109-113 Oss - Rossi - Recenti Progressi in Medicina

Osservatorio
Recenti Prog Med 2; 2: -3
Broncopneumopatia cronica ostruttiva e patologie cardiovascolari:
ruolo dell’infiammazione sistemica
Francesca Flavia Rossi, Claudio Pedone, Raffaele Antonelli Incalzi
Riassunto. La broncopneumopatia cronica ostruttiva
(BPCO) è l’unica patologia cronica la cui prevalenza è in aumento in tutto il mondo. Attualmente essa è la quarta causa di morte a livello mondiale, e diventerà la terza causa di
morte nell’arco di una decina di anni. La BPCO è fortemente
associata con le patologie cardiovascolari: questa associazione è spiegata in parte dalla presenza di fattori di rischio in
comune (specialmente il fumo di sigaretta), ma negli ultimi
anni si è fatta strada l’ipotesi che la BPCO possa provocare
uno stato infiammatorio sistemico e che sia questo fenomeno a determinare l’aumento del rischio di patologie cardiovascolari nei pazienti con questa patologia respiratoria.
Lo scopo di questo osservatorio sulla letteratura è quello di
evidenziare i dati disponibili relativi al ruolo della BPCO nel
determinare infiammazione sistemica, e di indagare come
l’infiammazione sistemica possa essere una chiave interpretativa del rapporto tra BPCO e patologie cardiovascolari.
Summary. Chronic obstructive pulmonary disease and
cardiovascular disease: role of the systemic inflammation.
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is the only
chronic disease whose prevalence is increasing. It is the
third cause of death wordwide, and it is projected to became the third in about ten years. COPD is strongly associated with cardiovascular diseases: this association is in part
explained by risk factors in common (especially smoking),
but in the latest years the hypothesis that COPD may cause
a systemic inflammatory state, that in turn causes the increased risk of cardiovascular diseases in these patients, is
taking over. The aim of this paper is to review the available
evidence about the association of COPD with systemic inflammation, and how this is linked with development of
cardiovascular diseases.
Parole chiave. Broncopneumopatia cronica ostruttiva, dilatazione arteriosa flusso-mediata, infiammazione sistemica cronica, patologie cardiovascolari.
Key words. Cardiovascular disease, chronic obstructive pulmonary disease, cronic sistemic inflammation, flow mediated dilation.
Introduzione
Comorbilità quali scompenso cardiaco, patologie cardiovascolari, depressione, diabete mellito,
neoplasia polmonare ed osteoporosi sono frequentemente associate alla BPCO4. Va ricordato
come nei pazienti con BPCO le morti dovute a
problemi polmonari costituiscono solo una minoranza nel totale delle cause di morte: i decessi dei
pazienti con BPCO avvengono prevalentemente
a causa delle comorbilità, piuttosto che per la
BPCO stessa.
È stato osservato anche come la semplice riduzione del volume espiratorio massimo nel primo secondo (VEMS) sia un fattore di rischio di mortalità per tutte le cause indicate precedentemente:
d’altra parte l’insufficienza respiratoria progressiva spiega solo un terzo circa della mortalità legata
alla BPCO; quindi fattori diversi dalla progressione della malattia polmonare devono avere un ruolo di rilievo5. Tra tutte le patologie menzionate, la
cardiopatia ischemica e le malattie vascolari periferiche hanno una prevalenza molto alta tra i malati di BPCO; infatti, circa un terzo dei pazienti affetti da cardiopatie è affetto da BPCO; la coesistenza delle due malattie è condizione di peggioramento della prognosi e ne aumenta il rischio di
morte5.
La broncopneumopatia cronica ostruttiva
(BPCO) è l’unica patologia cronica a diffusione mondiale con mortalità e morbilità in aumento. Attualmente rappresenta la quarta causa di morte, ma è
stato stimato che nel 2020 risulterà la terza causa di
morte e la quinta di disabilità nel mondo1,2. Questa
patologia è caratterizzata da un’ostruzione delle vie
aeree scarsamente reversibile, solitamente progressiva, determinata da un’abnorme risposta infiammatoria del parenchima polmonare all’inalazione di fumo di sigaretta e di altri inquinanti. Il fumo è la principale causa della patologia cronica
ostruttiva polmonare e l’infiammazione indotta dal
fumo e da altri fattori di rischio determina il danno
a carico del parenchima polmonare e del tessuto endoteliale attraverso lo stress ossidativo.
