1 sindrome hellp

Autore: Dott. Dario Chiacchio
Responsabile UOS Anestesia e Analgesia Ostetrico-Ginecologica
UOC Anestesia e Rianimazione per il Dipartimento Materno Infantile
Diettore: Prof. Gennaro Savoia
SINDROME HELLP
DEFINIZIONE
La HELLP sindrome è una particolare forma di preeclampsia, descritta nel 1982 da Weinstein,
come entità nosologica la cui sigla deriva dalla triade sintomatologica: Hemolisis, elevated
Enzymes Liver e Low Platelet count.
EPIDEMIOLOGIA
La sindrome sembra essere più frequente nella razza bianca, con predominanza verso la multiparità;
compare nel III° trimestre di gravidanza e/o nelle prime settimane dopo il parto, nonostante circa
nel 11% delle pazienti si verifichi almeno alla 27° settimana di gestazione. Compare spesso in
concomitanza con un quadro tipico di preeclampsia, ma talora anche in assenza di ipertensione
arteriosa, con una incidenza che va dallo 0,2 allo 0,6% delle gravide. A confronto l’eclampsia
presenta un’incidenza del 5-10%. La HELLP si verifica fra il 4 e il 12% delle pazienti che
presentano preeclampsia o eclampsia. Presenta alto rischio di morbilità e mortalità materna.
Quando si presenta nel postpartum, l’esordio si verifica entro le 48 ore dopo il parto, ma anche sette
giorni dopo, in seguito ad una gravidanza condotta senza complicazioni apparenti.
PATOGENESI
E’ possibile che la sindrome origini da meccanismi patogenetici comuni (danno endoteliale,
vasospasmo, alterazione del rapporto vasocostrittori/vasodilatatori ecc..) responsabili di un variabile
spettro di manifestazioni patologiche che comprendono preeclampsia, Hellp, Porpora Trombotica
Trombocitopenica, Sindrome Emolitico - Uremica.
La sindrome sembra essere la manifestazione finale di insulti che portano a danno endoteliale e
attivazione piastrinica intravascolare. Con l’attivazione piastrinica vengono rilasciati Trombossano
A e Serotonina, provocando vasospasmo, agglutinazione e aggregazione piastrinica, con ulteriore
danno endoteliale. Ciò provoca una cascata di eventi che si interrompe solo con il parto.
L’emolisi è un’anemia emolitica microangiopatica. I globuli rossi sono frammentati e passano
attraverso i piccoli vasi provocando danno endoteliale e deposizione di fibrina. Uno striscio
periferico può rivelara sferociti, schistociti, cellule triangolari e circolari.
L’innalzamento degli enzimi epatici è secondario all’ostruzione del flusso epatico causata dai
depositi di fibrina nei vasi sinusoidi. Questa ostruzione porta a necrosi periportale, emorragie
intraepatiche, ematoma sottocapsulare, rottura del fegato.
La trombocitopenia è stata attribuita ad aumento di consumo o distruzione della piastrine in seguito
ad una maggiore aggregazione dovuta a inibizione sul "Platelet Activating Factor" (PAF), che
risulta diminuito nelle gestosiche rispetto alle gravide sane.
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Fattori attivanti l'aggregazione delle piastine sono inoltre la lesione dell'endotelio, gli immuno
complessi circolanti, la diminuzione della Prostaciclina, e l'attività tromboplastino simile delle
cellule del trofoblasto circolanti
SINTOMATOLOGIA
La varietà dell’esordio può rendere difficile la diagnosi: Circa il 90% delle pazienti presenta
malessere generale, il 65% dolore epigastrico, il 30% nausea e vomito, il 31% cefalea. Inoltre
scotomi, dispnea, subittero, ipertensione, proteinuria. Poiché la diagnosi precoce è difficile, tutte le
gravide che presentano malessere generale o sintomi di tipo virale nel terzo trimestre, dovrebbero
praticare emocromo e valutazione delle funzionalità epatica.
L’esame obiettivo può essere negativo. Comunque nel 90% delle pazienti è presente aumento della
resistenza della parete nel quadrante superiore destro dell’addome. L’edema non è un indice utile in
quanto presente nel 30% delle gravidanze normali. L’ipertensione e la proteinuria possono essere
assenti, o leggere. La diagnosi differenziale si pone con la statosi acuta del fegato, la porpora
trombotica trombocitopenica e la sindrome uremico emolitica.
