INSTI e fuNzIONAlITà reNAle INSTIS ANd reNAl - Cure

Articolo Originale/Original Article
INSTI e
funzionalità
renale
INSTIs and
renal
function
Paolo Bonfanti
Struttura Complessa di Malattie Infettive - Azienda Ospedaliera della Provincia di Lecco
[email protected]
Riassunto
Abstract
Gli inibitori della integrasi rappresentano, tra i farmaci antiretrovirali, la classe di più recente introduzione e a più alta
efficacia. A fronte di un profilo di tollerabilità molto buono
con una frequenza di eventi avversi inferiore rispetto alle altre classi di farmaci anti-HIV, un piccolo allarme tra i clinici
si è generato sulla potenziale tossicità renale. Dai dati della
letteratura emerge che Dolutegravir e Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabina/Tenofovir Disoproxil Fumarato (E/C/F/
TDF) determinano un rialzo della creatinina. Tale alterazione non è considerata rilevante dal punto di vista clinico, dal
momento che non riflette una modifica nella velocità di filtrazione glomerulare, quando valutata effettivamente e non
stimata con formule. Alcuni pazienti trattati con E/C/F/TDF
possono manifestare segni di sofferenza del tubulo renale
prossimale imputabili alla nota tossicità di Tenofovir DF. I
pazienti trattati negli studi clinici con la nuova formulazione
comprendente Tenofovir Alafenamide (E/C/F/TAF) non mostrano alterazioni rilevanti dei marcatori di danno tubulare
confermando il maggior profilo di safety di questo farmaco.
Integrase inhibitors are the most recently introduced and most
efficient class of anti-retroviral drugs. Faced with a very good
tolerability profile, with a lower frequency of adverse events
compared to the other classes of anti-HIV drugs, a little alarm
has been generated amongst clinicians regarding potential renal toxicity. From the data in the literature, it is evident that
Dolutegravir and Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Fumarate (E/C/F/TDF) cause an increase in creatinine levels. This change is considered significant from a clinical
perspective, since it does not reflect a change in glomerular filtration rate when it is actually measured, rather than estimated by
formulas. Some patients treated with E/C/F/TDF may show signs
of proximal renal tubule distress due to the toxic effects of Tenofovir DF. Patients treated in clinical trials with the new formulation comprising Tenofovir Alafenamide (E/C/F/TAF) do not show
significant alterations in tubule damage markers, confirming the
superior safety profile of this drug.
Parole chiave: HIV, INSTI, tossicità renale
Introduction.
Integrase inhibitors (INSTI) are the latest class of antiretroviral drugs. Three molecules currently available in the clinical arena belong to this class: Raltegravir (RAL), Elvitegravir
(EVG) and Dolutegravir (DTG). The latest guidelines for antiretroviral therapy identify this group of drugs as the reference
class amongst regimens recommended for naïve patients (1, 2).
Integrase inhibitors have shown a notable efficacy (in several
clinical studies, demonstrating statistically significant superiority compared to other classes of anti-retrovirals) and a good
safety profile. One critical issue that emerged in the clinical
trials leading to the registration of these drugs was their possible interference with renal function: all studies conducted
with Dolutegravir and based on the combinations Elvitegravir Cobicistat/Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Fumarate
(E/C/F/TDF) showed an increase in creatinine, and thus also
a reduction in the estimated glomerular filtration rate (eGFR),
which raised some alarm amongst clinicians. This effect was
not observed in studies that included the use of Raltegravir, and
because of this, it will not be discussed further in this article.
Introduzione.
Gli inibitori della integrasi (INSTI) costituiscono la classe più innovativa tra i farmaci antiretrovirali. A questa famiglia appartengono
tre molecole oggi disponibili nell’arena clinica: Raltegravir (RAL),
Elvitegravir (EVG) e Dolutegravir (DTG). Le più recenti linee-guida
di terapia antiretrovirale identificano questo gruppo di farmaci come
la classe di riferimento tra i regimi raccomandati per i pazienti naïve
(1,2). Gli inibitori della integrasi hanno dimostrato una notevole efficacia (in alcuni studi clinici mostrano una superiorità statisticamente significativa rispetto ad altre classi di antiretrovirali) ed un buon
profilo di safety. Una criticità emersa nei trials che hanno portato
alla registrazione di questi farmaci è la possibile interferenza con
la funzionalità renale: tutti gli studi condotti su Dolutegravir e con
regimi a base della combinazione Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabina/Tenofovir Disoproxil Fumarato (E/C/F/TDF) hanno mostrato
un incremento della creatinina e quindi anche una riduzione del filtrato glomerulare stimato (eGFR) che ha gettato qualche allarme tra
i clinici. Tale effetto non si è osservato negli studi che prevedevano
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Key words: HIV, INSTI, renal toxicity
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Articolo Originale/Original Article
Dolutegravir.