La BPCO si associa frequentemente ad altre
malattie croniche; tali comorbilità possono essere
classificate come:
1. causali: malattie con fattori di rischio comuni (per es., fumo, età);
2. complicanti: effetti sistemici della BPCO;
3. concorrenti: malattie croniche coesistenti senza relazione causale nota con la BPCO3.
Area di Geriatria, Centro per la Salute dell’Anziano, Università Campus Biomedico, Roma.
Pervenuto il 2 agosto 2010.
Recenti Progressi in Medicina, 2 (3), marzo 2
Molti studi hanno evidenziato come un’alterata
funzionalità polmonare sia predittiva di aumentata mortalità e morbilità cardiovascolare; in particolar modo, Sin ha mostrato come una riduzione
del VEMS sia associata ad un aumento della mortalità cardiovascolare indipendentemente da età,
sesso e fumo6. In accordo con il Lung Health Study, nei pazienti con BPCO un decremento del 10%
del VEMS è associato approssimativamente ad un
aumentato rischio di morte per malattie cardiovascolari del 30%7. Un VEMS ridotto è inoltre un importante fattore di rischio indipendente per malattie tromboemboliche, morte improvvisa, aritmia, scompenso cardiaco ed ictus8.
Una delle teorie attualmente più accreditate
per spiegare l’associazione tra BPCO e patologie
cardiovascolari è quella che vede nell’infiammazione cronica, indotta dalla patologia respiratoria,
il punto di avvio dei processi patogenetici delle malattie cardiovascolari. Lo scopo di questo articolo è
di presentare le evidenze attualmente disponibili
su questo argomento.
BPCO ed infiammazione cronica
ti da BPCO, in quanto il fumo di sigaretta contiene
un’alta concentrazione di specie reattive dell’ossigeno (ROS). Questo induce stress ossidativo e processi come la perossidazione dei lipidi, sequestro dei
neutrofili, inattivazione delle anti-proteasi e trascrizione dei geni stress-relati12. Le specie reattive
dell’ossigeno, pertanto, determinano un danno a carico delle cellule epiteliali e delle altre strutture presenti nelle vie aeree e negli alveoli.
A livello patogenetico, particolare attenzione
merita l’IL-8, che è un importante segnale molecolare per i neutrofili. A livello polmonare essa viene
prodotta insieme ad altri mediatori flogogeni quali LTB4, TNF-alfa, metallo-proteinasi. Queste si
immettono nel circolo sistemico e determinano secondariamente l’attivazione delle cellule circolanti e lo sviluppo di infiammazione sistemica. L’interleuchina 6 può determinare un aumento del fibrinogeno e conseguente aumentata ipercoagulabilità. A prescindere dal danno diretto espresso sul
parenchima polmonare dai ROS, è stato evidenziato un chiaro processo infiammatorio, caratterizzato dall’azione di monociti, neutrofili, linfociti
CD8+ ed a volte eosinofili13. Le chemochine e le citochine infiammatorie (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-alfa)
giocano un ruolo importante nella patogenesi della BPCO e sono state ritrovate nell’escreato e nel
BAL di pazienti affetti da questa patologia14.
L’identificazione di tali mediatori anche nel plasma di questi pazienti suggerisce fortemente che
la risposta infiammatoria locale interagisce con la
circolazione sistemica.
Per quanto riguarda la proteina C reattiva
(PCR), altro importante marker di infiammazione
sistemica, essa aumenta in relazione alla diminuzione del VEMS (anche nel range di normalità), ma
raggiunge il massimo per VEMS < 50%, come possibile effetto dell’ipossiemia.
Nella figura 1 viene rappresentato un modello
di progressione di malattia nella BPCO in relazione ai fenomeni infiammatori15.
Per molti anni, gli studi riguardanti la patogenesi della BPCO si sono focalizzati sulle modifiche
fisiopatologiche all’interno delle vie aeree e degli
alveoli. Negli ultimi anni, molto interesse si è sviluppato intorno ai meccanismi intercorrenti tra
processo infiammatorio e processi di riparazione.