A causa della variabilità della presentazione clinica, la diagnosi di HELLP è posta di solito con
circa otto giorni di ritardo. In molte donne che presentano questa sindrome la diagnosi è spesso
confusa con altri disordini, come colecistite, esofagite, gastrite, epatite, trombocitopenia idiomatica.
La comparsa di dolore acuto in zona epigastrica può essere il primo sintomo che si manifesta; esso è
dovuto a disordini vascolari a carico del distretto microcircolatorio del letto vascolare epatico
(microangiopatia epatica), associati a disordini dei meccanismi interattivi fra piastrine ed endotelio:
a carico del fegato compaiono aree segmentarie di vasospasmo con lesioni endoteliali da depositi di
fibrina con consumo di piastrine e ostruzione vascolare, da cui danno cellulare, emorragie
interstiziali, swelling (rigonfiamento del fegato fino alla rottura), distensione della capsula
glissoniana con comparsa di dolore. Il danno epatocellulare si evidenzia con l'elevazione degli
enzimi epatici. Compaiono complicanze a carico di altri distretti, quali cervello, reni, polmoni e
sistema coagulativo, evidentemente dovute allo stesso fattore etiologico. Come la classica
preelampsia, sono presenti anche ipertensione, oliguria, disturbi del sensorio.
DIAGNOSI
Le tre anomalie principati riscontrate nella HELLP sono l’emolisi, l’innalzamento degli enzimi
epatici e la riduzione delle piastrine. L’ematocrito può ridursi o restare normale, e di solito è
l’ultima delle tre anomalie a comparire. La ricerca di una riduzione di aptoglobina può confermare
l’insorgenza di emolisi quando l’ematocrito è normale. Le transaminasi sieriche possono aumentare
fino a 4000 unità per litro, ma elevazioni più modeste sono frequenti. La conta piastrinica può
ridursi fino a 6000/mm3, ma le piastrine possono rimanere a livelli di 150000.
Finchè non si presenta CID, nelle pazienti con HELLP il tempo di protrombina, di tromboplastina
parziale, il fibrinogeno sono normali. Se il livello di fibrinogeno scende al di sotto di 300 mg%,
bisogna sospettare l’insorgenza di CID, specialmente in presenza di altre alterazioni di laboratorio.
Proteinuria e aumento della concentrazione di acido urico sono frequenti in caso di preeclampsia,
ma non di HELLP.
Un Dimer test positivo nel monitoraggio della preeclamsia è stato recentemente indicato come
predittivo nelle pazienti che svilupperanno HELLP. Il Dimer test è un sensibile indice di
coagulopatia subclinica, e può essere positivo prima che indagini sulla coagulazione siano alterate.
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La diagnosi si pone con:
 piastrine <100000;
 transaminasi >30 U/I;
 comparsa di emolisi evidenziata da striscio ematico periferico con presenza di schistociti,
aumento dell’LDH e della bilirubina; ricerca di aptoglobina sierica.
Una diagnosi di coagulazione intravascolare disseminata (CID) è effettuata nel 30-40% dei casi, per
lo più in presenza di complicanze ostetriche, in base a: Fibrinogeno < 200 mg./dl, antitrombina III <
80%, D dimero > 200.
In base al numero di piastrine circolanti, la HELLP viene classificata in tre classi:
Classe I: Piastrine < 50000
Classe II: Piastrine > 50000 < 100000
Classe III: Piastrine > 100000 < 150000
Finchè non si presenta CID, nelle pazienti con HELLP il tempo di protrombina, di tromboplastina
parziale, il fibrinogeno sono normali. Se il livello di fibrinogeno scende al di sotto di 300 mg%,
bisogna sospettare l’insorgenza di CID.
Un Dimer test positivo nel monitoraggio della preeclamsia è stato recentemente indicato come
predittivo nelle pazienti che svilupperanno HELLP. Il Dimer test è un sensibile indice di
coagulopatia subclinica, e può essere positivo prima che indagini sulla coagulazione siano alterate.
