TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO infezione da epatite B

TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO
infezione da epatite B. (16-12-2008)
per
l'indicazione:
Specialità: Viread® (Gilead sciences srl)
Forma farmaceutica:
▪
30 CPR 245 MG - Prezzo: euro 415
ATC: J05AF07
Categoria terapeutica: Nucleosidi e nucleotidi inibitori della transcrittasi inversa
Fascia di rimborsabilità: H OSP-2
Indicazioni ministeriali:
®
Infezione da HIV-1: Viread è indicato, in associazione con altre specialità medicinali antiretrovirali, in
pazienti infetti da HIV-1 di età superiore ai 18 anni.
®
La scelta di utilizzare Viread per trattare pazienti infetti da HIV con precedenti esperienze di trattamento
con antiretrovirali si deve basare sui risultati di test individuali di resistenza virale e/o sulle terapie
pregresse.
Indicazione oggetto di valutazione:
®
Infezione da epatite B: Viread è indicato per il trattamento dell’epatite cronica B in adulti con
malattia epatica compensata, con evidenza di replicazione virale attiva, livelli sierici di alanina
aminotransferasi (ALT) persistentemente elevati ed evidenza istologica di infiammazione
attiva e/o di fibrosi.
Decisioni PTORV
Data riunione: 16-12-2008
Decisione: Allargamento indicazioni
Nota Ufficiale:
INSERITO CON NOTA “su richiesta motivata limitatamente all'utilizzo in pazienti con malattia epatica
compensata che hanno sviluppato intolleranza o resistenza al trattamento con interferone o Peginterferone (II linea) o per i quali è controindicato il trattamento con interferone o Peg-interferone quali
cirrotici e trapiantati (I linea), limitando la prescrizione agli specialisti gastroenterologi ed infettivologi.
Caratteristiche del prodotto
Tenofovir disoproxil fumarato è il sale fumarato del profarmaco tenofovir disoproxil. Tenofovir disoproxil
viene assorbito e convertito nella sostanza attiva tenofovir, che è un analogo nucleosidico monofosfato
(nucleotide). Tenofovir viene quindi convertito nel metabolita attivo tenofovir difosfato, un terminatore
obbligato della catena, mediante enzimi cellulari espressi costitutivamente. Tenofovir difosfato ha una
emivita intracellulare di 10 ore nelle cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC) attivate e di 50
ore in quelle a riposo. Tenofovir difosfato inibisce la transcrittasi inversa HIV-1 e le HBV polimerasi virali
legandosi in diretta competizione con il substrato naturale desossiribonucleotide e mediante la catena
terminale del DNA dopo essersi incorporato nel DNA stesso. Tenofovir difosfato è un debole inibitore delle
polimerasi cellulari α, β e γ [1].
Inquadramento della patologia
L’infezione da virus dell’epatite B costituisce una situazione patologica ad esito variabile. Dopo
un’infezione acuta, circa il 5% dei pazienti cronicizzano, con aumentato rischio di complicanze a lungo
termine, quali cirrosi, insufficienza epatica e carcinoma epato-cellulare [2].
Lo scopo del trattamento dell’epatite cronica B consiste nel raggiungimento di una prolungata
soppressione della replicazione virale e nell’indurre la remissione della patologia epatica, con l’obiettivo
finale di prevenire le complicanze a lungo termine. I parametri utilizzati per valutare la risposta al
trattamento includono la normalizzazione delle ALT, la diminuzione dei livelli di HBV DNA fino alla non
rilevabilità, la perdita dell’HBeAg con o senza rilevazione di anti-HBe e il miglioramento dell’istologia
epatica.
Nei pazienti HBeAg-positivi è dimostrato che se il trattamento viene interrotto dopo che si è raggiunta la
sieroconversione HBeAg, la soppressione della replicazione virale permane nel 50-90% dei pazienti. Nei
pazienti HbeAg-negativi, si osservano frequenti ricadute anche quando i livelli di HBV DNA risultano non
rilevabili per più di un anno; conseguentemente non risulta ancora chiaro quale sia il momento ottimale
per la sospensione del trattamento [3].