Dolutegravir is a drug primarily metabolized by the hepatic enzyme UGT1A1, and to a lesser extent by cytochrome CYP3A.
Renal elimination of the un-metabolised molecule is negligible.
In all studies published on both naïve (SPRING, SINGLE, FLAMINGO) and experienced patients (SAILING), with a standard
dose of 50 mg, an increase in serum creatinine values has been
observed. This increase tends to occur within the first two weeks
l’utilizzo di Raltegravir e per questa ragione tale farmaco non sarà
oggetto di approfondimento in questo articolo.
Dolutegravir.
Dolutegravir è un farmaco metabolizzato prevalentemente dall’enzima epatico UGT1A1 ed in minor misura dal citocromo CYP3A.
L’eliminazione per via renale della molecola non metabolizzata è
trascurabile.
Comparator
Backbone
Number of
Patients
Increased creatinine
(DTG vs C) µmol/L
Interruptions due to renal
events (DTG vs C)
Raltegravir
ABC/3TC o
TDF/3TC
827
12 vs 4
0
Efavirenz
ABC/3TC
827
9 vs 0
1 vs 2
FLAMINGO
Darunavir/r
ABC/3TC o
TDF/3TC
488
15 vs 5
0
SAILING
Raltegravir
OBT
724
10 vs 4
0
Study
SPRING-2
SINGLE
ABC Abacavir, Lamivudine, 3TC, TDF Tenofovir, FTC Emtricitabine, DTG Dolutegravir, OBT Optimized background therapy, C comparator
Tabella 1: Variazioni della creatinina alla 48a settimana e interruzioni per eventi renali in alcuni studi clinici con Dolutegravir
Table 1: Variation in creatinine at 48 weeks and interruptions due to adverse renal events during several clinical studies with Dolutegravir
In tutti gli studi registrativi sia su paziente naïve (SPRING, SINGLE,
FLAMINGO) che su paziente experienced (SAILING) al dosaggio
standard di 50 mg si è osservato un incremento dei valori di creatinina plasmatica. Tale aumento tende a manifestarsi entro le prime
due settimane di trattamento e poi a rimanere stabile; inoltre tende
a manifestarsi sia quando il regime di backbone contiene Abacavir
sia quando è presente Tenofovir DF (3–6). La Tabella 1 riassume le
variazioni della creatinina e la frequenza di sospensioni per eventi
renali descritte nei suddetti studi.
Tale incremento si è dimostrato non influire sulla GFR effettiva usando il test di clearance dello ioexolo (7). L’effetto sui valori di creatinemia è da mettere in relazione alla capacità di Dolutegravir di interagire con alcuni trasportatori presenti a livello della cellula tubulare
renale. In particolare test in vitro hanno dimostrato che Dolutegravir
è in grado di inibire il trasportatore renale dei cationi organici di tipo
2 (OCT2) e il trasportatore per l’estrusione di farmaci e tossine denominato MATE 1. L’azione prevalente avviene su OCT2, presente
sulla membrana basolaterale della cellula del tubulo prossimale, responsabile del passaggio della creatinina dal sangue all’interno della
cellula. L’incremento conseguente dei valori di creatinina plasmatica
e di eGFR non sono perciò da considerarsi effetti espressione di un
reale danno renale (8).
Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabina/Tenofovir
Disoproxil Fumarato
Elvitegravir è un inibitore della integrasi che ha seguito una linea
di sviluppo clinico prevalentemente in associazione con Cobicistat,
Emtricitabina e Tenofovir Disoproxil Fumarato (Stribild®). Esiste
6
of treatment and then remains stable; it also tends to occur when
the backbone regimen contains Abacavir as well as Tenofovir DF
(3-6). Table 1 summarizes the variations in creatinine and the
frequency of suspensions due to renal events that have been described in the aforementioned studies.
This increase has been shown not to affect the actual GFR, as
measure using the iohexol clearance test (7). The effect on creatinine values must be related to the ability of Dolutegravir to interact with some of the transporters present in renal tubule cells. In
particular, in vitro tests have shown that Dolutegravir is capable
of inhibiting the organic cationic type 2 renal transporter (OCT2)
and the carrier for eliminating drugs and toxins called MATE 1.