DIAGNOSTICA DIFFERENZIALE
Quadri aspecifici di addome acuto: Litiasi biliare, colecistite acuta, pancreatite acuta, epatite virale,
ulcera peptica, gastroenterite, appendicite, calcolosi renale.
Anemia emolitica microangiopatica in comune con sindrome emolitico-uremica, porpora
trombotica trombocitopenica, acute fatty liver.
MANAGEMENT
Una volta posta la diagnosi di HELLP, gli indici migliori sono il livello di latticodeidrogenasi e la
conta piastrinica.
Le alterazioni di laboratorio raggiungono l’apice 24-48 ore dopo il parto. Il picco del livello di
latticodeidrogenasi è il segno dell’inizio della risoluzione, con la normalizzazione della conta
piastrinica. Il livello più basso delle piastrine circolanti è predittivo di complicanze emorragiche.
L’incidenza di complicanze emorragiche sale quando le piastrine sono meno di 40000 per mm3.
Comunque immagini e biopsie epatiche hanno dimostrato che le alterazioni delle indagini di
laboratorio non sono correlate con la gravità della sindrome. D’altra parte pazienti con HELLP che
presentano severo dolore all’ipogastrio destro, o al dorso, dovrebbero essere indagati con immagini
epatiche per diagnosticare una rottura di ematoma sottocapsulare.
Una rapida diagnosi e un tempestivo inizio di terapia sono determinanti per il miglior outcome
materno e fetale. Quando la sindrome fu descritta per la prima volta, fu raccomandato un parto
immediato. Recenti studi suggeriscono che morbilità e mortalità non aumentano qua do la paziente
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riceve un trattamento conservativo. L’approccio terapeutico dovrebbe essere basato sulla
valutazione dell’età gestazionale e sulle condizioni della madre e e del feto.
Un trattamento conservativo può essere adottato se la PA è sotto controllo, e inferiore a 160/110,
l’oliguria risponde alla terapia infusionale e non è presente dolore in sede ipogastrica. Uno studio ha
dimostrato che la gravidanza è stata prolungata di due settimane con trattamento conservativo in
una paziente alla 32° settimana di gestazione
TERAPIA
Un orientamento precedente imponeva che, volta diagnosticata la sindrome, bisognasse
immediatamente interrompere la gravidanza mediante taglio cesareo, per l’impossibilità di
monitorare la progressione della malattia e prevedere l'insorgenza di CID.
Oggi si può avere anche un atteggiamento conservativo, col tentativo di prosecuzione della
gravidanza fino alle 31-32 settimane sotto stretta monitorizzazione materno-fetale. Interruzione del
tentativo conservativo in presenza di anche lieve peggioramento del quadro clinico materno e dei
parametri ematochimici , o di sofferenza fetale.
Terapia per l’ipertensione come indicato nella preeclampsia.
Profilassi delle convulsioni : idem
Plasma fresco congelato 10-20 ml/kg/die, secondo gli schemi adottati nel contesto delle
microangiopatie trombotiche, sotto stretta sorveglianza clinica o con monitorizzazione della
pressione venosa centrale, quando ritenuto opportuno.
Infusione di antitrombina III, 2000 U dose attacco e 1000 U/12h di mantenimento per ottenere e
mantenere livelli > 100%1.
Eparina a basso peso molecolare.
Si sono rivelate utili la plasmaferesi e l'emodialisi, nel caso insorga anche insufficienza renale da
tubulonecrosi tossico-ischemica da emolisi.
La terapia conservativa, di attesa, prevede stretta sorveglianza della paziente in T.I.: assoluto riposo
a letto, trattamento con vasodilatatori e plasmaexpanders. Si applica catetere di Swan Gantz e
monitoraggio pressorio cruento, monitorando la pressione di incuneamento polmonare, che
dev'essere mantenuta intorno ai 10-12 mmHg, e l'indice cardiaco (3,5-4,5 l/min/m2). Se l'indice di
resistenza vascolare periferica e la pressione diastolica si mantengono alte ( 1600 dyne/sec/cm 5/m2
e >100 mmHg), viene aggiunta α metil dopa. Se c'è tendenza alle convusioni (iperattività dei riflessi
tendinei profondi e cloni) si aggiungono anticonvulsivanti o diazepam. Inoltre trasfusioni di
piastrine e monitoraggio ecografico fetale.