Linee guida di trattamento esistenti
Le linee guida dell’American Association for the Study of Liver Disease [3] prevedono varie opzioni di
trattamento a seconda delle caratteristiche dei pazienti.
Nei pazienti HBeAg positivi con HBV DNA >20.000 IU/ml e ALT > 2 x ULN la terapia può essere iniziata
con interferone alfa (16 settimane), peginterferone (48 settimane), lamivudina, adefovir, entecavir o
telbivudina (trattamento minimo di un anno, da continuare per almeno sei mesi dopo la
sieroconversione). Lamivudina e telbivudina non sono un’opzione di prima scelta per l’elevata resistenza
che si sviluppa in corso di trattamento. Per i pazienti che non rispondono all’interferone alfa o per cui
l’interferone alfa è controindicato, viene consigliato il trattamento con adefovir o entecavir.
Nei pazienti HBeAg negativi con HBV DNA >20.000 IU/ml e ALT > 2 x ULN, sono consigliate le medesime
opzioni terapeutiche, senza però che la durata della terapia sia definita con la medesima precisione dei
pazienti HbeAg positivi.
Nei pazienti con resistenza alla lamivudina, viene consigliato un trattamento concomitante con adefovir o
lo switch al monotrattamento con entecavir. Le linee guida non citano Tenofovir tra le possibili terapie in
quanto il farmaco, al momento della redazione delle linee guida, non era ancora stato approvato per tale
indicazione.
Le più recenti linee guida dell' European Association for the Study of the Liver [4] raccomandano le
seguenti strategie terapeutiche nel trattamento dell'epatite B cronica:
interferone alfa o peginterferone, controindicati però in quei pazienti con cirrosi epatica non
compensata correlata a HBV o patologia autoimmune e in quei pazienti con gravi forme depressive o
psicosi (livello di raccomandazione A1)
Entecavir e Tenofovir che possono essere usati con sicurezza in monoterapia in prima linea grazie alla
loro alta barriera alla comparsa di resistenze (livello di raccomandazione A1); il loro ruolo andrà
rivisto se percentuali crescenti di resistenze si dovessero verificare con il trattamento a lungo
termine;
Adenofovir anche se è più costoso rispetto a Tenofovir è meno efficace. Inoltre può presentare elevati
tassi di resistenza (livello di raccomandazione A1)
Telbivudina è un potente inibitore dell'HBV, ma, a causa della bassa barriera genetica alla comparsa
di resistenze, sono stati osservati elevati tassi di resistenza in pazienti con alti livelli di replicazione
del virus al baseline e in coloro con DNA HVB rilevabile dopo 24 settimane di terapia (livello di
raccomandazione A1
Lamivudina, che però presenta elevati tassi di resistenza se usata in monoterapia (livello di
raccomandazione A1)
Sono diverse le strategie terapeutiche che rendono non sempre facile la scelta razionale della terapia di I
e II linea, ma ci sono due strategie terapeutiche che possono essere impiegate in entrambe le tipologie di
pazienti (HBE Ag positivi e HBe Ag negativi): trattamento di durata definita con interferone alfa-pegilato o
analoghi nucleosidici/nucleotidici (NUCs) oppure uso di analoghi nucleosidici/nucleotidici a lungo termine.
Le due diverse strategie presentano entrambe vantaggi e svantaggi che devono essere attentamente
valutati nella scelta della terapia più adeguata. Il trattamento a lungo termine è necessario nei pazienti
che non raggiungono una risposta virologica sostenuta dopo la conclusione del trattamento ( ad es.
pazienti HBeAg positivi che non hanno ottenuto sieroconversione o pazienti HBeAg negativi). Questa
strategia è raccomandata anche nei pazienti con cirrosi a prescindere dallo status dell'HBeAg e dalla
sieroconversione (livello di raccomandazione A1).
Trattamenti alternativi
I trattamenti alternativi comprendono altri analoghi nucleosidici quali: Entecavir; Adefovir, Telbivudina e
Lamivudina possono rappresentare un'alternativa, ma presentano tassi di resistenza più elevati.