Il più importante fattore di sviluppo di tali alterazioni è il fumo di sigaretta, che accresce il danno
diretto sul parenchima polmonare dovuto alle sostanze in esso presenti (circa 4000 componenti
dannose) ed allo stress termico e che in secondo
luogo determina l’attivazione diretta di macrofagi
e neutrofili in presenza delle particelle presenti nel
fumo nei processi di riparazione tessutale9.
Quando i normali processi riparativi non sono più
efficaci, vi sono risposte tessutali aberranti che determinano lo sviluppo di numerose
alterazioni caratteristiche10
della BPCO dovute a:
1. un alterato equilibrio
nel sistema ossidante-antiossidante.
2. disequilibrio tra l’azione delle proteasi e delle antiproteasi.
Il fumo di sigaretta infatti può direttamente ridurre
l’efficacia degli antiossidanti a favore degli ossidanti11.
Inoltre, l’aumentato numero
di leucociti infiammatori e di
macrofagi alveolari contribuisce significativamente allo sviluppo di un ambiente
Figura . Switch tra infiammazione reversibile e irreversibile in BPCO (modificato da Oudijk et al.5).
pro-ossidante nel tessuto
polmonare dei pazienti affet-
F.F. Rossi C. Pedone, R. Antonelli Incalzi: BPCO e patologie cardiovascolari: ruolo dell’infiammazione sistemica
Lo stadio subclinico della BPCO, che può durare anche più di 20 anni, è caratterizzato da uno
stato infiammatorio sostanzialmente reversibile.
Nel primo riquadro si può osservare come la malattia gradualmente progredisce, ed evolve verso
un quadro di infiammazione cronica irreversibile.
Lo stato subclinico è altresì caratterizzato da reazioni infiammatorie mediate da cellule mononucleate e polimorfonucleate, nella fase di infiammazione reversibile; nella fase di infiammazione cronica, esclusivamente da polimorfo nucleati. In questa fase si sviluppano anche gli effetti sistemici
della malattia.
In merito a quanto sopra detto, L’American
Thoracic Society e la European Respiratory Society16 hanno evidenziato, nella definizione della patologia, il carattere infiammatorio sistemico della
BPCO, ricollegandosi alla definizione introdotta
dalla Global Iniziative on Obstructive Lung Disease (GOLD), che, per la prima volta, espresse il
concetto di “patologia infiammatoria” 17.
Le evidenze attualmente disponibili non permettono di chiarire in maniera univoca se il processo infiammatorio sia il risultato di uno “spill-over”
dell’infiammazione locale a livello sistemico, o se
l’infiammazione sistemica debba essere considerata
una componente non necessariamente correlata ai
processi infiammatori a livello polmonare18. Gli argomenti a favore dell’una o dell’altra ipotesi sono diversi, sintetizzati nei seguenti paragrafi.
VARIABILITà TRA I DIVERSI FEnOTIPI DELLA BPCO
È stato evidenziato come diversi fenotipi BPCO
(caratterizzati tramite studio del danno parenchimale mediante tomografia computerizzata) sono
associati con un unico pattern sierico infiammatorio. Inoltre in questo studio il fumo spiega buona
parte dell’aumento delle proteine infiammatorie19.
Un altro studio ha evidenziato l’eterogeneità della BPCO attraverso lo studio di biomarker presenti nelle vie aeree, marker infiammatori sistemici e della funzione polmonare attraverso
un’analisi delle componenti principali. Sono state
individuate quattro componenti principali, di cui
quella che spiega la maggiore varianza (20%) comprende il numero di neutrofili e la concentrazione
di IL-8 nell’escreato e la concentrazione plasmatica di TNF-alfa, indicando un fenotipo caratterizzato da infiammazione sistemica20. La PCR rappresenta da sola un’ulteriore componente, che
spiega una minima parte della varianza. È interessante notare come in questo studio nessuna
delle variabili testate (VEMS, reversibilità postbroncodilatatore, ecc.) possa predire l’appartenenza al primo gruppo.