The action takes place mainly on OCT2, which is present on the
basolateral membrane of proximal tubular cells, and is responsible for the passage of creatinine from the blood into the cell.
The consequent increase in plasma creatinine and eGFR values
should not therefore be considered as effects which express actual
renal damage (8).
Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofovir/Disoproxil
Fumarate
Elvitegravir is an integrase inhibitor that has followed a line
of clinical development mainly in association with Cobicistat,
Emtricitabine, and Tenofovir Disoproxil Fumarate (Stribild®). It
can also be used as a single agent, but such cases will not be the
subject of discussion in this article.
Clinical trials conducted on E/C/F/TDF, in both naïve patients
(Studies 102 and 103) as well as subjects enrolled in “switch”
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Articolo Originale/Original Article
Comparator
Backbone
Comparator
Number of
Patients
Increased creatinine
(E/C/F/TDF vs C) µmol/L
Interruptions due to renal
events (E/C/F/TDF vs C)
Studio 102
Efavirenz
TDF/3TC
707
13 vs 1
5 vs 0
Studio 103
Atazanavir
TDF/3TC
715
12 vs 8
1 vs 1
NNRTI
TDF/3TC
439
11 vs -1
2 vs 0
PI
TDF/3TC
438
6 vs -1
1 vs 1
Study
STRATEGYNNRTI
STRATEGY-PI
TDF Tenofovir DF, 3TC Lamivudine, NNRTI non-nucleosidic inhibitors of inverse transcriptases, PI protease inhibitors, C comparator
Tabella 2: Variazioni della creatinina alla 48a settimana e interruzioni per eventi renali in alcuni studi clinici con E/C/F/TDF
Table 2: Variations in creatinine at week 48 and interruptions due to renal events in several clinical trials with E/C/F/TDF
anche la possibilità di utilizzo come singolo agente ma tale evenienza
non sarà oggetto di trattazione in questo articolo.
I trials condotti su E/C/F/TDF, sia su pazienti naïves (Studi 102 e 103)
che su soggetti arruolati in studi di “switch” (STRATEGY-NNRTI e
STRATEGY-PI) hanno anch’essi mostrato un incremento dei livelli
di creatinina e conseguente riduzione dei valori di eGFR [Tabella 2].
Come negli studi con Dolutegravir, tale aumento tende a manifestarsi
nelle prime settimane e poi mantenersi stabile nel tempo (9-12).
La maggior parte dell’effetto osservato è da ascriversi all’azione
di Cobicistat. Cobicistat è una molecola che funge da potenziatore
farmacocinetico (booster), metabolizzato dal CYP3A, che non ha
alcuna azione antiretrovirale di per sé. Il meccanismo attraverso cui
provoca un aumento della creatinina plasmatica è legato alla potente inibizione di MATE1 (trasportatore per l’estrusione di farmaci e
tossine 1), presente sul lato apicale delle cellule tubulari renali prossimali, che è responsabile dell’efflusso della creatinina attraverso le
cellule tubulari. Cobicistat inibisce quindi la secrezione tubulare della creatinina. Questo effetto è prontamente reversibile al momento
della sospensione del farmaco (13).
Nelle sperimentazioni cliniche che hanno coinvolto E/C/F/TDF, un
numero seppur piccolo di pazienti ha sviluppato un quadro clinico
compatibile con una tubulopatia prossimale del tutto sovrapponibile
a quelle osservate nei pazienti trattati con Tenofovir DF che è presente in questo regime STR.
Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabina/Tenofovir Alafenamide
La tossicità renale ed ossea legata all’uso di Tenofovir DF ha portato
allo sviluppo di Tenofovir Alafenamide (TAF). Questa nuova molecola è un pro-farmaco di Tenofovir che ha dimostrato una efficacia
superiore a dosaggi dieci volte inferiori rispetto a Tenofovir DF. La
tossicità renale di Tenofovir è un fenomeno concentrazione-dipendente, in particolare legato all’accumulo intracellulare del farmaco
(14). Il minor quantitativo di Tenofovir contenuto in TAF dovrebbe
quindi produrre una minor incidenza di danno renale. Su questa ipotesi si sono basati gli studi di sviluppo dei regimi contenenti TAF.