Dati di efficacia
L'efficacia di tenofovir disoproxil fumarato nel trattamento dell'epatite B cronica è supportata da due studi
pilota, condotti su pazienti HBeAg positivi e HBeAg negativi [2;5;6]. I due studi di fase III prevedevano
un disegno simile: entrambi della durata di 48 settimane, randomizzati, in doppio cieco, con controllo
attivo, condotti su pazienti tra i 18 e i 69 anni. Dopo le 48 settimane di trattamento in doppio cieco i
pazienti potevano continuare lo studio con tenofovir in aperto per altre 240 settimane, senza però venire
a conoscenza del precedente trattamento. Il follow up è ancora in corso. I pazienti inclusi nei due studi
avevano epatite B virale cronica (HBV) con DNA HBV>105copie/ml, punteggio necroinfiammatorio di
Knodell >3 e < 4 per la fibrosi. L'end-point primario era la proporzione di pazienti con una risposta
istologica e virologica completa alla settimana 48, definita come una riduzione di HBV DNA<400 copie/ml
e almeno due punti di riduzione del punteggio necroinfiammatorio di Knodell e nessun peggioramento nel
punteggio di Knodell sulla fibrosi. Gli end-point secondari includevano i singoli componenti dell'end-point
primario, il numero di pazienti con valori di ALT normali o normalizzati alla settimana 48, punteggio di
Ishak, perdita di HBsAg/ sieroconversione anti-HBs e variazioni genotipiche dal baseline. Nello studio su
pazienti HBeAg positivi, sono stati randomizzati 266 pazienti, trattati con tenofovir disoproxil fumarato
300 mg al giorno (N=176) o adefovir 10 mg al giorno (N=90). Nello studio su pazienti HBeAg negativi
sono stati randomizzati 375 pazienti, trattati con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg al giorno (N=250)
o adefovir 10 mg al giorno (N=125). Una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha
raggiunto il primo end-point di risposta completa nel gruppo tenofovir rispetto al gruppo adefovir (i
risultati sono schematizzati in tabella) sia nei pazienti HBeAg positivi che negli HBeAg negativi. La
riduzione media dal baseline nel valore di HBV DNA alla settimana 48 è stata significativamente maggiore
nei gruppi tenefovir per entrambi gli studi (-6.2 log10copie/ml vs -3.9 log10 copie/ml nei pazienti HBeAg
positivi e -4.6 log10 copie/ml vs -4.1 log10 copie/ml nei pazienti HBeAg negativi, rispettivamente per
tenofovir e adefovir). I recenti dati a 72 settimane hanno confermato l'efficacia del farmaco dimostrata
nelle 48 settimane dello studio. L'89% dei pazienti HBeAg positivi che hanno proseguito la terapia con
tenofovir hanno riportato un valore di HBV DNA <400 copie/ml e il 78% dei pazienti che non avevano
raggiunto la completa soppressione del virus, l' hanno raggiunta dopo 24 settimane di terapia con
tenofovir [7;8]. Il 98% dei pazienti HBeAg negativi che hanno continuato la terapia con tenofovir hanno
riportato valori sierici di HBV DNA<400 copie/ml a 72 settimane e il 94% dei pazienti che non avevano
raggiunto la completa soppressione del virus, l' hanno raggiunta dopo 24 settimane di terapia con
tenofovir [7;9].
La Scientific Discussion dell'EMEA fa riferimento anche ad uno studio di supporto su pazienti coinfetti
HIV/HBV. Si tratta di uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato, della durata di 48 settimane,
in cui tenofovir è stato confrontato a adefovir [10]. I risultati dello studio hanno permesso di stabilire la
non inferiorità di tenofovir rispetto al comparator (dettagli in tabella). Inoltre non è stata osservata
differenza riguardo la sicurezza e la tollerabilità dei due trattamenti.
Non sono disponibili dati di confronto diretto vs entecavir o telbivudina.
Referenza
Pazienti e trattamento
Disegno
Marcellin P,
Hepatology
2008
(abstract) [5]
375 pz di età compresa tra 18-69
anni con epatite cronica B
HBeAg-, valori sierici di HBV DNA
>105copie/ml, ALT>ULN e <10x
ULN.
