi determinando apoptosi e danno tessutale, con conseguente apotposi dei cheratociti e dilatazione dei vasi sanguigni d. Si evidenzia una riduzione dello spessore dell’epidermide con un sottile strato corneo che manca della caratteristica configurazione “bashetweave”, indicativa di differenziazione abnorme Lacouture, Nature Rewiews, 2006 REAZIONE CUTANEA INDOTTA DA EGFR-INIBITORI EGFRinibitore Arresto della crescita e della migrazione e apoptosi Espressione di fattori chemotattici Abnorme maturazione e differenziazione Reclutamento di cellule infiammatorie Danno cutaneo Xerosi e prurito Fragilità Lacouture, Nature Rewiews, 2006 Pustole/papule Infiammazione periungueale Alterazione del pelo e del letto ungueale TIPOLOGIA DELLE LESIONI CUTANEEE Eruzione acneiforme Xerosi Alterazioni ungueali (paronichia) Alterazioni dei peli Iperpigmentazione Teleangectasia NCI-CTCAE 3.0 TOSSICITA’ DERMATOLOGICA Grado1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Grado 5 Secchezza cutanea Asintomatica Sintomatica, non interferisce con ADL Interferisce con ADL - - Modificazioni ungueali Alterazioni del colore, coilonichia, infossamento Parziale o completa perdita di unghie; dolore Interferisce con ADL - - Prurito Lieve o localizzato Intenso o diffuso Interferisce con ADL - - Rash/ desquamazione Eruzione maculare o papulare o eritema senza sintomi associati Eruzione maculare o papulare o eritema con prurito o altri sintomi associati; desquamazione localizzata o altre lesioni che interessano <50% della superficie corporea Severa, eritrodermia generalizzata o eruzione maculare, papulare o vescicolare; desquamazione che interessa >50% della superficie corporea Generalizzata, esfoliativa, ulcerativa o dermatite bollosa Morte Rash/ acneiforme Non indicato trattamento Indicato trattamento Associato con dolore, ulcerazione o desquamazione - Morte ADL= Activies of daily living ERUZIONE ACNEIFORME Frequenza/ Tempo di Insorgenza 9 35-90% dei pazienti 910-15% di grado 3 9 Si verifica entro 1 settimana dall’inizio del trattamento con picco alla 3a settimana Caratteristiche patologiche Effetti associati 9 Papule follicolari in aree ricche di ghiandole sebacee (faccia, cuoio capelluto, collo, tronco 9 Correlata con risposta al trattamento 9 Pustule sterili → Pustole/croste confluenti → ulcerazioni 9 Istologia: iniziale infiltrazione di T-linfociti; evoluzione in follicolite suppurativa neutrofila; pustole sterili - non evidenza per batteri e miceti (S. Aureos, M. Furfur) (confermato da culture negative) 9 Edema o arrossamento facciale 9Sovrainfezione con Staphilococcus aureus ERUZIONE ACNEIFORME ERUZIONE ACNEIFORME XEROSI Frequenza/ Tempo di Insorgenza 935% dei pazienti Caratteristiche patologiche Effetti associati 9 Secchezza e desquamazione → eczema cronico secco (specialmente nelle aree con eruzione acneiforme) 9 Sovrainfezione con Staphilococcus aureus 9 Fissurazione delle dita di mani e piedi 9 Fragilità della cute 9 Secchezza delle mucose (bocca, naso, vagina) XEROSI ALTERAZIONI UNGUEALI Frequenza/ Tempo di Insorgenza 9>10% dei pazienti Caratteristiche patologiche 9Paronichia (che interessa soprattutto 9Si riscontra di solito le dita dei piedi, e in