Ipercolesterolemia, iperglicemia, ipertensione un aiuto dall

Ipercolesterolemia,
iperglicemia, ipertensione:
un aiuto dall’integrazione
Francesco Francini
UOC Nutrizione Clinica
Azienda Ospedaliera –Università di Padova
Le evidenze scientifiche nel campo degli
integratori alimentari
Pochi lavori metodologicamente validi
Difetti frequenti:
• studi non controllati
• bassa numerosità
• periodo di osservazione troppo breve
• presenza di fattori confondenti
• informazioni carenti sui prodotti testati
• risultati ottenuti in un solo centro e mai replicati altrove
• conflitto di interessi degli autori
IL COLESTEROLO
IL COLESTEROLO
IL COLESTEROLO
Funzioni del colesterolo
LE LIPOPROTEINE
LIPOPROTEINE
5 Classi:
Chilomicroni
VLDL
(IDL)
LDL
HDL
Le LDL sono internalizzate dalle cellule grazie a un recettore
(recettore per l’ApoB 100)
Colesterolo e rischio cardiovascolare
Lo studio di Framingham
Colesterolo e rischio cardiovascolare
Il “paradosso francese”
Artaud-Wild, 1993
Colesterolemia e mortalità CVD in Europa
Seven Countries Study, Europe
Colesterolemia e mortalità CVD in Europa
EVOLUZIONE DEL PROCESSO ATEROSCLEROTICO
EVOLUZIONE DEL PROCESSO ATEROSCLEROTICO
EVOLUZIONE DEL PROCESSO ATEROSCLEROTICO
LDL MODIFICATE, LDL OSSIDATE
Relazione inversa tra colesterolo totale e mortalità
Relazione inversa tra C-LDL e mortalità
Colesterolemia e mortalità
Colesterolemia e mortalità
Effetti del colesterolo alimentare
sul metablismo lipidico
RISO ROSSO FERMENTATO
(red yeast rice)
Il riso Rosso Fermentato è riso comune (Oryza sativa)
fermentato dal fungo Monascus purpureus.
Trial di 4 anni in NIDDM con CHD: riduzione del 50% degli eventi
cardiovascolari megiori e della mortalità cadivascolare nel gruppo
trattato con RRF.
(J Cardiol Pharmacol 2007;49:81-84).
Estratto di riso rosso fermentato: composizione
• Monacoline (statine)
• Pigmenti (rubropunctamina, monascorubramina, rubropunctatina,
monascorubrina, monascina, ankaflavina)
Il 75-80% delle monacoline è monacolina K (lovastatina).
La Lovastatina è commercializzata sotto forma di farmaci: Lovinacor®
Rottapharm; Rextat ® Recordati; Tavacor ® Savio IBN (20 mg/cpr):
Meccanismo d’azione delle statine:
inibizione della HMG-CoA reduttasi
Acetil-CoA
Acetoacetil-CoA
HMG-CoA Sintetasi
HMG-CoA (3-idrossi, 3-metilglutaril-coenzimaA)
HMG-CoA reduttasi
Acido mevalonico
Squalene
Ciclizzazione
Lanosterolo
Colesterolo
Riso rosso fermentato: farmaco o integratore?
Integratori alimentari:
fino a 3 mg/d dimonacoline totali
(Circolare Ministero della Salute del 12/11/2003 )
il regolamento (UE) 432/2012 consente il seguente claim:
“La monacolina K del riso rosso contribuisce al mantenimento di livelli
normali di colesterolo nel sangue”
Questa indicazione può essere impiegata solo per un alimento che fornisce
un apporto giornaliero di 10 mg di monacolina K del riso rosso.
L’indicazione va accompagnata dall’informazione al consumatore che l’effetto
benefico si ottiene con l’assunzione giornaliera diera di 10 mg di monacolina
K da preparazioni di riso rosso fermentato
Riso rosso fermentato: sicurezza d’uso
Le statine, analogamente a molti altri farmaci (ad es. ciclosporina,
warfarin, ecc.) vengono metabolizzate dal citocromo P450 (CYP)3A4.
Inibizione del succo di pompelmo sul CYP3A4 intestinale: aumenta le
concentrazioni di statine.
Rhabdomyolysis due to red yeast rice (Monascus purpureus) in a
renal transplant recipient.
Prasad, 2002
Citrinina
Citrinina: micotossina nefrotossica
RRF in soggetti intolleranti alle statine
Long-term effectiveness, safety and tolerability of a red yeast
rice extract. A retrospective observational study.
