Inseminazione intrauterina

INSEMINAZIONE INTRAUTERINA
procedura e campi di applicazione
Dott.ssa Patrizia POCOGNOLI
GynePro Medical Group
Bologna, Italy
www.gynepro.it
Inseminazione intrauterina
Tecnica di fecondazione assistita di 1°
1° livello
Deposizione del seme nell’apparato genitale femminile,
dopo apposita preparazione,
Sincronizzazione con ovulazione spontanea o indotta
OMOLOGA
ETEROLOGA
Tipi di inseminazione
Intracervicale
Intrauterina
Intratubarica
Intraperitoneale
Inseminazione intrauterina
ANNO 2007 Registro PMA
Tra tutti i Centri in Italia che si occupano di PMA:
275 hanno eseguito tecniche di I livello su 18.972 coppie per un totale di
31.551 cicli con inseminazione intrauterina
181 hanno eseguito tecniche a fresco di II e III livello su 33.169 coppie per
un totale di 40.026 cicli di terapia
RELAZIONE DEL MINISTRO DEL LAVORO, DELLA SALUTE E DELLE POLITICHE SOCIALI AL PARLAMENTO SULLO STATO DI ATTUAZIONE DELLA
LEGGE CONTENENTE NORME IN MATERIA DI PROCREAZIONE MEDICALMENTE ASSISTITA (LEGGE 19 FEBBRAIO 2004, N. 40, ARTICOLO 15)
Indicazione alla inseminazione intrauterina
infertilità da fattore maschile lievelieve-moderato
endometriosi I e II stadio
sterilita’ idiopatica
Infertilità endocrina (anovulazione)
mancato concepimento dopo induzione dell’ovulazione con
rapporti mirati
Indicazione alla inseminazione intrauterina
Infertilità da fattore maschile lievelieve-moderato
Endometriosi I e II stadio
Sterilita’ idiopatica
Infertilità endocrina (anovulazione)
mancato concepimento dopo induzione dell’ovulazione con
rapporti mirati
Infertilità da fattore maschile
Oligoastenospermia lievelieve-moderata
Costituisce numericamente l’indicazione preponderante alla IUI
Cut--off
Cut
manca un cutcut-off univocamente accettato a causa della
definizione stessa di oligostenospermia
MR Khalil et al. Homologous intrauterine insemination. An evaluation of prognostic
factors based on a review of 2473 cycles.
Acta Obstet Scand 2001; 80: 74-87
6 variabili tra cui numero spermatozoi mobili
Se < 5 x 106
Se > 5 x 106
5.3% di gravidanza
12.8% di gravidanza
Indicazione alla inseminazione intrauterina
infertilità da fattore maschile lievelieve-moderato
endometriosi I e II stadio
sterilita’ idiopatica
Infertilità endocrina (anovulazione)
mancato concepimento dopo induzione dell’ovulazione con
rapporti mirati
ENDOMETRIOSI
Prevalenza
0.5
0.5--5% pazienti fertili
2525-40% pazienti subfertili
I-II stadio sono indicazioni per induzione ovulazione e IUI
ASRM Practice Comitee
Comitee.. Endometriosis and infertility (Fert Ster 81;
81;5: 1441
1441--46,
46, 2004
2004))
“In women with stage I/II endometriosisendometriosis-associated infertility, expectant management or
superovulation/IUI after laparoscopy can be considered for younger patients
patients.. Women 35
years of age or older should be treated with SO/IUI or IVF
IVF..”
ESHRE guidelines for the diagnosis and treatment of endometriosis (Hum Reprod;
2020-10:2698
10:2698--2708, 2005)
“Treatment with intrauterin insemination (IUI) improves fertility in minimal mild
endometriosis: IUI with ovarian stimulation is effective but the role of unstimulated IUI
is uncertain”
Endometriosi I e II stadio
103 pazienti
Endometriosi I e II stadio
Pervietà tubarica
127 cicli
GN + IUI
11% grav. term.
184 cicli
Spontanei
4% grav. term.
Tummon et al.
Randomized control trial of
superovulation and insemination for
infertility associated with minimal
or mild endometriosis.
