trisomie scienza

I CROMOSOMI UMANI
Come si possono studiare i cromosomi?
Quando sono al massimo della loro visibilità!
Il ciclo cellulare
stimolazione con mitogeni
le cellule si separano
sintesi DNA
blocco
m ito s i
metafase
colchicina
duplicazione dei cromosomi
i cromosomi si separano
cellule con cromosomi duplicati
Cellula in metafase
“piastra” metafasica
C r o m o s o m a c o n b a nd e G
t e lo m e r o
c e nt r o m e r o
B a n d e G p a llid e
Band e G­ s c ur e
r ic c h e in A T
poc h i ge ni
r ic c h e in G C
m o lt i g e n i
t e lo m e r o
Ideogrammi cromosomi con bandeggio
Ogni specie possiede un numero di cromosomi
proprio, l’uomo ne ha 46 (2n, dove n è il numero di cromosomi aploide: 22 coppie di autosomi e due
cromosomi sessuali)
Il cane ne ha 78
Il gatto 38
Il cavallo 64
Il topo 44
…………..
CARIOTIPO UMANO NORMALE
bande G
Patologia cromosomica
aa c
c aa ric
ric oo d
d ee li
•numero
cromosomi autosomici
•struttura
cromosomi sessuali
Alterazioni numeriche
aneuploidi
Cromosomi autosomici: 13,18,21
Trisomie:
Monosomie:
Cromosoma X*
Cromosoma X
Disomie X e Y nel maschio
euploidi
poliploidie
cromosomi autosomici
Trisomie: presenza di tre cromosomi omologhi piuttosto che i normali due: il numero totale dei cromosomi umani diviene pertanto 2n+1=47.
Incidence of Down Syndrome
(per 1000 births)
Trisomie
Mother’s age
Tra la 6° e la 12° sett. di vita intrauterina si realizza una fase critica del processo di sviluppo e differenziazione del feto; nel Down in quella fase si assiste ad un rallentamento di tutti processi in confronto ad un feto normale, con il risultato di una basso peso alla nascita, ritardo di crescita e sviluppo di cervello, occhi, mani cuore. Benda CE,1969 Sindrome di Down
Trisomia 18
Trisomia 18 (sindrome di Edwards); 1/5­6.000
trisomia 18
caratteristico aspetto del viso, sterno corto, dita che si sovrappongono e mani a pugno chiuso, piede torto sinistro.
Trisomia 18
Nota: il 2° e il 5° dito sono sovrapposti al 3° e al 4°.
Trisomia 18
piede torto sinistro.
Trisomia 18
Severo ritardo mentale
Difetti cardiaci congeniti 90% exitus entro il primo anno
Trisomia 13
Trisomia 13
Trisomia 13 ­ Sindrome di Patau (1/5.000)
Trisomia 13
10 0
80
60
40
20
0
S u r v iv a l ( % )
1 d a y
1 w e e k
1 m o n t h
1 ye a r
8 8 ,1
4 2 ,9
25
2 ,4
cromosomi sessuali
Trisomie: X
Sindrome XXX
X
•1/1000 femmine •fenotipo, pubertà e fertilità, abitualmente normale
•QI : normale o moderatamentediminuito
47, XXX
cromosomi sessuali
Monosomie: X
Monosomia X:
Sindrome di Turner
45,X0
S in d ro m e d i T u rn e r
Linfedema
Coartazione
dell’aorta
P te rig iu m c o lli
A tta c c a tu ra b a s s a d e i c a p e lli
Sindrome di Turner
seno non sviluppato
capezzoli distanziati
Torace a botte
Ipogonadismo primario:
disgenesia gonadica
Sindrome di Turner
Paziente adulta
Statura: 1,50 m
SC 13 anni, con la madre
cromosomi sessuali
disomia X nel maschio
Sindrome XXY, Klinefelter
Sindrome XXY, Klinefelter
Sindrome XXY, Klinefelter
Ipogenitalismo,ipogonadismo sterilità
Ginecomastia (10-15%)
Distribuzione dei peli pubici di tipo ginoide
cromosomi sessuali
disomia Y nel maschio
Sindrome doppio Y
Anomalie strutturali
cromosomi autosomici
cromosomi sessuali
Traslocazione robertsoniana
Due cromosomi acrocentrici
cromosomi autosomici
Traslocazione robertsoniana
Le d u e b ra c c ia
c o rte v a n n o p e rs e
D u e c ro m o s o m i a c ro c e n tric i
Traslocazione robertsoniana
Le d u e b ra c c ia
c o rte v a n n o p e rs e
D u e c ro m o s o m i a c ro c e n tric i
Carrier di traslocazione
(45,XX)
N o r m a le
S b ila n c i a t i
C e l l u la p r o g e n i t r ic e
B ila nc ia t o
Sindrome di Down da traslocazione 14/21
46,XY
Traslocazione reciproca
cromosomi autosomici e sessuali
Traslocazione reciproca
Traslocazione reciproca 8/5
Segregazione meiotica in portatore di traslocazione reciproca
Accoppiamento in meiosi
segregazione
gameti
Normale, bilanciato
sbilanciati
sbilanciati
aborti ripetuti I trim. sbilanciati
Modalità di trasmissione
• Caratteri complessi (più comuni)
Multi­fattoriali, dovuti a fattori sia genetici che ambientali
Non mostra le “classiche” caratteristiche
mendeliane
Eredità complessa
I c a ra tte ri c o m p le s s i v a ria n o in m o d o c o n tin u o d a u n m in im o a d u n m a s s im o s e n z a e v id e n ti s c a rti tra i v a lo ri. P e r i c a ra tte ri c o m p le s s i s i u s a il te rm in e d i q u a n tita tiv o p e r in d ic a re c h e l’e ffe tto fe n o tip ic o è d o v u to a ll’a z io n e c o m b in a ta d i m o lti fa tto ri c ia s c u n o c o n u n p ic c o lo c o n trib u to a d d itiv o . A d d itiv o s ig n ific a c u m u la tiv o , c io è n e s s u n g e n e è d o m in a n te o re c e s s iv o ris p e tto a ll’a ltro .
