Effetti delle statine in pazienti con malattia renale cronica

EFFETTI DELLE STATINE
(con particolare riguardo ai pazienti con malattia renale cronica)
La malattia cardiovascolare rappresenta la maggiore causa di eventi fatali in pazienti affetti da malattia
renale cronica. La dislipidemia è uno dei vari fattori di rischio cardiovascolare (tra cui anche ipertensione,
diabete e abitudine al fumo) associati a malattia renale cronica e alla progressione della malattia renale
stessa. È possibile ipotizzare, pertanto, che il controllo ottimale della dislipidemia possa associarsi ad un
beneficio sia cardiovascolare che renale.
Studi clinici randomizzati, realizzati in pazienti con malattia renale cronica, hanno prodotto risultati
contrastanti circa la possibilità che una riduzione dei lipidi circolanti si associ ad una riduzione della
mortalità.
L’obiettivo di questa metanalisi è valutare efficacia e sicurezza delle statine su diversi esiti renali e
cardiovascolari.
Due autori hanno effettuato una ricerca in letteratura utilizzando Medline, Embase, Cochrane Central nel
luglio 2006 per selezionare studi clinici controllati e randomizzati effettuati su qualsiasi statina contro
placebo, il non trattamento o altre statine in pazienti adulti affetti da malattia renale cronica.
Pazienti con malattia renale cronica sono stati definiti quelli in terapia di mantenimento con dialisi, che
avevano avuto trapianto di rene, quelli con livelli serici basali elevati di creatinina (>1.4 mg/dl) o con
alterazioni della velocità di filtrazione glomerulare, insieme ad altri marker di danno renale quali
proteinuria.
Sono stati inclusi studi della durata di almeno 8 settimane, periodo ritenuto sufficiente per apprezzare il
beneficio della terapia con statine. Sono stati esclusi gli studi nei quali erano arruolati pazienti con elevata
creatininchinasemia o con alterata funzionalità epatica, pazienti nei quali la statina era somministrata in
concomitanza con altri ipolipemizzanti e pazienti con insufficenza renale per i quali non erano disponibili i
valori basali della funzione renale.
Sono stati estratti dati relativi a numerosi outcome tra i quali mortalità per tutte le cause, eventi fatali
cardiovascolari e cerebrovascolari, eventi non-fatali cardiovascolari e cerebrovascolari, malattia renale
terminale, raddoppio dei valori di creatinina serica, concentrazione plasmatica lipidica alla fine del
trattamento, clearance della creatinina, proteinuria nelle 24 ore, percentuale di rigetto acuto del trapianto
ed eventi avversi.
Test statistici standard sono stati impiegati per la valutazione dell’etorogeneità degli studi inclusi nella
metanalisi.
I criteri di selezione hanno individuato 50 trial (54 confronti statina-placebo o statina-non trattamento;
26 confronti su pazienti in pre-dialisi, 11 confronti in pazienti dializzati e 17 confronti in pazienti
trapiantati) per un totale di 30144 pazienti e i dati di mortalità sono stati selezionati solo dagli studi più
ampi.
In confronto a placebo le statine hanno ridotto significativamente il colesterolo totale e la proteinuria, ma
non hanno migliorato la velocità di filtrazione glomerulare.
Gli eventi cardiovascolari fatali e non fatali sono risultati significativamente ridotti nei pazienti trattati con
statine, mentre questi farmaci non sembrano avere effetti sulla mortalità per tutte le cause. Una
riduzione del rischio di mortalità per tutte le cause è stata osservata nei pazienti in pre-dialisi trattati con
statine.
L’analisi di meta-regressione ha dimostrato che gli effetti del trattamento con statine non variano
significativamente con lo stadio della malattia.
Il profilo degli eventi avversi osservati con le statine è simile a quello registrato nel gruppo placebo. Non
è stato misurato infatti un rischio significativo di sviluppare alterazioni epatiche o un aumento della
creatinfosfochinasi.
Le statine riducono in maniera significativa le concentrazioni lipidiche e gli end point cardiovascolari in
pazienti
con
malattia
renale
cronica,
indipendentemente
dallo
stadio
della
malattia.
Non sono stati osservati benefici significativi del trattamento con statine sulla mortalità per tutte le
cause. Gli effetti protettivi renali delle statine sono incerti.