• 152 pazienti ambulatoriali
• Trattamento con integratore RRF (Redactive®, Frama)
• L’apporto di monacoline totali : 3 mg/d
•Dopo 24 mesi 118 soggetti erano ancora in trattamento
• 15 sospesero l’integratore perché non sufficientemente efficace (14 casi)
o a causa dell’aumento del CPK (1 caso).
• C-TOT da 7,1 ± 1,2 a 6,2 ± 1,2 mmol/l (- 15,4%; p<0,001),
• C-LDL da 4,8 ± 1,0 a 3,8 ( -20,8%; p<0,001).
• I livelli di C-HDL, trigliceridi, AST, ALT e CPK non presentarono variazioni
significative.
• Non furono osservati altri effetti avversi degni di nota.
Francini F. et al.,
XVII Congresso Nazionale FADOI, 2012
Riso rosso: la qualità degli estratti
POLICOSANOLI
I policosanoli sono una miscela di alcoli alifatici a lunga
catena ericati dalle cere di diverse piante.
L’alcol prevalente nei policosanoli è l’octocosanolo.
OCTOCOSANOLO
Formula molecolare C28H58O
CH3 - (CH2)26 – CH - OH
Gli studi effettuati al di fuori di Cuba hanno
dimostrato la totale inefficacia dei policosanoli
Lyn, policosanol 20 mg/d
Wheat germ policosanol failed to lower plasma cholesterol in subjects with normal to mildly elevated cholesterol
concentrations. Metabolism. 2004; 53(10):1309-14.
Greyling, policosanol 20 mg/d
Effects of a policosanol supplement on serum lipid concentrations in hypercholesterolaemic and heterozygous
familial hypercholesterolaemic subjects. Br J Nutr. 2006;95(5):968-75.
Dulin, policosanol 20 mg/d
Policosanol is ineffective in the treatment of hypercholesterolemia: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr.
2006 ;84(6):1543-8.
Kassis, policosanol 10 mg/d
Lack of cholesterol-lowering efficacy of Cuban sugar cane policosanols in hypercholesterolemic persons. Am J Clin
Nutr. 2006;84(5):1003-8.
Berthold, policosanol 10, 20, 40, or 80 mg/d
Effect of policosanol on lipid levels among patients with hypercholesterolemia or combined hyperlipidemia: a
randomized controlled trial. JAMA. 2006 May 17;295(19):2262-9.
Francini, policosanol 10 and 20 mg/d
Francini-Pesenti et al. Effect of Sugar Cane Policosanol on Lipidi Profile in Primary Hypercholesterolemia.
Phytotherapy Research 2007, in press
Francini-Pesenti F. Sugar cane policosanol failed to lower plasma cholesterol in primitive, diet-resistant
hypercholesterolaemia: a double blind, controlled study. CTM 2007, in press
FITOSTEROLI
Fitosteroli:
Alcoli steroidei, naturalmente
presenti nelle piante,
strutturalmente simili al
colesterolo
Fitostanoli: steroli saturi.
L’anello ciclopentano-peridrofenantrenico è identico al
colesterolo. Le differenze sono nella struttura della catena
laterale.
FITOSTEROLI
Phytosterols and cholesterol must
be solubilized in micellar form for
absorption.
Cholesterol and phytosterol
absorption require the Niemann-Pick
C1 Like 1 Protein (NPC1L1).
Phytosterols and unesterified
cholesterol are transported back into
the intestinal lumen by the Binding
Cassette (ABCG5 and ABCG8)
proteins.
FITOSTEROLI
I fitosteroli presenti nel plasma sono comunemente
dosati come colesterolo: le metodiche
spettrofotometriche non distinguono le varie strutture.
I fitosteroli nel plasma contribuiscono all’1% della
colesterolemia.
Il dosaggio seletivo dei fitosteroli e fitostanoli richiede
la cromatografia gas-liquida (GLC) o la cromatografia
liquida ad alta pressione (HPLC).
Hidaka H et al. Increased plasma plant sterol levels in
xanthomatosis, J Lipid Res 1990 :31: 881–888.
heterozygotes with sitosterolemia and
FITOSTEROLI
I fitosteroli impiegati a dosaggi 0.8 - 4.0 g/d riducono le
concetrazioni di LDL-C del 10–15%.
Katan MB et al. Efficacy and safety of plant stanols and sterols in the management of blood cholesterol levels.
Mayo Clin Proc 2003; 78:965–978.