Trattamento:
- Tenofovir disoproxil fumarato
300mg, 1 volta al giorno
[N=250]
- Adefovir dipivoxil 10mg, 1 volta
al giorno [N=125]
Trattamento di 48 settimane
seguito da una fase in aperto con
Tenofovir della durata di 240
settimane
Heathcote EJ,
Hepatology
2008
(abstract) [6]
266 pz di età compresa tra 18-69
anni con epatite cronica B
HBeAg+, valori sierici di HBV
DNA >105copie/ml, ALT>ULN e
<10x ULN.
Trattamento:
- Tenofovir disoproxil fumarato
300mg, 1 volta al giorno
[N=176]
- Adefovir dipivoxil 10mg, 1 volta
al giorno [N=90]
Trattamento di 48 settimane
seguito da una fase in aperto con
Tenofovir della durata di 240
settimane.
RCT,
multicentrico,
doppio cieco,
controllato
Peters MG,
Hepatology
2006 [10]
52 pz di età compresa tra 18-69
anni coinfettati HIV/HBV in
regime stabile di terapia
antiretrovirale, con HIV-1
RNA<10.000copie/ml e HBV
Prospettico,
RCT, doppio
cieco,
controllato, di
non inferiorità.
RCT,
multicentrico,
doppio cieco,
controllato
Fase
III
III
II
Misure di esito
End-point primario: risposta completa
alla settimana 48 (HBV DNA<400
copie/ml e miglioramento istologico
misurato da almeno 2 punti di riduzione
del punteggio necroinfiammatorio di
Knodell senza peggioramento del
punteggio di Knodell per la fibrosi).
End-point secondari: variazione del HBV
DNA dal baseline alla sett 48; % di pz
con HBV DNA <400 cope/ml alla
settimana 48, % di pz con ALT normale
alla settimana 48; punteggio Knodell e
Ishak.
End-point primario: risposta completa
alla settimana 48 (HBV DNA<400
copie/ml e miglioramento istologico
misurato da almeno 2 punti di riduzione
del punteggio necroinfiammatorio di
Knodell senza peggioramento del
punteggio di Knodell per la fibrosi).
End-point secondari: variazione del HBV
DNA dal baseline alla sett 48; % di pz
con HBV DNA <400 cope/ml alla
settimana 48, % di pz con ALT normale
alla settimana 48; punteggio Knodell e
Ishak.
End-point primario: variazione media
ponderata nel tempo del log10DNA HBV
dal baseline alla settimana 48.
Risultati principali
Il trattamento con Tenofovir si è
dimostrato superiore a quello
con Adefovir.
Alla settimana 48 la % di
pazienti che hanno ottenuto una
risposta maggiore è stata di:
71% del gruppo Tenofovir
49% del gruppo Adefovir
(p<0.001)
Valori di HBV DNA<400 copie/ml
sono stati raggiunti da:
-93% dei pz del gruppo
Tenofovir
-63% dei pz del gruppo Adefovir
(p<0.001)
La riduzione media dal baseline
nel valore di HBV DNA alla
settimana 48 è stata di -4.6
log10 copie/ml vs -4.1 log10
copie/ml, rispettivamente per
tenofovir e adefovir.
Il trattamento con Tenofovir si è
dimostrato superiore a quello
con Adefovir.
Alla settimana 48 i pz che hanno
ottenuto una risposta maggiore
sono stati:
67% del gruppo Tenofovir
12% del gruppo Adefovir
(p<0.001)
Valori di HBV DNA<400 copie/ml
sono stati raggiunti da:
-76% dei pz del gruppo
Tenofovir
-13% dei pz del gruppo Adefovir
(p<0.001)
La riduzione media dal baseline
nel valore di HBV DNA alla
settimana 48 è stata di -6.2
log10 copie/ml vs -3.9 log10
copie/ml, rispettivamente per
tenofovir e adefovir.
La variazione media ponderata
nel tempo del log10DNA HBV dal
baseline alla settimana 48 è
stata di -4.44 log10 copie/ml per
il gruppo Tenofovir vs -3.21 log10
Jadad
score
Non
calcolata
(presente
solo
abstract)
Non
calcolata
(presente
solo
abstract)
4
DNA>105copie/ml
copie/ml per il gruppo adefovir.
Trattamento:
E' stata dimostrata la non
- Tenofovir disoproxil fumarato
inferiorità di tenofovir vs
300mg, 1 volta al giorno[N=27]
comparator.
