Lanzone Indicazioni IUI

INDICAZIONI ALLA IUI
Valentina Spadoni, Maria Francesca Gangale, Francesca Moro, Andrea
Morciano, Valeria Tagliaferri, Francesca Sagnella,Rosanna Apa, Antonio
Lanzone
Cattedra Fisiopatologia Riproduzione Umana, UCSC,Roma
L’inseminazione intrauterina omologa è una tecnica di procreazione medicalmente assistita di
I livello ampiamente utilizzata perché rispettosa delle fisiologiche tappe dei processi di
fecondazione dell’ovocita e per i numerosi vantaggi che essa stessa offre, a partire dalla
necessità di avere attrezzature minime, di essere una tecnica semplice, poco invasiva e poco
costosa, di creare un ridotto disagio psicologico e quindi una buona compliance, fino ad
arrivare al limitato rischio di Sindrome da Iperstimolazione Ovarica (OHSS) e di gravidanze
multiple grazie a stimolazioni ormonali più blande rispetto alle tecniche di fecondazione in
vitro (1). Inoltre l’IUI permette di deporre il liquido seminale più vicino agli ovociti,
riducendo così la distanza tra i gameti e bypassando l’acidità vaginale e l’eventuale ostilità del
muco cervicale.
Perché l’inseminazione intrauterina
Il razionale dell’inseminazione intrauterina è quello di aumentare il numero di spermatozoi
con alta percentuale di forme normali a livello del sito di fertilizzazione.
Condizioni essenziali all’esecuzione di tale procedura sono la presenza di pervietà e buona
funzione tubarica, l’assenza di patologie uterine intracavitarie ed un numero adeguato di
spermatozoi (almeno 1 milioni mobili progressivamente dopo test di capacitazione).
Risulta discutibile se una isterosalpingografia (ISG) sia un esame sufficiente per diagnosticare una
“sicura normalità” del canale genitale femminile (2). Alcuni centri preferiscono un’indagine
endoscopica (laparoscopia + isteroscopia) (3-4).
O’Donovan in una metanalisi del 1993 conclude che in coppie con partner maschile affetto da
oligozoospermia, l’inseminazione intra-uterina raddoppia le possibilità di ottenere una gravidanza
dopo induzione della superovulazione, se paragonata all’inseminazione intracervicale o a rapporti
mirati (5). Gli stessi risultati possono essere dedotti da una metanalisi di Hughes del 1997 (6).
Guzick nel 1999 riporta, in un suo studio prospettico e randomizzato, come l’utilizzo
dell’inseminazione intra-uterina raddoppi le probabilità di gravidanza rispetto all’inseminazione
intracervicale (7).
Perché l’induzione dell’ ovulazione
La stimolazione ormonale viene associata ad IUI per aumentare il reclutamento follicolare
(numero di gameti disponibili), per correggere difetti ovulatori lievi, per incrementare la
recettività endometriale e per sostenere la funzione luteale. Questo espone ad un’aumentata
incidenza di gravidanze multiple (25-30%) e di OHSS (circa 1% delle pazienti trattate).
Nella metanalisi di Hughes (6) l’associazione all’inseminazione intra-uterina di un trattamento per
ottenere una super-ovulazione (SO) comporta un incremento di ben 5 volte delle probabilità di
successo.
Guzick in uno studio randomizzato (7) dimostra che l’associazione induzione della superovulazione
e inseminazione intra-uterina triplica le possibilità di successo di una coppia, se paragonata alle sole
inseminazioni intra-cervicali e raddoppia le stesse possibilità se paragonata alla sola inseminazione
intra-uterina.
Anche una Cochraine del 2002 ribadisce che le probabilità di gravidanza sono incrementate
dalla stimolazione ovarica rispetto al ciclo spontaneo nei cicli di IUI (8). Inoltre la
superovulazione controllata raddoppia la pregnancy rate della IIU in giovani donne senza una
pregressa chirurgia pelvica e con una buona qualità del liquido seminale post trattamento. (9)
Quali le indicazioni
La sterilità viene definita ad eziologia sconosciuta quando il fallimento ad ottenere una gravidanza,
a dispetto di frequenti rapporti e di normali indagini diagnostiche (pervietà tubarica, normali
parametri del liquido seminale, normali processi ovulatori), persiste per almeno un anno (10).