EFFETTO DELLE TERAPIE RESPIRATORIE E nOn RESPIRATORIE
I corticosteroidi per via inalatoria in associazione con beta-2 agonisti non riducono i livelli di
PCR o di IL-6 nei pazienti affetti da BPCO dopo 4
settimane di trattamento, mentre si osserva una
significativa riduzione della proteina D del surfactante, a conferma che tali farmaci inducono una riduzione tessuto-specifica, ma non generalizzata,
dell’infiammazione21.
EFFETTO DELLA DIETA
Gli acidi grassi polinsaturi a catena lunga riducono la produzione di mediatori infiammatori
e determinano l’aumento di mediatori anti-infiammatori, denominate resolvine22. È stato anche dimostrato come il consumo di semi di lino e
semi di girasole nelle preparazioni alimentari inibisca la sintesi di TNF-alfa e di interleuchina 1beta e la riduca di circa il 30%. Una supplementazione con olio di pesce determinava una riduzione del 74% e dell’80% di TNF-alfa e di interleuchina 1-beta23.
VARIABILITà DEI RISULTATI
A SECOnDA DEI BIOMARkER DI InFIAMMAzIOnE USATI
In una popolazione di pazienti con BPCO stabile si è osservata un’aumentata conta dei leucociti,
elevati livelli di PCR e di proteina legante il polisaccaride ed un moderato aumento del recettore
del TNF. Al contrario, il recettore II dell’IL1 non si
modifica tra i pazienti ed il gruppo di controllo24.
Inoltre, anche nei soggetti sani gli indici di funzione polmonare sono inversamente correlati con la
concentrazione plasmatica di PCR e questa associazione inversa è indipendente dai fattori di rischio noti come fumo, sindrome metabolica e stato
cardiorespiratorio25. È comunque da tener presente che i livelli plasmatici di PCR sono in larga parte determinati geneticamente26.
EFFETTO DELLA FASE DI RIACUTIzzAzIOnE
Le riacutizzazioni di BPCO determinano in maniera variabile un’aumentata risposta infiammatoria sistemica, ma a volte può essere difficile riconoscerne un quadro in atto. In una variabile percentuale di pazienti, infatti, durante la riacutizzazione dominano elementi clinici generici come astenia, sensazione di testa vuota ed edema27. Questo
può introdurre un bias in studi di associazione tra
BPCO ed infiammazione sistemica che non tengano conto di queste presentazioni atipiche e che
quindi includano anche pazienti non stabili.
A quanto sopra va aggiunto l’effetto del fumo. I
fumatori di lunga data hanno un’alta prevalenza di
comuni patologie quali aterosclerosi e BPCO con
forte impatto sistemico. L’esposizione al fumo determina uno squilibrio tra i meccanismi ossidativi
ed anti-ossidanti a livello sistemico; infatti si può
osservare un aumento dei prodotti della perossidazione dei lipidi ed una riduzione dei livelli di vitamine antiossidanti quali vitamina A e C. Vi sono
elevati livelli di proteina C reattiva, fibrinogeno, ed
interleuchina 6. Markers sierologici della coagulazione e della funzione endoteliale sono tutti alterati nei pazienti forti fumatori28.
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Recenti Progressi in Medicina, 2 (3), marzo 2
BPCO e patologie cardiovascolari:
ruolo dell’infiammazione cronica
Le alterazioni sopra descritte potrebbero essere
alla base dell’associazione che viene posta tra
BPCO e malattie cardiovascolari. Sin e Man hanno dimostrato che l’ostruzione delle vie aeree è un
importante fattore di rischio per danno cardiaco,
ed in presenza di elevati valori di proteina C reattiva il rischio aumenta di almeno 2 volte, suggerendo un’importante connessione tra l’infiammazione sistemica presente nell’ostruzione delle vie
aeree e lo sviluppo di patologia cardiaca. Inoltre,
la BPCO in stadio moderato-severo è fortemente
associata con alterazioni elettrocardiografiche, in
senso ischemico29.