- Adefovir dipivoxil 10mg, 1 volta
al giorno [N=25]
Durata del trattamento: 48
settimane.
ULN: upper limit of normal.
Il punteggio di Knodell-HAI (1981) è stato il primo sistema di punteggio proposto per una descrizione oggettiva, semiquantitativa e riproducibile dei reperti istologici della
biopsia epatica. Esso è largamente usato negli studi clinici sulla terapia antivirale. Tale scala numerica a 22 punti valuta quattro tipi di caratteristiche istologiche:
Necrosi periportale o necrosi a ponte.
Degenerazione interlobulare e necrosi focale.
Infiammazione portale.
Fibrosi
L’indice di Knodell si basa sull’assegnazione di un valore numerico ponderato, le prime tre componenti esprimono il grado del punteggio riferito alla gravità della necrosi. Il
punteggio relativo allo stadio della malattia si basa sulla fibrosi e cicatrizzazione o sul danno potenzialmente irreversibile.
Il punteggio di Ishak sviluppato nel 1995, rappresenta una variazione dell’indice di Knodell che dà punteggi ben definiti per quattro diverse categorie. Tali punteggi vengono
poi sommati tra loro per fornire il grado di attività della malattia; così come per l’HAI esiste un punteggio a parte per la fibrosi.
Dati di sicurezza
L'EMEA riassume i dati di sicurezza provenienti dai 2 studi pilota, nei quali un totale di 603 pazienti (94%
nel gruppo Tenofovir e 95% nel gruppo adefovir) hanno completato le 48 settimane di trattamento in
doppio cieco. Non sono ancora disponibili i dati sul lungo periodo. Gli eventi avversi più comuni nel
gruppo tenofovir sono stati i disordini gastro-intestinali: dolore addominale, diarrea e nausea sono
risultati più frequenti nel gruppo tenofovir rispetto al comparator. L'unica differenza rilevante è stata
un'incidenza significativamente maggiore di pazienti che hanno riportato nausea: nei pazienti HBeAg+
questo evento avverso è stato riportato nel 13,6% del gruppo tenofovir vs il 1.1% del gruppo adefovir,
mentre nei pazienti HBeAg- è stato riportato nel 6.4% del gruppo tenofovir vs 4.0% del gruppo adefovir.
Non è stato riportato alcun decesso nel corso dei 2 studi e gli eventi avversi gravi hanno avuto una
frequenza simile nei due gruppi di trattamento (6.3% per tenofovir e 6.5% per adefovir),
e riguardano soprattutto l' incremento dei livelli di ALT (riportato in 9 pazienti trattati con tenofovir e 4
trattati con adefovir) [2].
Indicazione studi in corso
Nel registro dell'Osservatorio Nazionale dell'AIFA [11] e nel registro governativo americano [12] sono
presenti alcuni studi in corso per Tenofovir nel trattamento dell'epatite B ed i più significativi sono
descritti in tabella. Da citare anche 3 studi in cui tenofovir viene utilizzato in associazione ad altre terapie
antiretrovirali nel trattamento di pazienti coinfetti HIV/HVB.
Registro
Indicazioni
Titolo
Fase
Note
Osservatorio
Nazionale AIFA
Clinicaltrials.gov
Virus Epatite B
Studio comparativo dell'efficacia
antivirale e della sicurezza di
entecavir più tenofovir vs adefovir
aggiunto alla terapia in corso con
lamivudina in adulti con infezione
cronica da virus dell'epatite B
lamivudina-resistente.
Osservatorio
Nazionale AIFA
Epatite B virale
cronica naive al
trattamento con
nucleosidi e
nucleotidi
Studio comparativo tra i due regimi di
trattamento Entecavir più Tenofovir in
terapia combinata ad Entecavir in
monoterapia su pazienti adulti affetti
da Epatite B cronica e naive al
trattamento con nucleotidi e
nucleosidi: studio BE_LOW.
Epatite B cronica
con epatopatia
scompensata
Studio di fase II, multicentrico,
randomizzato, in doppio cieco, di
confronto fra tenofovir disoproxil
fumarato, emtricitabina + tenofovir
disoproxil fumarato ed entecavir nel
trattamento di soggetti affetti da
epatite cronica B con epatopatia
scompensata e nella prevenzione
della recidiva post-trapianto
dell'epatite B.