Le principali indicazioni all’IUI sono la sterilità sine causa e la patologia maschile (11).
Tuttavia esiste una serie di patologie, sia del versante femminile che maschile, che
costituiscono anch’esse un’indicazione all’applicazione di questa tecnica.
- Indicazioni femminili:
• Disfunzioni ovulatorie (PCOS, insufficienza luteale)
• Fattore cervicale, come nei casi di muco cervicale ostile o di eccessiva scarsità dello
stesso.
• Endometriosi minima (I-II stadio AFS): L’endometriosi cinvolge dal 25 al 40%
delle donne con problemi di sterilità (12) ed è ormai chiaro che le donne con
endometriosi hanno maggiori difficoltà nell’ottenere una gravidanza rispetto a chi
non ne è affetto. I fattori che riducono la fertilità in caso di endometriosi lieve sono
tuttora fonte di notevoli controversie. All’endometriosi sono stati associati
un’alterazione dell’ambiente follicolare (13), un’alterata qualità ovocitaria (14),
una riduzione del tasso d’impianto (15). Martinez nel 1997 suggerì un effetto
“gametotossico” dell’endometriosi (16). Una review inerente alla diagnosi di
endometriosi e possibilità terapeutiche sostiene che l’inseminazione intrauterina
associata ad induzione della superovulazione debba essere considerata appropriata in
caso di infertilità da endometriosi minima o moderata (17). Le linee guida dell’ESHRE
concludono che IUI associata a stimolazione ovarica migliora la fertilità
nell’endometriosi minima, mentre l’effetto dell’IUI da sola non è chiaro
(Raccomandazione di grado A, livello di evidenza 1b) (18)
• Fattore immunologico (presenza di anticorpi anti-spermatozoo).
- Indicazioni maschili:
• alterazione dell’eiaculazione. La stessa può essere di natura anatomica (es.
ipospadia), neurologica (es. alterazioni a livello del midollo spinale) e psicologica
(es. impotenza) o legata a disturbi come l’eiaculazione retrograda, tipica di
patologie come, per esempio, la sclerosi multipla.
• alterazioni qualitative (oligoastenospermia lieve-moderata) e quantitative (ipospermia)
del liquido seminale, non gravi. L’eziologia maschile nell’infertilità di coppia, quando di
grado lieve-moderato rimane l’indicazione principale all’inseminazione intrauterina. La
“Cochrane review” del 2000, che include 17 studi randomizzati controllati condotti su
coppie in cui l’unico problema riscontrato era una subfertilità maschile, per un totale di
3662 cicli completati, riporta un ODDS RATIO di 2.43 (95% CI 1.54-3.83) paragonando
in cicli naturali l’inseminazione intra-uterina ai semplici rapporti mirati. Aggiungendo
un trattamento per l’induzione della super ovulazione la differenza rimane, con un
ODDS RATIO di 2.14 (95% CI 1.30-3.51) (19). Secondo Goverde l’inseminazione
intra-uterina dovrebbe essere considerata trattamento di scelta in coppie con infertilità
maschile di grado lieve-moderato in quanto i risultati sarebbero paragonabili a quelli
della fertilizzazione in vitro, ma a costi nettamente inferiori (20). La definizione di
subfertilità maschile e eterogenea nei diversi studi ed i “cut- off” utilizzati per i
parametri del liquido seminale analizzati sono variabili ; la maggior parte degli autori
sono comunque concordi nel definire come numero minimo indispensabile di
spermatozoi mobili progressivi dopo preparazione quello di 1-2 milioni (21-22-23-24) e
come percentuale di forme fisiologiche quella del 4% secondo i criteri dell’OMS (2526).
- Altre indicazioni:
• infertilità sine causa. Le linee guida del Royal College of Obstetricians and
Gynecologists (RCOG) pubblicate nel 1998 (27) stabiliscono che l’induzione della
superovulazione associata all’inseminazione intra-uterina e un trattamento efficace per le
coppie affette da sterilità a causa ignota. Contemporaneamente alla pubblicazione delle
linee guida del RCOG, Guzick (28) pubblica su “Fertility and Sterility” una “review” di
tutti gli articoli pubblicati tra il 1985 ed il 1995 in merito a questo argomento. Secondo
l’autore la scarsità di studi randomizzati e controllati impedirebbe la stesura di linee
guida “fortemente supportate dall’evidenza”. Nonostante ciò e lo stesso autore a
confermare l’inseminazione intra-uterina un valido trattamento per la sterilità inspiegata.