Il confronto diretto tra E/C/F/TDF e E/C/F/TAF è stato condotto attraverso due grandi studi randomizzati controllati su pazienti naïves
CURE ~ 2015
studies (STRATEGY-STRATEGY-PI and NNRTI) also showed
an increase in creatinine levels and a consequent reduction of
eGFR values ​​[Table 2]. As in previous studies with Dolutegravir,
this increase tends to occur in the first weeks and then remains
stable over time (9-12).
Most of the observed effect has been ascribed to the action of
Cobicistat. Cobicistat is a molecule that acts as a pharmacokinetic
enhancer (booster), metabolized by CYP3A, which has no antiretroviral action itself. The mechanism through which it causes
an increase in plasma creatinine is related to the powerful inhibition of MATE1 (transporter for expulsion of drugs and toxins 1),
present on the apical side of proximal renal tubule cells, which
is responsible for the efflux of creatinine across the tubular cells.
Cobicistat then, inhibits the tubular secretion of creatinine. This
effect is readily reversible on discontinuation of the drug (13).
In clinical trials that have involved E/C/F/TDF, a number (though
small) of patients developed clinical signs compatible with a proximal tubulopathy, quite comparable to those observed in patients
treated with Tenofovir DF, which is present in this STR regime.
Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabine/TenofovirAlafenamide
Renal and bone toxicity connected to the use of Tenofovir DF
has led to the development of Tenofovir Alafenamide (TAF). This
new molecule is a pro-drug of Tenofovir, which has shown superior efficacy at doses ten times lower than those of Tenofovir
DF. The renal toxicity of Tenofovir is a concentration-dependent
phenomenon, linked in particular to the intracellular accumulation of the drug (14). The lower amount of Tenofovir contained in
TAF should therefore produce a lower incidence of renal damage.
This hypothesis was based on development studies for regimens
containing TAF.
A direct comparison between E/C/F/TDF and E/C/F/TAF was
conducted using two large randomized controlled studies in naïve
patients (Studies 104 and 111) (15). Using a “pool” analysis of the
results of the two studies, more than 860 patients were enrolled
per arm. In terms of effectiveness, E/C/F/TAF was shown to be
no less effective than E/C/F/TDF at 48 weeks. As expected on the
7
Articolo Originale/Original Article
(Studi 104 e 111) (15). Facendo una “pool” analisi dei risultati dei
due studi, sono stati arruolati più di 860 pazienti per braccio. In
termini di efficacia E/C/F/TAF si è dimostrato a 48 settimane non
inferiore rispetto a E/C/F/TDF. Come atteso in base ai presupposti
farmacologici, E/C/F/TAF ha determinato a 48 settimane una minor
riduzione dell’eGFR (-6.4 vs -11.2; p< 0.001) e soprattutto l’assenza
di alterazione dei marcatori di danno tubulare prossimale o, quando
presenti, a livelli significativamente inferiori rispetto a E/C/F/TDF
(Rapporto Proteine/Creatinina nelle urina, Rapporto Albumina/Creatinina nelle urine, Retinol Binding Protein e beta2-microglobulina
nelle urine). Altre misure espressione di potenziale danno tubulare
prossimale quali la frazione di escrezione di fosfato e di acido urico
hanno mostrato valori significativamente inferiori nei pazienti trattati
con E/C/F/TAF rispetto alla E/C/F/TDF (15).
La sicurezza in termini d’insorgenza di tossicità renale è stata valutata con E/C/F/TAF anche in due importanti studi di switch. Lo studio
109 in pazienti virologicamente soppressi da più di 96 settimane con
regimi contenenti Tenofovir DF, randomizzati 2:1 a passare a E/C/F/
TAF o a proseguire il regime precedente (16); lo studio 112 è invece
un trial condotto in singolo braccio su pazienti virologicamente soppressi da almeno sei mesi con qualsiasi regime precedente ma con
un modesto impairment renale (eGFR compreso tra 30 e 69) (17). I
risultati dello studio 109 hanno confermato i dati precedenti relativi
ai marcatori di danno tubulare, in particolare valutando la proteinuria
totale, albuminuria e la proteinuria tubulare. Tutti questi parametri
risultavano ridotti nei pazienti assegnati a E/C/F/TAF, indipendentemente dal precedente regime terapeutico, con differenze significative
tra i bracci di trattamento già a partire dalla seconda settimana. Al
contrario, i pazienti randomizzati a proseguire con regimi contenenti
Tenofovir DF, presentavano incremento della proteinuria, con differenze statisticamente significative tra i gruppi anche alla settimana 48
(16). Anche lo studio 112 ha dimostrato miglioramenti significativi
in termini di riduzione nella proteinuria totale, albuminuria e proteinuria tubulare (rapporto retinol binding protein/creatinina e rapporto
beta-2 microglobulina/creatinina su urine) dopo switch a E/C/F/TAF,
in particolare i progressi nei parametri renali sono stati particolarmente rilevanti nei pazienti che provenivano da un regime contenente Tenofovir DF. Valutando invece i valori di eGFR, non si sono
osservate variazioni alla 48a settimana rispetto al baseline (17).