Osservatorio
Nazionale AIFA
III
In fase di
approvazion
e
In corso
II
In fase di
approvazion
e
Altri report HTA
Il report dello Scottish Medicines Consortium [13] raccomanda l'uso di tenofovir nel trattamento
dell'epatite B cronica in adulti con patologia epatica compensata, con evidenza di replicazione virale
attiva, livelli persistentemente elevati di alanina aminotrasferasi sieriche (ALT) ed evidenze istologiche di
infiammazione e/o fibrosi. Secondo il report Tenofovir ha dimostrato di essere più efficace di altri
nucleosidi inibitori della trascrittasi inversa nell'apportare una risposta completa (virologica e istologica)
in un maggior numero di pazienti con epatite B cronica (sia HBeAg positivi che negativi).
Analisi economiche
Non sono presenti analisi economiche sul farmaco per l'indicazione in esame.
Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc)
Il trattamento giornaliero con tenofovir risulta meno costoso rispetto ai comparators adefovir o entecavir
o telbivudina. Tutti sono molto più costosi di lamivudina che però non rappresenta più la prima scelta a
causa del forte sviluppo di resistenza.
Costo del trattamento
PRINCIPIO ATTIVO
DOSAGGIO DA
SCHEDA TECNICA
TENOFOVIR
COSTO DIE
ALL’OSPEDALE*
245 mg/die
8,39 €
NOTE
Per calcolare il costo è
stato utilizzato il dosaggio
da scheda tecnica,
mentre il dosaggio
utilizzato negli studi clinici
è stato di 300mg/die.
Costo di altri farmaci
LAMIVUDINA
ADEFOVIR
DOSAGGIO DA SCHEDA
TECNICA
100 mg/die
10 mg/die
ENTECAVIR
0.5 - 1 mg/die
TELBIVUDINA
600 mg/die
PRINCIPIO ATTIVO
COSTO DIE ALL’OSPEDALE*
2,00 €
13,25 €
12,59€
(stesso costo per entrambi i
dosaggi)
12,59€
* Prezzi forniti dalle ditte produttrici, Dicembre 2008.
Bibliografia
1. Riassunto delle caratteristiche del prodotto.
®
2. Emea, Scientific Discussion: Viread (EMEA/H/C/419/II/75)
3. Lok A.S. et al. Hepatology 2007; 45(2): 507-539
4. EASL Clinical Practice Guidelines: Menagment of chronic hepatitis B; J of Hepatol 50 (in press-2009)
5. Marcellini P.et al; J Hepatol 2007; 46: 80A (abstract)
6. Healthcote J et al; J Hepatol 2008; 46: 861A (abstract)
7. Ayoub W.S et al; Aliment Pharmacol Ther 2008;28:167-177.
8. Marcellini P.et al; J Hepatol 2008; 48: S26 (abstract)
9. Healthcote J et al; J Hepatol 2008; 48: S32 (abstract)
10. Peters M.G.et al; Hepatology 2006; 44 (5):1110-16
11. www.agenziafarmaco.it (accesso del 11/12/2008)
12. www.clinicaltrials.gov (accesso del 11/12/2008)
13. www.scottischmedicine.com (accesso del 11/12/2008)
SINTESI
Caratteristiche del prodotto
Tenofovir disoproxil fumarato è il sale fumarato del profarmaco tenofovir disoproxil. Tenofovir difosfato
inibisce la transcrittasi inversa HIV-1 e le HBV polimerasi virali legandosi in diretta competizione con il
substrato naturale desossiribonucleotide e mediante la catena terminale del DNA dopo essersi incorporato
nel DNA stesso. Tenofovir difosfato è un debole inibitore delle polimerasi cellulari α, β e γ.
Inquadramento della patologia
L’infezione da virus dell’epatite B costituisce una situazione patologica ad esito variabile. Dopo
un’infezione acuta, circa il 5% dei pazienti cronicizzano, con aumentato rischio di complicanze a lungo
termine, quali cirrosi, insufficienza epatica e carcinoma epato-cellulare. Lo scopo del trattamento
dell’epatite cronica B consiste nel raggiungimento di una prolungata soppressione della replicazione virale
e nell’indurre la remissione della patologia epatica, con l’obiettivo finale di prevenire le complicanze a
lungo termine.