Dalla metanalisi emerge che il trattamento con statine in pazienti in pre-dialisi riduce il rischio di
mortalità per tutte le cause del 19%, valore che è assimilabile al beneficio legato allo stesso trattamento
nella popolazione generale. Quando l’analisi viene estesa ai pazienti dializzati e a quelli trapiantati il
beneficio scompare. Viene confermato invece un rischio inferiore di mortalità legata a cause
cardiovascolari. In termini di tollerabilità, non sono state rilevate differenze relativamente al rischio di
alterazioni epatiche o muscolari (aumento CPK). Questi risultati suggeriscono che il beneficio osservato
per le statine nella popolazione generale si applica anche ai pazienti con velocità di filtrazione glomerulare
ridotta e a quelli dializzati.
In assenza di specifici studi randomizzati e controllati, la ridotta velocità di filtrazione glomerulare o la
dialisi da sole non possono essere considerate una indicazione al trattamento con statine.
La metanalisi dimostra che le statine possono ridurre la proteinuria in modo modesto ma non influenzano
i tempi di declino della velocità di filtrazione glomerulare. Inoltre non ci sono studi che abbiano valutato
come esito la progressione della malattia fino allo stadio finale.
Ulteriori informazioni di sicurezza d’uso delle statine
Non ci sono prove di effetti benefici delle statine che vadano oltre alla riduzione del rischio
cardiovascolare mentre sono possibili effetti avversi che devono spingere a una prescrizione appropriata.
Per valutare gli effetti “non intenzionali” delle statine sono stati analizzati in Gran Bretagna oltre due
milioni di pazienti, il 10,7% dei quali aveva ricevuto per la prima volta la prescrizione di una statina
(simvastatina nel 70,7% dei casi, atorvastatina nel 22,3%, pravastatina nel 3,6%, rosuvastatina
nell’1,9% e fluvastatina nell’1,4%).
I pazienti sono stati seguiti in uno studio prospettico in aperto.
Sono state valutate le supposte proprietà benefiche delle statine su alcune condizioni, ma in tutte non è
emerso un dato significativo (Parkinson, artrite reumatoide, tromboembolia venosa, demenza, fratture
osteoporotiche, cancro dello stomaco, cancro del colon, cancro del polmone, melanoma, cancro del rene,
cancro della mammella e cancro della prostata) tranne che per il cancro dell’esofago, con una lieve
riduzione del rischio di esserne colpiti.
A fronte di ciò è emerso l’aumento di rischio per diverse condizioni e in particolare: disfunzioni epatiche,
insufficienza renale acuta, miopatie e cataratta.
Tali effetti avversi avevano una frequenza simile con i vari tipi di statine con l’unica eccezione delle
disfunzioni epatiche, più frequenti con la fluvastatina.
I rischi persistevano per tutta la durata del trattamento, ma erano maggiori nel primo anno.
L’interruzione della terapia riportava il rischio alla situazione normale entro un periodo variabile fra uno e
tre anni.
I numeri di casi da trattare per osservare un evento avverso nell’arco di cinque anni erano superiori a
400 per l’insufficienza renale acuta, attorno a 250 per la miopatia moderata o grave (negli uomini il
rischio era maggiore) circa 130 per le disfunzioni epatiche moderate o gravi e attorno a 30 per la
cataratta.
Conclusioni
Le statine sono efficaci nel ridurre il rischio cardiovascolare, ma hanno diversi effetti avversi, alcuni dei
quali gravi, per cui la loro prescrizione deve essere sempre fatta in maniera appropriata, soppesando
rischi e benefici.
In caso di comparsa di reazione avversa, la sospensione della terapia porta, nella maggior parte dei casi,
alla remissione della sintomatologia.
Riferimenti bibliografici
Strippoli GFM et al. Effects of statins in patients with chronic kidney disease: meta-analysis and meta-regression of
randomised controlled trials. BMJ 2008; [Epub ahead of print].
Clase CM. Statins for people with kidney disease. BMJ 2008; [Epub ahead of print].
Bibliografia
Hippisley-Cox J, Coupland C. Unintended effects of statins in men and women in England and Wales: population based
cohort study using the Qresearch database. Brit Med J 2010;340:c2197.
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