Dai risultati ottenuti da una review del “Cochrane database” la fertilizzazione in vitro
(FIVET) comporterebbe un ODDS RATIO di 1.96 (95% CI 0.88-4.36), con un intervallo
di confidenza non significativo, nella probabilità di ottenere un concepimento rispetto
all’inseminazione intra-uterina in coppie affette da sterilità ad eziologia sconosciuta (8).
• ripetuti insuccessi di induzione dell’ovulazione per rapporti mirati: Quando
l’anovulazione cronica è il fattore eziologico della sterilità di coppia, l’induzione
dell’ovulazione con rapporti mirati rimane il trattamento di scelta. Il tasso di ovulazione
raggiunge il 70% per ciclo e il tasso di gravidanza il 30% per tentativo. In coppie in cui
nonostante una buona risposta ovarica alla terapia medica non si sia ottenuta una
gravidanza dopo un numero minimo di ovulazioni indotte (dai 4 ai 6 cicli) può valere la
pena sostituire ai rapporti mirati l’inseminazione intrauterina in considerazione delle più
alte probabilità di gravidanza (6), prima di ricorrere a trattamenti più invasivi e costosi
quali la fertilizzazione in vitro.
• coppie siero-discordanti, ad es. infezioni da HIV (29).
• fattori combinati di sterilità.
Prevalenza dei diversi fattori di sterilità (Registro nazionale PMA, Anno 2005)
Fattori Prognostici
I fattori che influenzano l’esito dell’IUI sono:
• Nell’ambito della coppia età, durata e causa dell’infertilità;
• Nell’ambito delle terapie tecniche di preparazione del liquido seminale e protocollo di
induzione dell’ovulazione.
Età della paziente
Il declino della fertilità femminile in relazione all’avanzare dell’età sembra correlarsi ad una
riduzione della riserva ovarica. Sono stati per questo introdotti nella pratica clinica diversi test atti a
valutare la riserva ovarica delle pazienti: dosaggio dell’FSH day 3, dosaggio dell’AMH (ormone
antimulleriano), test al clomifene citrato, conta dei follicoli antrali presenti in fase follicolare
precoce, misurazione del volume ovarico basale.
Numerosi sono gli studi che riportano un significativo decremento delle probabilità di gravidanza
dopo i 40 anni (21, 30, 31, 32). Le probabilità di successo di un ciclo di inseminazione intrauterina
sembrerebbero essere inversamente proporzionali all’età della paziente (33, 34, 35). Il tasso di
gravidanze cliniche portate a termine nelle donne di 40 anni varia dall’1.4% al 5.2% (36, 31, 37).
Da questi dati si evince come l’inseminazione intra-uterina non sia un opzione di scelta in donne
oltre i 40 anni.
Anni di infertilità
Alcuni studi dimostrano una riduzione significativa delle “chances” di successo all’aumentare del
numero di anni di sterilità (38, 39, 40, 32), altri non riescono a dimostrare la stessa correlazione (41,
42).
Numero di spermatozoi inseminati
Il parametro più frequentemente utilizzato per valutare le correlazioni tra percentuali di successo e
caratteristiche del liquido seminale e sicuramente il numero totale di spermatozoi mobili inseminati
(NTSM).
Campana nel 1996 (21) riporta, dopo l’analisi retrospettiva di 1115 inseminazioni, una riduzione
significativa delle probabilità di gravidanza qualora il NTSM sia < 1 milione (percentuale di
gravidanze per inseminazione che passa dal 6,7% al 2,1%).
Van der Westerlaken (43) riporta gli stessi risultati considerando un NTSM < 2 milioni.
Khalil nel 2001 (44) in seguito ad uno studio retrospettivo su 2473 inseminazioni in una
popolazione scandinava aumenta questo “cut-off” a 5 milioni (percentuale di gravidanze per
inseminazione che passa dal 12,8% al 5,3%).
Un parametro preso in considerazione in diversi studi è la percentuale di spermatozoi normali.