Linee guida di trattamento esistenti
Le linee guida dell’American Association for the Study of Liver Disease prevedono varie opzioni di
trattamento a seconda delle caratteristiche dei pazienti non trattano di tenofovir in quanto il farmaco non
era ancora commercializzato per l'indicazione in oggetto al momento della pubblicazione.
Le più recenti linee guida dell' European Association for the Study of the Liver raccomandano le seguenti
strategie terapeutiche nel trattamento dell'epatite B cronica:
Interferone alfa o peginterferone, controindicati però in quei pazienti con cirrosi epatica o patologia
autoimmune e in quei pazienti con gravi forme depressive o psicosi (livello di raccomandazione A1)
-
-
Entecavir e Tenofovir che possono essere usati in monoterapia in prima linea a causa dei bassi tassi
di resistenza (livello di raccomandazione A1)
Adenofovir anche se è più costoso rispetto a Tenofovir e meno efficace. Inoltre può presentare elevati
tassi di resistenza (livello di raccomandazione A1)
Telbivudina, che è un potente inibitore dell'HBV ma sono stati osservati elevati tassi di resistenza in
pazienti con alti livelli di replicazione del virus al baseline e in coloro con DNA HVB rilevabile dopo 24
settimane di terapia (livello di raccomandazione A1)
Lamivudina, che però presenta elevati tassi di resistenza se usata in monoterapia (livello di
raccomandazione A1)
Trattamenti alternativi
I trattamenti alternativi comprendono altri analoghi nucleosidici quali: Entecavir; Adefovir, Telbivudina e
Lamivudina possono rappresentare un'alternativa, ma presentano tassi di resistenza più elevati.
Dati di efficacia
L'efficacia di tenofovir disoproxil fumarato nel trattamento dell'epatite B cronica è supportata da due studi
pilota, condotti su pazienti HBeAg positivi e HBeAg negativi. I due studi di fase III prevedevano un
disegno simile: entrambi della durata di 48 settimane, randomizzati, in doppio cieco, con controllo attivo,
condotti su pazienti tra i 18 e i 69 anni. Dopo le 48 settimane di trattamento in doppio cieco i pazienti
potevano continuare lo studio con tenofovir in aperto per altre 240 settimane, senza però venire a
conoscenza del precedente trattamento. Il follow up è ancora in corso. L'end-point primario era la
proporzione di pazienti con una risposta istologica e virologica completa alla settimana 48. In entrambi gli
studi una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha raggiunto il primo end-point di risposta
completa nel gruppo tenofovir rispetto al gruppo adefovir. I recenti dati a 72 settimane hanno confermato
l'efficacia del farmaco dimostrata nelle 48 settimane dello studio.
Dati di sicurezza
L'EMEA riassume i dati di sicurezza provenienti dai 2 studi pilota, nei quali un totale di 603 pazienti hanno
completato le 48 settimane di trattamento in doppio cieco. Gli eventi avversi più comuni nel gruppo
tenofovir sono stati i disordini gastro-intestinali: dolore addominale, diarrea e nausea sono risultati più
frequenti nel gruppo tenofovir rispetto al comparator. Non è stato riportato alcun decesso nel corso dei 2
studi e gli eventi avversi gravi hanno avuto una frequenza simile nei due gruppi di trattamento.
Altri report HTA
Il report dello Scottish Medicines Consortium raccomanda l'uso di tenofovir nel trattamento dell'epatite B
cronica in adulti con patologia epatica compensata, con evidenza di replicazione virale attiva, livelli
persistentemente elevati di alanina aminotrasferasi sieriche (ALT) ed evidenze istologiche di
infiammazione e/o fibrosi.
Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.)
Il trattamento giornaliero con tenofovir risulta meno costoso rispetto ai comparators adefovir o entecavir
o telbivudina. Tutti sono molto più costosi di lamivudina che però non rappresenta più la prima scelta a
causa del forte sviluppo di resistenza.