Gli studi di Dahl e colleghi hanno evidenziato
come i soggetti affetti da BPCO che presentano aumentati livelli sierici di markers sistemici dell’infiammazione siano soggetti ad un accelerato declino delle funzioni polmonari e ad aumentato rischio
di eventi cardiovascolari30. I pazienti affetti da
BPCO con coesistente sindrome metabolica presentano elevati livelli di interleuchina 6 e TNF alfa31, ed inoltre è stato dimostrato che nei pazienti
con BPCO un aumento dell’attività fisica determina una riduzione del rischio di avere elevati livelli di TNF-alfa e di proteina C reattiva32.
Gli effetti cardiovascolari dell’infiammazione
cronica sembrano essere mediati, almeno in parte,
da alterazioni a livello dell’endotelio. In condizioni
fisiologiche, e senza insulti esterni, l’endotelio non
permette l’adesione leucocitaria. Tuttavia, in presenza di uno stato infiammatorio sistemico, l’endotelio modifica le proprie attitudini e aumenta
l’espressione di superficie di molecole di adesione
leucocitaria (V-CAM e I-CAM), permettendo così ai
leucociti di aderire alla superficie endoteliale, scatenando una serie di reazioni infiammatorie. Nell’aterosclerosi sono presenti alterazioni vasali
strutturali; a questo proposito la disfunzione endoteliale, specialmente la riduzione della biodisponibilità dell’ossido nitrico di derivazione endoteliale, è una chiave nei processi precoci dell’aterogenesi; essa infatti si sviluppa molto prima delle
alterazioni strutturali dovute all’aterosclerosi. La
disfunzione endoteliale, inoltre, è correlata agli
eventi vascolari. A livello endoteliale avvengono
anche vari meccanismi determinanti per l’omeostasi vascolare, come il rilascio di ossido nitrico che
ha un’importanza centrale nel controllo del tono
delle arterie e del microcircolo. Va ricordato che i
mediatori ad azione vasodilatatrice possiedono anche azione antiproliferativa, antitrombotica ed antiaterogena.
Un modello sperimentale utilizzato per indagare la funzione endoteliale, che ha fornito indicazioni interessanti nei pazienti con BPCO è quello
della dilatazione arteriosa flusso-mediata dell’arteria radiale (flow-mediated dilation, FMD). La
FMD è diminuita nei pazienti con malattia aterosclerotica e con fattori di rischio per patologia coronarica. Inoltre la misura dell’FMD può essere un
buon strumento prognostico in cardiologia preventiva, predicendo gli eventi cardiovascolari post-operatori nei pazienti ad alto rischio, e per valutare i
rischi cardiovascolari a lungo termine in una popolazione a basso rischio.
Nello studio EMCAP33 è stato ipotizzato e confermato come la funzione endoteliale misurata tramite FMD correli inversamente con il VEMS postbroncodilatatore. L’associazione è indipendente dal
fumo e dalle principali cause di disfunzione endoteliale (ipertensione, ipercolesterolemia, età). Inoltre, è stato mostrato come sia la FMD che la distensione della muscolatura liscia indotta farmacologicamente tramite trinitrina presentino una
correlazione lineare inversa con il VEMS in pazienti non selezionati, con BPCO stabile34. Analoghi risultati sono stati riportati in una popolazione
differente, altamente selezionata, nella quale erano stati eliminati molti dei fattori di confondimento35. Infine, Ozben et al. hanno valutato, per la prima volta, l’effetto sulla FMD della riacutizzazione
di BPCO, mostrando come in questa fase vi sia un
peggioramento della funzione endoteliale, aumentando il rischio di morbilità cardiovascolare36.
Conclusioni
La broncopneumopatia cronica ostruttiva è una
patologia che si associa ad uno stato infiammatorio
sistemico, stato i cui rapporti eziopatogenetici con
la BPCO stessa non sono del tutto chiariti. Questo
potrebbe essere alla base della associazione tra
BPCO e patologie cardiovascolari, associazione che
sarebbe mediata dall’effetto dell’infiammazione sistemica sulla funzione endoteliale: studi sull’associazione tra BPCO e FMD sembrano confermare
questa ipotesi.
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Indirizzo per la corrispondenza:
Prof. Carlo Pedone
Università Campus Biomedico
Area di Geriatria
Via Alvaro del Portillo 2
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E-mail: [email protected]
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