FITOSTEROLI
A causa della loro bassa solubilità i fitosteroli vengono immessi in
alimenti grassi come margarine e yogurt
J Clin Invest 1974 53:1033–1043
FITOSTEROLI
Beta-sitosterolemia and xanthomatosis. A newly
described lipid storage disease in two sisters.
Bhattacharyya AK, Connor WE
J Clin Invest 1974 53:1033–1043
FITOSTEROLI
Beta-sitosterolemia and xanthomatosis. A newly
described lipid storage disease in two sisters.
Bhattacharyya AK, Connor WE
2 sorelle di 20 e 22 anni presentavano xantomi
tendinei e normali livelli di colesterolo ma livelli
plasmatici di sitosterolo di 27.1 e17.7 mg/dl, (11 e
16% dei loro steroli circolanti).
J Clin Invest 1974 53:1033–1043
FITOSTEROLI
Beta-sitosterolemia and xanthomatosis. A newly
described lipid storage disease in two sisters.
Bhattacharyya AK, Connor WE
2 sorelle di 20 e 22 anni presentavano xantomi
tendinei e normali livelli di colesterolo ma livelli
plasmatici di sitosterolo di 27.1 e17.7 mg/dl, (11 e
16% dei loro steroli circolanti).
J Clin Invest 1974 53:1033–1043
FITOSTEROLI
Beta-sitosterolemia and xanthomatosis. A newly
described lipid storage disease in two sisters.
Bhattacharyya AK, Connor WE
2 sorelle di 20 e 22 anni presentavano xantomi
tendinei e normali livelli di colesterolo ma livelli
plasmatici di sitosterolo di 27.1 e17.7 mg/dl, (11 e
16% dei loro steroli circolanti).
I soggetti con beta-sitosterolemia manifestano
cardiopatia ischemica in età giovanile
J Clin Invest 1974 53:1033–1043
FITOSTEROLI
Beta-sitosterolemia and xanthomatosis. A newly
described lipid storage disease in two sisters.
Bhattacharyya AK, Connor WE
2 sorelle di 20 e 22 anni presentavano xantomi
tendinei e normali livelli di colesterolo ma livelli
plasmatici di sitosterolo di 27.1 e17.7 mg/dl, (11 e
16% dei loro steroli circolanti).
I soggetti con beta-sitosterolemia manifestano
cardiopatia ischemica in età giovanile
FITOSTEROLI
Are phytosterol a novel
atherosclerotic risk factor?
Increased serum campesterol concentration correlated positively
with increased retinal venular diameter, independent from changes
in serum LDL-cholesterol concentrations. This may constitute an
explanation for the suggested effects of plant sterols on vascular
function.
Atherosclerosis 214 (2011) 225–230
Alimentazione e ipertensione arteriosa
“Salt hypothesis”
La restrizione del sodio alimentare è raccomandata alla popolazione generale
per la prevenzione delle patologie cardiovascolari
• World Health Organization (2003)
Diet, nutrition and the prevention of chronic diseases: report of a joint WHO/FAO
expert consultation: < 2000 mg
• Health Canada (2010)
Sodium reduction strategy for Canada. Recommendations of the Sodium Working
Group: <2300 mg
• Department of Agriculture, Center for Nutrition Policy and Promotion (2010)
Dietary Guidelines for Americans: <2000 mg
• DM Lloyd-Jones, Y Hong, D Labarthe, et al. Circulation, 121 (2010)
Defining and setting national goals for cardiovascular health promotion and disease
reduction: the American Heart Association's strategic impact goal through 2020 and
beyond: <1500
Alimentazione e ipertensione arteriosa: il sodio
Dietary Guidelines for Americans (2015)
2300 mg/d for all Americans
Centers for Disease Control and Prevention
Americans consume too much sodium (salt) 2011:
Consumo medio di sodio in USA, Canada e GB: 3,4 g/d (8,5 g NaCl)
Na Cl
p.m. 58
Na p.a. 23
Cl p.a. 35
Alimentazione e malattie cardiovascolari: il sodio
Metanalisi:
Mortalità per tutte le cause
per diversi livelli di assunzione di sodio
• Usual sodium intake: 2,65-9 g Na
• Low sodium inake: < 2,6 g Na (6,6 g NaCl)
• High sodium intake: > 5,9 g Na (12 g NaCl)
American Journal of Hypertension, 2014
Alimentazione e malattie cardiovascolari: il sodio
Metanalisi:
Mortalità per tutte le cause
per diversi livelli di assunzione di sodio
• Usual sodium intake: 2,65-9 g Na
• Low sodium inake: < 2,6 g Na (6,6 g NaCl)
• High sodium intake: > 5,9 g Na (12 g NaCl)
American Journal of Hypertension, 2014
Alimentazione e malattie cardiovascolari: il sodio
Follow-up medio
4,2 anni
Alimentazione e malattie cardiovascolari: il sodio
Follow-up medio
4,2 anni
Alimentazione e malattie cardiovascolari: il sodio
Follow-up medio
4,2 anni
Alimentazione e malattie cardiovascolari: il sodio
Aglio e ipertensione arteriosa
Preparazioni:
polvere, polvere di aglio invecchiato (aged garlic) estratto oleoso
Principi attivi: alliina, allinasi, ajoene
Ajoene
Aglio e ipertensione arteriosa: evidenze scientifiche
Olivo e ipertensione arteriosa
Olivo foglie e.s. (oleoeuropeina circa 20%) 500 mg x 2
Olivo e ipertensione arteriosa
Droga: foglie
Principi attivi: polifenoli (oleoeuropeina, olaceina, a.