Conclusioni.
Gli inibitori della integrasi appaiono regimi sicuri in termini di tossicità renale. Raltegravir non determina alterazioni della funzione
renale. Dolutegravir e E/C/F/TDF e E/C/F/TAF determinano modificazioni della creatinina senza significato clinico, legate alla interazione con i trasportatori di membrana presenti sulla membrane delle
cellule tubulari. La tossicità renale a livello del tubulo prossimale
evidenziata con bassa incidenza nei pazienti trattati con E/C/F/TDF,
legata all’azione di Tenofovir DF, appare superata con l’introduzione
di Tenofovir Alafenamide nel nuovo regime E/C/F/TAF.
8
basis of pharmacological conditions, at 48 weeks, E/C/F/TAF led
to a lower eGFR reduction (-6.4 vs. -11.2; p < 0.001) and above
all, the absence of abnormal markers of proximal tubular damage
or, when present, levels significantly lower when compared to
E/C/F/TDF (protein/creatinine ratio in urine, albumin/creatinine
ratio in urine, Retinol Binding Protein and beta 2-microglobulin
level in urine). Other measurements expressing potential proximal tubular damage, such as fractional phosphate and uric acid
excretion, showed significantly lower values in patients treated
with E/C/F/TAF than those treated with E/C/F/TDF (15).
Safety, in terms of renal toxicity, has also been assessed with
E/C/F/TAF in two important switch studies. Study 109, which involved patients who had been virologically suppressed for more
than 96 weeks using regimens containing Tenofovir DF, randomized 2:1, switching to E/C/F/ TAF or continuing the previous regime (16); and Study 112 which was instead a single arm trial
conducted in patients who had been virologically suppressed for
at least six months with any previous regime, but who had a modest renal impairment (eGFR between 30 and 69) (17). The results
of study 109 confirmed previous data related to tubular damage
markers, particularly total proteinuria, albuminuria, and tubular
proteinuria values. All these parameters were lower in patients
assigned to E/C/F/TAF, regardless of the preceding treatment
regimen, with no significant differences between treatment arms
as early as the second week. In contrast, patients randomized to
continue with regimens containing Tenofovir DF showed an increase in proteinuria, with statistically significant differences between the groups at even week 48 (16). Study 112 demonstrated
significant improvements in terms of reduction in total proteinuria, albuminuria, and tubular proteinuria (the ratios of retinol
binding protein/creatinine and beta-2 microglobulin / urine creatinine) after the switch to E/C/F/TAF, in particularly the progress
in renal parameters were particularly significant in patients who
came from a regimen containing Tenofovir DF. When the values​​
of eGFR were considered, there were no major changes at week
48 compared to baseline (17).
Conclusions.
Integrase inhibitors appear to be safe regimes in terms of renal
toxicity. Raltegravir does not cause changes in renal function.
Dolutegravir and E/C/F/TDF and E/C/F/TAF cause modifications in creatinine without clinical significance, related to the
interaction with membrane transporters present on tubule cell
membranes. Renal toxicity at the proximal tubule - demonstrated
at a low incidence in patients treated with E/C/F/TDF, linked to
the action of Tenofovir DF, appears to have become a thing of the
past with the introduction of Tenofovir Alafenamide in the new
E/C/F/TAF regime.
CURE ~ 2015
Articolo Originale/Original Article
REFERENCES
1.
Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-
infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. Available at http://www.aidsinfo.nih.gov/
ContentFiles/AdultandAdolescentGL. Accessed 12 december 2015.
2.
European AIDS Clinical Society. Guidelines Version 8.0 October 2015. Available at http://www.eacsociety.org/guidelines/
3.
Raffi F, Rachlis A, Stellbrink HJ et al. Once-daily Dolutegravir versus Raltegravir in antiretroviral-naïve adults with
eacs-guidelines/eacs-guidelines.html. Accessed 12 december 2015.
HIV-1 infection: 48 week results from the randomised, double-blind, non-inferiority SPRING-2 study. Lancet 2013;
381:735-43.