A tale riguardo una metanalisi del 2001 di van Waart (25) riporta un incremento significativo dei
risultati dopo inseminazione intrauterina quando la percentuale di forme fisiologiche supera il 4%
(secondo gli stretti criteri dell’OMS). In considerazione dei risultati riportati si ritiene che un
numero totale di spermatozoi mobili inseminati di almeno 1- 2 milioni ed una percentuale di forme
normali superiore al 4% siano valori soddisfacenti per dare indicazione ad una procedura di
inseminazione intra-uterina.
Come indicato dall’ESHRE Capri Workshop Group (45) il ricorso a metodiche differenti
nella preparazione e capacitazione del liquido seminale non influisce sull’outcome delle IUI.
Temporizzazione e numero di inseminazioni nello stesso ciclo
La temporizzazione dell’inseminazione intra-uterina sembra essere un fattore cruciale nel
determinare le probabilità di successo per ciclo. Lo scopo di tale procedura e infatti quello di mirare
correttamente quel breve periodo finestra in cui avviene l’ovulazione e l’oocita permane vitale e
fertilizzabile (periodo periovulatorio).
Diverse strategie sono state utilizzate a questo scopo: dosaggio dell’LH plasmatico; utilizzo di
sticks urinari per la rilevazione del picco dell’LH; somministrazione di hCG esogeno.
In relazione alla frequenza con cui eseguire l’inseminazione, una review di Cantineau (46) ha
considerato tre studi randomizzati che paragonano la doppia alla singola inseminazione: in due casi
si evidenzia un vantaggio della doppia procedura (solo in un caso la differenza e statisticamente
significativa) (47, 48) mentre il terzo studio non dimostra differenze (49).
Secondo l’ESHRE Capri Workshop Group (45), non ci sono evidenze significative in
letteratura circa la somministrazione di h-CG o Progesterone in fase luteale e l’aumento della
pregnancy rate.
Numero di cicli di trattamento
Dalla letteratura scientifica emerge che la probabilità di gravidanza aumenta e raggiunge il
plateau entro il 4° ciclo di trattamento per poi rimanere invariato per cicli successivi. Infatti,
nella gran parte degli studi il maggior numero di gravidanze (circa l’85%) si verifica entro i
quattro cicli (42, 36, 50), giustificando la condotta di molti centri di eseguire quattro tentativi
di inseminazione intra-uterina.
In letteratura la tendenza ad una riduzione delle possibilità di successo in relazione all’aumentare
del numero dei tentativi era già stata evidenziata (51, 32) quindi ulteriori IUI non sono
raccomandate (52).
Successo e rischi della IUI
Dalla letteratura degli ultimi 5 anni emerge un tasso di successo variabile dallo 0% al 26% di
gravidanze per ciclo a seconda delle indicazioni.
In Europa nel 2005 la pregnancy rate è stata del 12,6% in donne trattate < 40 aa e del 7,4% in
donne >40 aa; sovrapponibili sono i dati Italiani (13% nelle donne < 40 aa e 5,5% nelle donne
> 40 aa).
Per ciò che concerne l’incidenza di gravidanze multiple, in Italia nel 2007 si sono ottenute
8,6% di gravidanze gemellari, 1,1% di trigemine e 0,3% multiple.
Gli stessi dati sono riportati da Andersen nel 2008 che, analizzando lo European IVF
Monitoring Programme 2004, descrive su 98.388 IUI condotte in 19 paesi una PR per ciclo del
12,3% (12.081 nati vivi, di cui 87% gravidanze singole e 13% gravidanze multiple (53).
Quindi, essendo la gravidanza multipla uno dei rischi maggiori della superovulazione (7, 54, 55),
esistono comunque indicazioni ad astenersi dall’eseguire l’inseminazione intra-uterina qualora
ecograficamente si identifichino più di tre follicoli con diametro superiore ai 16 mm.
L’introduzione dell’utilizzo degli antagonisti del GnRH nei protocolli di induzione dell’ovulazione
con inseminazione intrauterina avrebbe il razionale di permettere una miglior temporizzazione
dell’inseminazione; sarebbe quindi possibile utilizzare blandi schemi di stimolazione ovarica,
riducendo il rischio di gravidanze multiple pur mantenendo elevato il tasso di gravidanza anche in
cicli monofollicolari.
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