Comunicazione breve
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Comunicazione breve Su un caso di difetto combinato di fattore V e di fattore VIII in gravida Giuliano Bonanni(1), Silvino Marino(1), Francesco D'Ambrosio(1), Silvio Di Pietro(1), Giancarlo Rolandi(2), Antonio Iacone(2) (1) (2) Day Hospital ematologico e CT Popoli (PE) Dir.:G. Bonanni SIT Pescara Dir.:A. Iacone We report the case of a woman, 24 years-old, second month pregnant, with a history of recurrent abortions and unspecified blood coagulation disorders without haemorrhagic nor thrombotic manifestations. She presented prolonged PT and aPTT corrected by normal plasma. The factors V and VIII were 6% and 5% respectively. Factor V and VIII inhibitors were not detected and the antinuclear and antiphospholipid antibodies were found negative. Thus it appears clear that in this female patient the combined defect of factors V and VIII mustn't be ascribed to autoimmune disease but to rare blood coagulation disorder which seems related to a genetic malfunction rather than transmitted by autosomal recessive genes for factor V, X-linked for factor VIII. Parole chiave: fattore V, fattore VIII, coagulopatie ereditarie Key words: factor V, factor VIII, inherited coagulation disorder Introduzione La carenza congenita combinata di fattore V e di fattore VIII può essere annoverata tra i disordini rari della coagulazione. La modalità di trasmissione del difetto combinato sembra essere autosomico recessivo per il fattore V e Xlinked per il fattore VIII. Il grado di deficit per ambedue i fattori oscilla, di norma, tra il 5 e il 20 % di attività biologica1. Di recente, in alcuni pazienti, è stata dimostrata una mutazione nel gene ERGIC-53 sul cromosoma 18 che codifica una proteina a 53 kD che favorirebbe il trasporto Ricevuto: 4 aprile 2000 – Accettato: 22 giugno 2000 Corrispondenza: Dott. Giuliano Bonanni Via Paolini, 102 65124 Pescara 222 intracellulare del fattore V e del fattore VIII2. Tale ipotesi spiegherebbe forse la manifestazione del difetto combinato di V e di VIII anche in soggetti di sesso femminile3. Lo studio di base della fase plasmatica della coagulazione mostra un caratteristico prolungamento del tempo di protrombina e del tempo di tromboplastina parziale; gli eventuali fenomeni emorragici sono correlati all'entità del difetto. Caso clinico Paziente di sesso femminile, di anni 24, di origine serba, inviata alla nostra osservazione per imprecisati problemi coagulativi riscontrati nel paese di provenienza e precedenti anamnestici di aborti ripetuti. Al momento della visita la paziente, gravida al II mese, riferiva trascorsi problemi di sanguinamento protratto, risolti con infusione di plasma. All'esame obiettivo non risultavano evidenti manifestazioni emorragiche cutaneo-mucose. Fu, quindi, da noi intrapreso lo studio completo dell'assetto coagulativo di base della paziente, successivamente completato con il dosaggio dei fattori II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII e von Willebrand. Scoperto il difetto del V e del VIII, fu eseguita la ricerca degli inibitori di entrambi e fu eseguita la correzione dei rispettivi difetti con una miscela di plasma normale. Fu effettuata, inoltre, la ricerca degli anticorpi antifosfolipidi, questi ultimi costituiti da una miscela di cardiolipina, fosfatidilserina e acido fosfatidico4 e fu eseguita la ricerca di anticorpi anticardiolipina di classe IgG e IgM. Il test di conferma per LAC fu eseguito con eccesso di fosfolipidi e con fosfolipidi esagonali. Eseguito anche il test di inibizione della tromboplastina tissutale. LA TRASFUSIONE DEL SANGUE vol. 45 - num. 4 luglio - agosto 2000 (222-224) G. Bonanni et al. Tabella I: parametri emocoagulativi PT attività % INR A PTT PTT ratio PTT Mix 43 % 2,04 70 % - 120 % < 1,20 112 " 28" - 40" 3,17 < 1,20 43 " 28" - 40" 70 % - 120 % (test miscela plasma fresco normale) Fattore II 100 % Fattore V 6% 70 % - 120 % Fattore VII 74 % 70 % - 130 % 5% 60 % - 150 % Fattore VIII Fattore 140 % 50 % - 160 % (RIA) Von Willebrand (vWF:Ag) Fattore IX 97 % 60 % - 150 % Fattore X 104 % 70 % - 120 % Fattore XI 72 % 60 % - 140 % Fattore XII 87 % 60 % - 140 % Tabella II: altri test emocoagulativi KCT (tempo coagulazione Caolino) KCT ratio KCT Mix (test miscela