4.
Walmsley SL, Antela A, Clumeck N et al. Dolutegravir plus Abacavir-Lamivudine for the treatment of HIV-1 infection. N
5.
Clotet B, Feinberg J, van Lunzen J et al. Once-daily Dolutegravir versus Darunavir plus Ritonavir in antiretroviral-naïve
Engl J Med 2013; 369:1807-18.
adults with HIV-1 infection (FLAMINGO): 48 week results from the randomised open-label phase 3b study. Lancet 2014;
383:2222-31.
6.
Cahn P, Pozniak AL, Mingrone H et al. Dolutegravir versus Raltegravir in antiretroviral-experienced, integrase-inhibitornaïve adults with HIV: week 48 results from the randomised, double-blind, non-inferiority SAILING study. Lancet 2013;
382:700-8.
7.
Koteff J, Borland J, Chen S, et al. A phase 1 study to evaluate the effect of Dolutegravir on renal function via measurement
8.
Reese MJ, Savina PM, Generaux GT et al. In vitro investigations into the roles of drug transporters and metabolizing
of iohexol and paraaminohippurate clearance in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 2012;75:990-6.
enzymes in the disposition and drug interactions of Dolutegravir, a HIV integrase inhibitor. Drug Metab Dispos 2013;
41(2):353-61.
9.
Sax PE, DeJesus E, Mills A et al. Co-formulated Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabine, and Tenofovir versus co-formulated Efavirenz, Emtricitabine, and Tenofovir for initial treatment of HIV-1 infection: a randomised, double-blind, phase 3
trial, analysis of results after 48 weeks. Lancet 2012; 379:2439-48.
10. DeJesus E, Rockstroh JK, Henry K et al. Co-formulated Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabine, and Tenofovir Disoproxil
Fumarate versus Ritonavir-boosted Atazanavir plus co-formulated Emtricitabine and Tenofovir Disoproxil Fumarate for
initial treatment of HIV-1 infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet 2012; 379:2429-38.
11. Pozniak A, Markowitz M, Mills A et al. Switching to coformulated Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabine, and Tenofovir
versus continuation of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor with Emtricitabine and Tenofovir in virologically
suppressed adults with HIV (STRATEGY-NNRTI): 48 week results of a randomised, open-label, phase 3b non-inferiority
trial. Lancet Infect Dis 2014; 14(7):590-9.
12. Arribas JR, Pialoux G, Gathe J et al. Simplification to coformulated Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabine, and Tenofovir
versus continuation of Ritonavir-boosted protease inhibitor with Emtricitabine and Tenofovir in adults with virologically
suppressed HIV (STRATEGY-PI): 48 week results of a randomised, open-label, phase 3b, non-inferiority trial. Lancet
Infect Dis 2014; 14(7):581-9.
13. German P, Liu HC, Szwarcberg J et al. Effect of Cobicistat on glomerular filtration rate in subjects with normal and impaired renal function. J Acquir Immune Defic Syndr 2012; 61(1):32-40.
CURE ~ 2015
9
Articolo Originale/Original Article
14. Ezinga M, Wetzel JF, Bosch ME et al. Long-term treatment with Tenofovir: prevalence of kidney tubular dysfunction and
its association with Tenofovir plasma concentration. Antivir Ther 2014; 19(8):765-71.
15. Sax PE, Wohl D, Yin MT et al. Tenofovir Alafenamide versus Tenofovir Disoproxil Fumarate, coformulated with Elvi-
tegravir, Cobicistat, and Emtricitabine, for initial treatment of HIV-1 infection: two randomised, double-blind, phase 3,
non-inferiority trials. Lancet 2015; 385:2606-15.
16. Mills A, Arribas JR, Andrade-Villanueva J et al. Switching from Tenofovir Disoproxil Fumarate to Tenofovir Alafenamide
in antiretroviral regimens for virologically suppressed adults with HIV-1 infection: a randomised, active-controlled, multicentre, open-label, phase 3, non-inferiority study. Lancet Infect Dis 2015 Oct 30 [Epub ahead of print].
17. Pozniak A, Arribas JR, Gathe J et al. Switching to Tenofovir Alafenamide, coformulated with Elvitegravir, Cobicistat, and
Emtricitabine, in HIV-infected patients with renal impairment: 48 week results from a single-arm, multi-center, open-label,
Phase 3 study. J Acquir Immune Defic Syndr 2015 Nov 30 [Epub ahead of print].
10
CURE ~ 2015