1 L'AT III è un inibitore delle proteasi seriche che vengono attivate durante la cascata della coagulazione, ed è diminuita nello
sviluppo della CID. Ma l'AT III possiede anche un altro effetto che si discosta da quello anticoagulante: è stato dimostrato infatti che
la molecola procura rilascio di Prostaciclina da parte delle cellule endoteliali per interazione con i glicosaminoglicani della superficie
cellulare. La Prostaciclina è un potente fattore che inibisce l'aggregazione piastrinica e l'attivazione leucocitaria con inibizione del
rilascio di citokine, prodotte dai leucociti attivati, riducendo quindi il danno d'organo che si verifica in seguito a tale attivazione.
Quest'azione si svolge senza l'associazione farmacologica con eparina., per cui quest'attività di prevenzione del danno polmonare, si
svolge al di là della sua attività anticoagulante, ma per qualche proprietà ancora sconosciuta; infatti tale lesione non è mediata dalla
trombina, ma dall'aggregazione leucocitaria, anzi l'eparina, legandosi alla molecola dell’AT III, ne impedisce l'effetto sul rilascio di
prostaciclina, per cui la somministrazione contemporanea di eparina e AT III non previene il danno vascolare polmonare indotto
dall'endotossina. Quindi l'AT III somministrato da solo regolarizza sia le alterazioni della coagulazione, che il danno polmonare
indotto dalle endotossine, mentre l'eparina è attiva solo verso la l'alterazione coagulativa.
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Recentemente segnalati risultati favorevoli della terapia con steroidi (20-40 mg/die
Metilprednisolone ev) nel consentire l’approccio conservativo, oppure nel preparto Desametazone
(10 mg ev ogni 12 ore), se le piastrine sono < 100000, oppure fra 100000 e 150000, ma con
presenza di eclampsia. Nel postpartum 10 mg ev ogni 12 ore per due giorni, e poi 5 mg e.v. ogni 12
ore per altri due giorni, interrompendo la terapia dopo miglioramento clinico, con plt >100000 e
riduzione di LDH.
Pazienti con piastrine superiori a 40000 difficilmente possono sanguinare. Queste pazienti non
richiedono trasfusioni finchè le piastrine non scendono al di sotto delle 20000/mm3. Le pazienti che
debbono essere sottoposte a TC debbono essere trasfuse se le piastrine sono meno di 50000. La
trasfusione preoperatoria di piastrine non riduce l’incidenza di emorragia nel postpartum, né
accelera la normalizzazione della conta piastrinica. Alle pazienti con CID va somministrato plasma
fresco congelato e concentrati di globuli rossi.
In caso di oligoanuria, infondere con colloidi,albumina, e contemporaneamente somministrare
furosemide.
Altre segnalazioni ancora episodiche riportano risultati favorevoli con ultrafiltrazione, plasmaferesi,
dialisi.
Complicanze
La mortalità nelle donne con HELLP è di circa 1,1%, mentre quella neonatale va dall'8 al 22-24%.
Dall’1 al 25% delle pazienti con HELLP vanno incontro a complicanze quali CID, distacco di
placenta, ARDS, sindrome epatorenale, ematoma sottocapsulare e rottura del fegato
Il feto va frequentemente incontro IUGR e distress respiratorio.
Prognosi
Le pazienti che vanno incontro a HELLP, hanno dal 19 al 27% di probabilità di sviluppare la
sindrome in una successiva gravidanza, il 43% di possibilità di andare incontro a preeclampsia
durante un’altra gravidanza. Così anche per le pazienti con HELLP di grado I. Quando la sindrome
si ripete in una successiva gravidanza, si verifica più tardi, e di solito in misura meno grave.
Bibliografia:
Sibai BM, Mercer BM, Schiff E, Friedman SA. Aggressive versus expectant management
of severe preeclampsia at 28 to 32 weeks' gestation: a randomized controlled trial. Am J
Obstet Gynecol 1994; 171:818-22
HELLP Syndrome: Recognition and Perinatal Management
MAUREEN O'HARA PADDEN, LCDR, MC, USN,
Naval Hospital, Camp Pendleton, California
AFP, Sept 1, 1999
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