Gentile Dottore/Dottoressa, Le scriviamo questa lettera per

Gentile Dottore/Dottoressa,
Le scriviamo questa lettera per informarLa su alcuni aspetti che riguardano le applicazioni
cliniche ed il profilo di tollerabilità delle statine o inibitori della HMG CoA redattasi alla luce della
recente vicenda riguardante il ritiro dal commercio della cerivastatina a causa di un’aumentata
incidenza di reazioni avverse muscolo-scheletriche.
Le indicazioni delle statine
Ricorderà certamente che le statine attualmente in commercio in Italia (atorvastatina,
fluvastatina, pravastatina, simvastatina) sono indicate per la terapia dell’ipercolesterolemia quando
la risposta a modificazioni dello stile di vita (in particolare l’adozione di una sana alimentazione e
l’aumento dell’attività fisica) e ad altre misure non farmacologiche è inadeguata. Questi farmaci
sono dispensati in regime di rimborsabilità (Classe A) limitatamente alle indicazioni come
descritte dalla Nota 13, cioè “dislipidemie familiari e ipercolesterolemia non corretta dalla sola
dieta in soggetti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare maggiore ed in pazienti con
cardiopatia ischemica”. A questo proposito, Le rammentiamo i livelli di LDL in corrispondenza
dei quali è necessario considerare l’applicazione di una terapia farmacologia secondo le linee
guida riportate ne I Farmaci del Servizio Sanitario Nazionale 1, 613-615, 2001 (distribuito a tutti i
medici):
- in soggetti con rischio > 20%: ≥ 115 mg/dL;
- in pazienti con cardiopatia ischemica con elevato rischio di infarto: >100 mg/dL;
- in pazienti con cardiopatia ischemica con basso rischio di infarto: >130 mg/dL.
Le ricordiamo che per le statine non risultano approvate indicazioni che riguardano patologie
diverse da quelle sopra descritte.
La Commissione Unica del Farmaco ha recentemente ribadito che tutte le statine presentano
efficacia equivalente nel trattamento della ipercolesterolemia, non considerata come tale, ma nel
contesto di un profilo di rischio cardiovascolare globale. Il medico sceglierà il principio attivo
secondo le caratteristiche cliniche del singolo paziente ed in base ai dati che provengono dagli
studi clinici controllati, già riportati nelle motivazioni della stessa Nota 13. I risultati di questi studi
dimostrano effetti favorevoli nella riduzione di mortalità o di eventi cardiovascolari maggiori
(come l’infarto del miocardio) con un abbassamento della colesterolemia di circa il 20-30%. Non è
certo che un ulteriore abbassamento della colesterolemia possa determinare effetti clinici più
favorevoli.
Il rapporto beneficio/rischio delle statine
Il ritiro dal commercio della cerivastatina per il riscontro di fenomeni di tossicità a carico della
muscolatura striata ha posto l’interrogativo se tale problema sia condiviso anche dalle altre statine,
in modo tale da comprometterne il rapporto beneficio/rischio. Allo stato attuale delle nostre
conoscenze va ribadito come le statine presentano un rapporto beneficio/rischio ampiamente
favorevole. La più recente revisione sistematica dei dati disponibili fa riferimento a 36 studi clinici
controllati (The Annals of Pharmacotherapy 35, 908-917, 2001) Il beneficio atteso si può stimare
in termini di 50-150 eventi cardiovascolari maggiori evitabili per ogni 1000 pazienti trattati per 5
anni, mentre il rischio generale di miopatie (non necessariamente legate a rabdomiolisi) si colloca
invece tra 0,7 e 5,4 per mille pazienti trattati per 5 anni. Altri farmaci ipocolesterolemizzanti
(come il gemfibrozil ed altri fibrati, le resine a scambio ionico, la niacina) presentano un’incidenza
analoga di reazioni avverse di questo tipo.