Questo comportamento è ben rappresentata
da una distribuzione normale (gaussiana)
La media e la varianza caratterizzano la distribuzione dei caratteri quantitativi.
x
(curva gaussiana)
x = media
σ²
σ²
= ampiezza curva
o varianza
La distribuzione dei valori attorno alla media è determinata dalla deviazione standard (ds). Circa il 68%, 95%, 99,7% delle osservazioni cadono nell’intervallo di ± 1, 2 o 3 ds
Caratteri comuni che mostrano una distribuzione normale •Pressione arteriosa
•Dermatoglifi
•Statura
•Intelligenza
•Colore della pelle
E’ possibile dimostrare che un fenotipo con una distribuzione normale nella popolazione generale è generato da una eredità poligenica (cioè dovuto alla azione di molti geni a differenti loci ciascuno con un uguale effetto additivo).
Consideriamo ad es. la statura.
Ipotesi 1): due alleli ad 1 locus con uguale frequenza a(alto) b(basso) fenotipo discontinuo con 3 gruppi fenotipici in rapporto 1 (alto aa):2 (medio ab):1(basso bb). Ipotesi 2):due loci con due alleli ciascuno con effetto additivo 5 gruppi fenotipici in un rapporto 1(4 geni alto) 4 ( 3 alto+1basso) 6 (2 alto+2basso) 4 (1 alto+3 basso) 1(4basso).
Ipotesi 3): sistema a tre loci con due alleli ciascuno rapporti fenotipici sarebbero 1:6:15:20:15:6:1.
Altro es. colore della pelle: tre geni ciascuno con due alleli
Da questi esempi appare evidente che come aumenta il numero dei loci, la distribuzione fenotipica tende alla normalità confermando l’azione additiva di molti geni a loci differenti
Malattie con “soglia”
• Alcune malattie (complesse) non seguono, apparentemente, la distribuzione normale. La malattia c’è o non c’è.
• La spiegazione è una sottostante condizione
di suscettibilità. • Se la malattia c’è o non c’è dipende dal superamento o meno di una soglia di suscettibilità
Caratteristiche eredità complessa
•Non esistono geni prevalenti o “maggiori”. •Effetto finale dovuto all’interazione tra geni
e ambiente.
•Per le malattie, difficoltà nel valutare il rischio di ricorrenza. Sempre comunque di molto inferiore al rischio più basso noto per malattie mendeliane.
•La maggior parte dei rischi di ricorrenza sono empirici,
cioè dedotti dall’osservazione.
•Range* 3% ­ 5%
* Può variare e seconda delle famiglie in base al numero degli affetti
e del grado di parentela
Heritability ovvero ereditabilità (h²): • quantifica il peso relativo dei fattori genetici vs quelli ambientali, si valuta dal grado di s o m ig lia n z a tra p a re n ti e s p re s s o c o m e c o e ffic ie n te d i c o rre la z io n e ( fu n z io n e s ta tis tic a d e lla d is trib u z io n e n o rm a le ) .
indica la quota di variazione fenotipica osservata in una popolazione dovuta a fattori genetici (rapporto varianza genotipica/ varianza fenotipica totale).
h2 = G / P = G / (G + E)
Poiché la variazione fenotipica è maggiore di quella dovuta a fattori genetici, il valore di h² deve essere inferiore a 1
Valore compreso tra 0 e 1 E’ un concetto riferito ad una popolazione Conclusioni
•I caratteri "poligenici” o " polifattoriali " hanno patterns di ereditarietà complessi.
•Mentre tutti i geni, anche quelli mendeliani,
interagiscono con l’ambiente, con effetti più o meno
evidenti sul fenotipo, il ruolo dell’ambiente
nell’eredità polifattoriale è determinante ai fini dell’effetto finale.
•Ciò che si trasmette è la suscettibilità.