oleanolico, idrossitirosolo)
Meccanismi d’azione ipotizzati: calcio antagonista, ACE
inibitore, miglioramento della funzione endoteliale.
Olivo e ipertensione arteriosa
L’estratto di foglie di olivo migliora la sensibilità all’insulina ma non la
pressione arteriosa né il profilo lipidico
L’insulino-resistenza e l’iperglicemia sono probabilmente il
principale fattore di rischio cardiovascolare
SINDROME METABOLICA
Sindrome metabolica: definizione
According to guidelines from the National Heart, Lung, and Blood Institute
(NHLBI) and the American Heart Association (AHA), metabolic syndrome is
diagnosed when a patient has at least 3 of the following 5 conditions:
• Fasting glucose ≥100 mg/dL (or receiving drug therapy for hyperglycemia)
• Blood pressure ≥130/85 mm Hg (or receiving drug therapy for hypertension)
• Triglycerides ≥150 mg/dL (or receiving drug therapy for hypertriglyceridemia)
• HDL-C < 40 mg/dL in men or < 50 mg/dL in women (or receiving drug
therapy for reduced HDL-C)
• Waist circumference ≥102 cm (40 in) in men or ≥88 cm (35 in) in women; if
Asian American, ≥90 cm (35 in) in men or ≥80 cm (32 in) in women
Aumento di peso
ipertrofia degli adipociti
infiammazione
La terapia più efficace nella sdr. metabolica è il
dimagrimento!
Le piante medicinali nell’iperglicemia
• Aloe
• Banaba (Lagerstroemia speciosa)
• Bitter melon (Momordica charantia)
• Cinnamon (cannella)
• Caper
• Cacao
• Caffè
• Fieno greco
• Aglio
• Noci
• Gymenma sylvestre
• Curcuma
• Ortica
• Salvia
• Soia
• Tè
Fieno Greco (Trigonella foenum graecum)
Famiglia: Leguminose
Droga: semi
Principi attivi: alcaloidi (trigonellina); aminoacidi
(4-idrossi-isoleucina, L-triptofano ), saponine
steroidee (diosgenina); fibra vegetale idrosolubile.
Fieno greco: principi attivi e meccanismi d’azione
Trigonellina (N-metil-nicotinato)
Meccanismo d’azione: stimolazione del
glucagon-like peptide 1 (GLP-1)
Fieno greco: principi attivi e meccanismi d’azione
4-idrossi-iso-leucina
Meccanismo d’azione: induce il trasferimento
dei GLUT-4 sulla membrana celulare
Il Fieno Greco è efficace nel ridurre la glicemia a digiuno
Il Fieno Greco è efficace nel ridurre
la glicemia post-prandiale e la HbA1c
Il Fieno Greco è efficace nel ridurre colesterolo totale e
trigliceridi
La berberina nell’impiego clinico:
potenzialità e limiti
I FITOSOMI
Livelli plasmatici di berberina somministrata per os in
micelle di fosfolipidi
Berberina
50 mg/kg
The profiles of the plasma BER level versus time among the rats after oral
administration with the free BER, fosfolipidi-berberina (P-BER), and RP-BER.
Data are presented as mean ± SD (n =6).
Yu, 2016
Livelli plasmatici di berberina somministrata per os in micelle di
fosfolipidi
Anti-diabetic efficacy of db/db mice after oral administration with different
formulations of BER. (A) Fasting blood glucose. (B) Fasting serum insulin. ∗ P <
0.05, compared to the control group. # P < 0.05, compared to the BER group.
Una conclusione?
GRAZIE PER L’ATTENZIONE!