I principali fattori di rischio per la comparsa di reazioni avverse da statine sono rappresentati
dalla dose, l’età del paziente, l’associazione con altri farmaci, la concomitante presenza di altre
patologie.
Le reazioni avverse provocate dalle statine, in particolare quelle a carico del muscolo striato,
sono dose-dipendenti. In generale, una riduzione della colesterolemia del 20-30% si può ottenere
con dosi tra 10 e 40 mg/die per le varie statine attualmente in commercio. A fronte di un possibile
aumento delle reazioni avverse, non è certo quale possa essere il beneficio aggiuntivo di dosi più
elevate. Allo stato attuale delle nostre conoscenze, solo nelle ipercolesterolemie familiari sembra
ragionevole aumentare ulteriormente la posologia di questi farmaci. Questi casi, per altro rari,
devono essere seguiti molto attentamente così da evidenziare precocemente la eventuale comparsa
di reazioni avverse.
Gli studi clinici di popolazione hanno escluso per protocollo i pazienti con età superiore ai 75
anni: ciò comporta l’assenza di informazioni affidabili per i soggetti ultrasettantacinquenni. La
prescrizione di statine in questi casi dovrebbe implicare una valutazione scrupolosa del profilo di
rischio e un monitoraggio attento delle possibili reazioni avverse.
La miotossicità (mialgia, miosite, miopatia, rabdomiolisi), dipendente dall’associazione di
statine con fibrati o con altri farmaci (come eritromicina, itraconazolo, ciclosporina), è ben
documentata. In particolare, l’incidenza di miopatia indotta dall’associazione statine-fibrati può
raggiungere valori più alti in pazienti con fattori predisponenti (Drug Safety 22, 441-457, 2000).
Pertanto, la terapia combinata di statine e fibrati deve essere adottata con molta cautela e dopo
un’attenta analisi del rapporto beneficio-rischio. In ogni caso, presunte differenze tra le varie statine
nell’interazione con i sistemi enzimatici del fegato non giustificano diversi profili di tollerabilità.
Farmaci che più raramente possono ridurre la tollerabilità delle statine sono quelle sostanze che
esercitano potenziali effetti miotossici o che comunque sono in grado di aumentare i loro livelli
plasmatici. L’esercizio fisico strenuo e la sudorazione profusa possono pure favorire la comparsa di
reazioni avverse.
E’ estremamente importante rendere edotto il paziente sulla nozione di rapporto beneficiorischio. Egli deve sapere che tale rapporto per le statine è ampiamente favorevole, ma deve
conoscere i rischi ed i segni premonitori della miotossicità da statine. Il medico deve vigilare
attentamente sull’insorgenza di tali segni e le possibili complicazioni come l’insufficienza renale
acuta da rabdomiolisi, formulando un sospetto clinico quando il paziente lamenta debolezza e dolori
muscolari non dipendenti da altre cause, soprattutto se accompagnati da altri sintomi di tipo
influenzale e urine scure.
Oltre il periodico controllo delle transaminasi, i pazienti che riportano sintomi di questo genere
devono eseguire un dosaggio della creatina fosfochinasi (CPK). La sospensione della terapia e
l’esecuzione di indagini approfondite sulla funzionalità renale possono essere applicate in caso di
aumento sostenuto di CPK (valutabile tra 3 e 5 volte i valori normali) se accompagnato ad altri
segni di miotossicità. In questi casi, le alterazioni bioumorali si risolvono dopo la sospensione dei
farmaci.
In conclusione, le statine rimangono farmaci importanti per molti pazienti essendo in
grado di ridurre in modo rilevante la morbilità e la mortalità cardiovascolare. Il rischio di
reazioni avverse (inclusa la miotossicità) non deve spingere il medico a non utilizzare o
sospendere un trattamento potenzialmente utile se impiegato in modo appropriato. I pazienti
che ne hanno l’indicazione e che erano in trattamento con cerivastatina, possono continuare la
terapia ipocolesterolemizzante con un’altra statina.