plasma fresco normale) SCT (tempo coagulazione Silice) SCT ratio SCT Mix (test miscela plasma fresco normale) DRVVT (test veleno vipera dil.) DRVVT ratio DRVVT Mix (test miscela plasma fresco normale) TTI (test inibizione tromboplastina tissut.) Inibitori Fattore V Inibitori Fattore VIII Inibitori Fattore XI 199" 60" - 100" 2,48 97" < 1,20 60" - 100" 117" 38" - 45" 2,92 43" < 1,20 38" - 45" 63" 33" - 39" 1,75 38" < 1,20 < 39" Negativo Ratio < 1,30 Assenti Assenti Assenti Titolo in unità Bethesda Titolo in unità Bethesda Titolo in unità Bethesda L'indagine fu completata dallo studio dell'autoimmunità con la determinazione degli anticorpi anti-antigeni cromosomici (DNA e istoni) e anti-antigeni nucleari estraibili (Sm-RNP, Sm Ass, ss A-RO-Abs, ss-B-LA-Abs, Scl-70-Abs)5. I risultati sono riportati nelle Tabelle I, II e III. Conclusioni e commento Il difetto combinato di fattore V e di fattore VIII riscontrato nella paziente esaminata può essere considerato un disordine raro della coagulazione. Le indagini eseguite sembrano escludere la possibilità di un deficit dovuto a inibitori e alla presenza di una patologia autoimmunitaria, pur in presenza del suggestivo dato anamnestico degli aborti ripetuti. Siamo, quindi, portati a credere che il difetto riscontrato sia l'espressione della mancanza o del cattivo funzionamento di un gene comune che controlla la attività del fattore V e del fattore VIII; trattandosi, infatti, di un soggetto di sesso femminile è più arduo ipotizzare una associazione di emofilia A e deficit di fattore V eterozigote6. Peraltro, l'impossibilità di poter eseguire una indagine 223 Difetto combinato di fattori V e VIII Tabella III: autoanticorpi APA IgG Anticorpi antifosfolipidi IgG APA IgM Anticorpi antifosfolipidi IgM aCL-IgG aCL-IgM ds-DNA sm-RNP sm-Abs ss-A-RO-Abs ss-B-LA-Abs Scl-70-Aba + Histone Abs Test di conferma per LAC (con eccesso di fosfolipidi) Test di conferma per LAC (con fosfolipidi esagonali) 1 GPL unità/mL < 5 GPL unità/mL 3 MPL unità/mL < 5 MPL unità/mL 2 GPL unità/mL Negativo Negativo Negativo Negativo Negativo Negativo Negativo Negativo < 10 GPL unità/mL: Negativo < 10 MPL unità/mL: Negativo 10-30 MPL unità/mL: Pos debole Negativo Negativo Negativo Negativo Negativo Negativo Negativo Negativo familiare ha posto dei limiti alla conclusività del nostro studio che, comunque, si è mostrato interessante, sia per aver permesso di registrare un caso di coagulopatia rara, sia per le implicazioni terapeutiche a carico della paziente e del prodotto del concepimento. Riassunto Viene riportato il caso di una donna di origine serba, di anni 24, gravida al II mese, giunta alla nostra osservazione per disturbi imprecisati della coagulazione, con precedenti anamnestici di aborti ripetuti e senza evidenti manifestazioni emorragiche o trombotiche. Le indagini eseguite hanno permesso di escludere la presenza di una patologia autoimmunitaria (LES); hanno, invece, rivelato la presenza di un disordine raro della coagulazione caratterizzato da un difetto di fattore V e di fattore VIII. Tale coagulopatia sembra dovuta presumibilmente a una disfunzione genetica piuttosto che a un vero difetto plasmatico ereditario combinato, autosomico recessivo per il fattore V e X-linked per l'VIII. 224 Bibliografia 1) Girolami A, Gastaldi G, Patrassi GM, Galletti A: Combined congenital deficiency of factor V and factor VIII. Report of a further case with some consideration on the hereditary transmission of this disorder. Acta Haematol, 55, 234,1976. 2) Peyvandi F, Mannucci PM: Rare Coagulation Disorders. Thromb Haemost, 82, 1207, 1999. 3) Girolami A, Simioni P, Lazzaro AR: Importanza delle coagulopatie congenite rare. Emostasi e Trombosi. In: Bernasconi C., Progressi in Ematologia Clinica, Emostasi e Trombosi, Edizioni Medico Scientifiche, Pavia, 7, 85, 1988. 4) Branch DW, Rote NS, Dostal DA, Scott JR: Association of lupus anticoagulant with antibody against phosphatidilserine. Clin Immunol Immunopathol, 42, 63, 1987. 5) Bennett RE, Calabrese LH, Lucas FV, Clough JD: The association between anti DNA antibodies and lupus anticoagulant. Arthritis Reum, 27, 939, 1984. 6) Jones JH, Rizza CR, Hardisty RM et al.: Combined deficiency of factor V and factor VIII (antihaemophilic factor). Br J Haematol, 8, 120, 1962.