pazienti che ricevono principalmente il I dito) un trattamento per un periodo >2 mesi 9 Causata principalmente dall’infiammazione Effetti associati 9 Lenta crescita delle unghie 9 Infezione secondaria 9 Granuloma piogenico in vicinanza delle unghie ALTERAZIONI UNGUEALI ALTERAZIONI DEI PELI Frequenza/ Tempo di Insorgenza 9 Progressiva comparsa con il prolungamento del trattamento (dopo alcuni mesi) Caratteristiche patologiche Effetti associati 9 Allungamento e Meno di frequente ispessimento delle ciglia (tricomegalia) 9Lenta crescita dei capelli 9 Capelli sottili 9 Lenta crescita della barba 9 Sopracciglia ispessite 9Peluria facciale ALTERAZIONI DEI PELI IPERPIGMENTAZIONE Frequenza/ Tempo di Insorgenza Caratteristiche patologiche 9Concide con 9 Post-infiammatoria l’eruzione acneiforme e l’insorgenza di eczema Effetti associati 9 Può essere incrementata dall’esposizione solare IPERPIGMENTAZIONE TELANGECTASIA Frequenza/ Tempo di Insorgenza 9 Coincide con le aree di eruzione acneiforme 9 Graduale regressione dopo mesi Caratteristiche patologiche 9 Dilatazione dei vasi capillari Effetti associati TELANGECTASIA TRATTAMENTO DELLA TOSSICITA’ CUTANEA Molto importante per la compliance paziente alla terapia con cetuximab del Comunicazione con il paziente Approccio multidisciplinare Trattamento basato sull’esperienza (un solo clinical trial pubblicato) Gestione di solito maneggevole e non frequente causa di interruzione del trattamento Modificazione del dosaggio MISURE PREVENTIVE GENERALI Idratazione massima della cute (olii da bagno/doccia) Uso di acqua tiepida Impiego di emollienti (su arti, mani, piedi) Tocoferolo acetato olio o gel Evitare scarpe strette Protezione solare Frequenti controlli TRATTAMENTO DELL’ERUZIONE ACNEIFORME TRATTAMENTO TOPICO Gel o crema a base di metronidazolo, clindamicina, benzoilperossido) eritromicina, Soluzioni di acido salicilico Crema al mentolo o lavaggi con amido di riso per il prurito Evitare corticosteroidi e retinoidi TRATTAMENTO ORALE Tossicità grado 2 minociclina 100 mg/die, doxiciclina 100 mg/die, vinociclina 100 mg/die, limeciclina 300 mg/die; Tossicità di grado 3: aumento della dose degli stessi farmaci per un breve periodo Antibiotici anti-S.aureous in caso di sovrainfezione Anti-istaminici in caso di prurito Evitare corticosteroidi TRATTAMENTO DELLA XEROSI, FISURAZIONI, ECZEMA Misure generali Emollienti Olio di mandorle, preparati a base di polietilenglicoli (PEG) o soluzioni a base di salicilati per via topica per le fissurazioni Corticosteroidi per uso topico per brevi periodi (12 settimane) per l’eczema Antibioticoterapia per via topica o orale per le sovrainfezioni TRATTAMENTO DELLA PARONICHIA Misure generali (evitare scarpe strette) Lavaggi con antisettici Paste essiccanti contenenti antisettici, antifungini e corticosteroidi Trattamento con nitrato di argento o alluminio esaidrato per il granuloma piogenico Antibioticoterapia per os per sovrainfezione da S. aureus Farmaci anti-infiammatori per os per il dolore TRATTAMENTO DELLE ALTERAZIONI DEI PELI, IPERPIGNETAZIONE E TELEANGECTASIE ALTERAZIONI DEL PELO Taglio delle ciglia IPERPIGMENTAZIONE Protezioine solare Si riduce spontaneamente ma molto