Leucemia Linfatica Cronica

SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE
Caratteristiche comuni
Espansione della malattia più per accumulo che per attiva
replicazione delle cellule neoplastiche
Cellule arrestate in fase G0 del ciclo cellulare per meccanismo
di inibizione dell’apoptosi
Decorso spesso indolente
Difficile eradicazione
Possibilità di trasformazione verso una forma più aggressiva
Sindromi linfoproliferative croniche
Clinica
Morfologia
Fenotipo
Cariotipo
LLC
↑ ly- lfn- M-F
linfociti maturi
CD5+ CD23+
SIg -/+ FMC7-
13q14, 11q+12, 17p13
aLLC
↑ ly- lfn- M-F
PLL 10-50%
CD5+ CD23+
SIg -/+ FMC7-
PLL
↑↑ ly-M
PLL > 50%
SIg+ FMC7+ CD5-/+
CD22+
HCL
Citopenia, ↑ M
tricoleucociti
CD103+ FMC7+ CD22+
HCL-v
↑ ly-lfn-M
tricoleucociti at.
CD103+ FMC7+ CD22+
SLVL
↑ ly-M
linfociti villosi
CD22+
Marginale
LNH
Cc.
CD5- CD10-
+3, +18, 1
Immunoc.
CM,↑ M
Ly + ly plc + plc
CD5- CD23-
t(9;14)
Follicolare
LNH
CB-cc
CD10+/- Sig+ bcl-2+
t(14;18)
Mantellare
LNH
Cc
CD5+ CD23SIg + FMC7+
t(11;14)
LGL-L
↑ ly, ↓ N
ly granulare
CD3+ CD8+ CD16+
MF/SS
Cute, ↑ ly
nucleo cerebrif.
CD 4 +
LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
Definizione
La LLC è una neoplasia ematologica caratterizzata dalla
proliferazione ed accumulo nel sangue, midollo e tessuti
linfatici, di piccoli linfociti apparentemente maturi di origine
B-linfocitaria.
LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
Epidemiologia
•
La più frequente forma leucemica dell’adulto (25% delle leucemie)
•
Incidenza pari a a 3 x 100.000 abitanti anno (paesi occidentali), ma
circa 50 x 100.000 abitanti anno dopo i 70 anni
•
Età mediana di insorgenza 65 anni
•
M/F: 2/1
•
Circa il 20-30% dei pazienti ha un’età < 55 anni
•
Rara nei paesi orientali
LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
Patogenesi
- Progressivo accumulo di linfociti B monocl.
- Scarsamente proliferanti (arrestati in G0-G1)
- Funzionalmente incompetenti
- Con prolungata sopravvivenza
- Iperspressione di bcl-2 con inibizione apoptosi
- Alterazioni DNA.
Four pathogenetic moments in CLL
Antigenic stimulation
1 of lymphocytes
with specific BCR
Continuous Ag stimulation
2 Antigen driven oligoclonal
expansion
CD5+/B lymphs
in the mantle or marginal zone
Autoantigens
(e.g anti RA, myosin)
Other Ag (CMV? EBV?)
Telomere shortening
Genetic Instability
Transgenic
mouse
Primary anomaly (miR15-16, TCL1?)
13q-; +12, 6q-, 14q32, 11q-; 17pChromosome translocations
3 Genetic features
4 Clinical phenotype
Altered GEP
Interaction with microenvironment
CLINICOPATHOLOGIC
MANIFESTATIONS
Secondary events
Late appearance
LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
Criteri Diagnostici
• Linfocitosi > 5 x 109/L
• Monoclonalità B (o T)
• Infiltrazione midollare > 30%
LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
Laboratorio:sangue periferico
Morf. atipica (PLL 10-50%)
Morfologia tipica
SIg
CD 5
CD 23
FMC7
CD 22
CD 79b
LLC
weak
++
++
-/+
weak/-
weak/-
aLLC
weak
++
++
-/+
weak/-
weak/-
B-PLL
strong
-/+
-
++
+
++
LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
Aspetti clinici
•
Linfocitosi in presenza o meno di linfoadenomegalie, epatosplenomegalia; sviluppo di anemia, piastrinopenia, ipogammaglobulinemia
•
Diagnosi spesso occasionale
•
Decorso spesso indolente ma progressivo
•
Morbidità legata allo sviluppo di insufficienza midollare ed
immunodeficit
•
Principale causa di mortalità: infezioni
LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
Curva di sopravvivenza
MORTALITA’:
•Infezioni
•Insuficienza mid.
•Trasformazione
(S. Richter)
LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
Fattori prognostici negativi
•Stadio avanzato (Rai o Binet)
•Tempo di raddoppiamento del numero dei linfociti (< 12 mesi)
•Cariotipo sfavorevole (11q- 17p-)
•Mutazione p 53
•Numero di linfociti iniziale > 50.000/mmc
•Elevati livelli di TK, beta2-microglobulina, fattore solubile CD 23
•Ig Hv unmutated/CD 38+ve (origine pregerminale)
• Aumentata espressione di ZAP 70
Pathogenetic moments
Antigenic stimulation
1 of lymphocytes with
specific BCR
Continuous Ag stimulation
2 Antigen driven oligoclonal
expansion
3 Genetic features
4 Clinical phenotype
Prognostic markers
Specific BCR subsets
e.g. stereotyped VH3-21
Activation markers
e.g. CD38, ZAP70, TCL1, LPL
Markers of genetic instability
Telomere shortening
11q-, 17p-, TP53, IGHV unmutated
Chromosome translocations
Complex karyotype
Markers of tumor expansion
e.g. stage
ß2 micro, sCD23, sTK
Bulky disease
4: markers of tumor burden: the simplest
and most reproducible STAGING
1.0
Low risk
(0) (n= 169)
0.9
0.8
Survival
0.7
0.6
0.5
Intermediate risk
(I+II) (n= 194)
0.4
0.3
0.2
p<0.001
High risk
(III+IV) (n= 80)
0.1
0.0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Years
(From Monserrat E., Rozman C. Chronic lymphocytic leukaemia:
Prognostic factors and natural history. Baillieres Clin Haematol 6:849. 1993)
Ten-year relative survival curves for patients
younger than 70 years in Binet stage B/C according
to whether they were diagnosed in the calendar
periods 1980-1994 or 1995-2004
1980-1994
1.0
1995-2004
0.9
Relative survival
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Years from diagnosis
Improving survival in patients with CLL (1980-2008): the Hospital Clinic of Barcelona experience. Blood 2009 114: 2044-2050
10