lentamente TELEANGECTASIE Si riducono spontaneamente in alcuni mesi STUDIO RANDOMIZZATO DI PROFILASSI DELL’ERUZIONE ACNEIFORME CON MINOCICLINA ORALE E TAZOROTENE PER USO TOPICO (Scope et al, JCO 25: 5390-5396, 2007) 24 paz. trattati con Minociclina 100 mg/die os 12 paz. Tazarotene 0,05% crema 2 volte al giorno sulla emi-faccia sn 12 paz. Tazarotene 0,05% crema 2 volte al giorno sulla emi-faccia dx dal giorno 1 del trattamento con cetuximab per 8 settimane 48 pazienti con CCRM che iniziano terapia con cetuximab 24 paz. trattati con placebo os 12 paz. Tazarotene 0,05% crema 2 volte al giorno sulla emi-faccia sn 12 paz. Tazarotene 0,05% crema 2 volte al giorno sulla emi-faccia dx dal giorno 1 del trattamento con cetuximab per 8 settimane Obiettivo primario N.lesioni facciali al termine delle 8 sett. di trattamento Obiettivi Secondari N. lesioni facciali a 4 sett. Effetto del tazorotene sul n. delle lesioni facciali STUDIO RANDOMIZZATO DI PROFILASSI DELL’ERUZIONE ACNEIFORME CON MINOCICLINA ORALE E TAZOROTENE PER USO TOPICO (Scope et al, JCO 25: 5390-5396, 2007) La profilassi con minociclina orale riduce la severità dell’eruzione acneiforme nel primo mese di trattamento con cetuximab IL tazarotene topico non è raccomandato (risulta associato a significativa irritazione cutanea, causa di interruzione in 1/3 dei pazienti) TOSSICITA’ FARMACO-SPECIFICA IPOMAGNESEMIA IPOMAGNESEMIA ASPETTI FISIOPATOLOGICI L’EGFR è fortemente espresso nel rene, particolarmente nella porzione ascendente dell’ansa di Henle, dove il 70% del Mg2+ filtrato viene riassorbito L’EGF regola il riassorbimento del renale del Mg2+, regolando l’attività della proteina TRPM6 (Transient Receptor Potential Cation Channel, subfamily M) E’ stato ipotizzato che il blocco dell’EGFR possa interferire con il trasporto del Mg2+, determinando così ipomagnesemia IPOMAGNESEMIA Prima segnalazione nel 2005 (JNCI 97: 1221-1124, 2005, Brief Communication “Cetuximab therapy and Symptomatic Hypomagnesemia”,) Non ancora definito se interessa tutti i pazienti o solo un sottogruppo Non si accompagna di solito ad evidenza clinica, e solo occasionalmente a marcata fatigue Il trattamento consiste nella supplementazione con solfato di magnesio ev o formulazione di magnesio per os La riduzione precoce dei livelli di magnesio è stata valutata come fattore predittivo di efficacia ed outcome IPOMAGNESEMIA COME FATTORE PREDITTIVO DI EFFICACIA (Vincenzi et al, Clin Cancer Res 14: 4219-4224, 2008) • 68 pazienti con CCRM sottoposti in III linea a terapia con irinotecan + cetuximab • Una riduzione >20% dei livelli di Mg rispetto al valore basale tra la 1a e la 3a settimana dopo la prima infusione rappresenta un fattore predittivo di risposta •RR 25,6% (11/43) nei pazienti con livelli di Mg ridotti ≤20% vs 64% (16/25) nei pazienti con livelli di Mg ridotti >20% , p=0,004 IPOMAGNESEMIA NEGLI STUDI RANDOMIZZATI Bond Cet/Iri (N. 218) Bond Cet (N. 111) NCIC CTG CO.17 Cet + BSC (N. 288) EPIC CetI/Iri (N. 648) CRYSTAL Cet/Folfiri (N. 599) OPUS Cet/Folfox (N. 169) Linea di terapia Pretrattati Pretrattati Pretrattati II inea I linea I linea Tutti i gradi (%) NR NR 55,3 33,8 NR NR Grado 3-4 (%) NR NR 5,8 3,3 1,8 1,0 NR= non riportato Cunningham et al, 2004; Jonker et al, 2007; Van Cutsem et al, 2007; Bokemeyer et al, 2007; Sobrero et al, 2008 TOSSICITA’ FARMACO-SPECIFICA REAZIONI INFUSIONECORRELATE REAZIONI INFUSIONE-CORRELATE NEGLI STUDI RANDOMIZZATI Bond Cet/Iri (N. 218) Bond Cet (N. 111) NCIC CTG CO.17 Cet + BSC (N. 288) EPIC Cet/Iri (N. 648) CRYSTAL Cet/Folfiri (N. 599) OPUS Cet/Folfox (N. 169) Linea di terapia Pretrattati Pretrattati Pretrattati II inea I linea I linea Tutti i gradi NR NR 20,5 NR NR NR Grado 3-4 (%) 0 3,5 4,5 1,4 2,3 4,1 NR= non riportato Cunningham et al, 2004; Jonker et al, 2007; Van Cutsem et al, 2007; Bokemeyer et al, 2007; Sobrero et al, 2008 REAZIONI INFUSIONE-CORRELATE (IRR) NELLO STUDIO MABEL (Siena et al, 4137 A, ASCO 2007; Wilke JCO 26, October 14, 2008) Premedicazione Premedicazione Totale con anti-istaminici con anti-istaminici premedicazione (N. 422) + corticosteroidi con anti-istaminici (N. 700) (N. 648) Ogni IRR 108 (25,6%) 67 (9,6%) 175 (15,6%) IRR Cetuximabcorrelate 92 (21,8%) 50 (7,1%) 142 (12,7%) IRR Grado 3-4 20 (4,7%) 7 (1,0%) 27 (2,4%) PFS 13,1 sett. 16,1 sett. 14,3 sett. OS 9,0 mesi 9,2 mesi 9,2 mesi ALTERAZIONI EPATICHE RESEZIONE DI METASTASI EPATICHE IN STUDI RANDOMIZZATI CON REGIMI DI CHEMIOTERAPIA IN COMBINAZIONE CON CETUXIMAB Regime N. RR (%) Resezione metastasi (%) Autore 2,5 4,5 epatiche 6 9,8 epatiche Van Cutsem, 2007 Van Cutsem, 2008 Pazienti non selezionati FOLFIRI 599 38,7 FOLFIRI + Cet 599 46,9 FOLFIRI KRASwt 176 43 NR FOLFIRI + Cet KRASwt 172 59 NR FOLFOX4 168 35,7 2,4 FOLFOX4 + Cet 169 45,6 4,7 FOLFOX4 KRASwt 73 37 NR FOLFOX4 + Cet KRASwt 61 61 NR FOLFOX6 + Cet 52 85 37 FOLFIRI + Cet 53 66 34 Bokemeyer, 2007 Bokemeyer, 2008 Pazienti selezionati Folprecht, 2008 ALTERAZIONI EPATICHE DOPO RESCUE CON CETUXIMAB NEL CCR CON METASTASI EPATICHE In modelli animali dopo epatectomia la terapia con anti-VEFR2 riduce lievemente la rigenerazione epatica, mentre la terapia con anti-EGFR non ha effetto sulla rigenerazione epatica (Van Buren et al, JCO 26: 1836-1842, 2008) p <0,02 p >0,1 • 151 pazienti con metastasi epatiche da CCR non-resecabili, resistenti ad iniziale CHT e trattati con regimi contenenti cetuximab (Adam et al, JCO 25: 4593-4602, 2007) • 27 pazienti resecati • Alterazioni patologiche epatiche in 9 pazienti (36%) non correlate al cetuximab Non aspetti patologici 64% Steatosi 16% Lesioni vascolari 20% CONCLUSIONI L’introduzione del cetuximab in regimi di chemioterapia determina un modesto aumento della tossicità generale, limitato alla diarrea nella combinazione con irinotecan La tossicità cutanea, che rappresenta la principale tossicità specifica, richiede un’attenta informazione del paziente e idonee misure di controllo; risulta di solito maneggevole e solo raramente è causa di sospensione del trattamento L’ipomagnesemia presenta un assai modesto impatto clinico Le reazioni infusione-correlate di grado 3-4 utilizzando una profilassi con anti-istaminici e corticosteroidi si riducono all’1% Il trattamento con regimi contenenti cetuximab in pazienti sottoposti a resezione di metastasi epatiche non determina un aumento di alterazioni patologiche epatiche o di complicanze post-operatorie