Fertil Steril 68, 88-12, 1997
Indicazione alla inseminazione intrauterina
infertilità da fattore maschile lievelieve-moderato
endometriosi I e II stadio
sterilita’ idiopatica
Infertilità endocrina (anovulazione)
mancato concepimento dopo induzione dell’ovulazione con
rapporti mirati
Sterilità idiopatica
Razionale terapeutico
1.
inseminazione artificiale
2.
bypassa il fattore cervicale
aumenta il numero di spermatozoi mobili disponibili per la fecondazioni
induzione dell’ovulazione multipla con gonadotropine
corregge sottili anomalie dell’ovulazione non evidenziabili con gli esami
abituali
aumenta il numero di ovociti disponibili per la fertilizzazione
aumenta i livelli degli steroidi gonadici in fase follicolare e luteale
Sterilità idiopatica
Guzick et al. Efficacy of treatment for unexplained
infertility ( Fertil Steril 70, 2: 207207-13, 1998)
Studio retrospettivo sull’efficacia di diverse terapie per la sterilità
inspiegata in termini di % gravidanza (PR)
Indicazione alla inseminazione intrauterina
infertilità da fattore maschile lievelieve-moderato
endometriosi I e II stadio
sterilita’ idiopatica
Infertilità endocrina (anovulazione)
mancato concepimento dopo induzione dell’ovulazione con
rapporti mirati
Farmaci per induzione dell’ovulazione
1.
2.
3.
4.
Citrato di clomifene
Inibitori dell’enzima aromatasi
Farmaci insulino sensibilizzanti
Gonadotropine
basse dosi
alte dosi
combinate con agonisti/antagonisti del GnRH
Citrato di clomifene
Estrogeno non steroideo di sintesi analogo al
dietilstilbestrolo
Posologia: 5050-200 mg/die dal 33°°-5° giorno, per 5 giorni
Pazienti con anovulazione II tipo (WHO)
Meccanismo d’azione: blocco centrale del feedfeed-back
estrogeni (aumento dei livelli di FSH ed LH)
Effetto antiestrogenico periferico (endometrio, muco
cervicale)
Maneggevole, buona compliance delle pazienti
Incidenza di gravidanza multipla: 55-10%
Inibitori dell’enzima aromatasi ( 3 generazione)
non-steroidei, reversibili, meccanismo competitivo
nonletrozolo
Femara, Novartis
Compresse da 2.5 mg
anastrozolo
1.
2.
Arimides, AstraZeneca
Compresse da 1.0 mg
steroidei, irreversibile, inattivatori dell’enzima
aromatasi
exemestane
Aromasin, Pharmacia
Compresse da 25 mg
Meccanismo d’azione degli inibitori
dell’enzima aromatasi
generale
Inibisce la conversione degli androgeni in estrogeni
Riduce i livelli sierici di estrogeni
centrale
Ipoestrogenismo associato ad aumento di FSH
periferico (ipotetico)
androgeno--mediato
androgeno
Aumento recettori follicolari di FSH
stimolazione dell’IGFdell’IGF-I
Aumento della sensibilità del follicolo al FSH
estrogeno--mediato
estrogeno
upup-regulation dei recettori per gli estrogeni nell’endometrio
Aumento della sensibilità endometriale agli estrogeni
Indicazioni e posologia
indicazioni
infertilità anovulatoria associata a normali livelli ormonali
(WHO type II)
in combinazione con le gonadotropine (IUI o IVF)
dose
Letrozolo
2.5
2.5--5.0 mg dal 33-7 giorno
5.0 mg più efficace (Al
(Al--Fadhli et al, Fertil Steril 85:161, 2006)
Anastrozolo
1.0 mg dal 33-7 giorno
posologia poco efficace (Al
(Al--Omari, Int J Gynaecol Obstet 853:289, 2004)
Letrozolo vs. hMG in trattamenti di IUI
(Baysoy et al. Reprod. Biomed 2006)
popolazione di studio:
80 coppie con sterilità inspiegata
cicli regolari, eumenorroici
pervietà tubarica all’ISG o laparoscopia
normali parametri seminologici
normali livelli degli ormoni tiroidei e riproduttivi
le coppie sono state randomizzate in due gruppi di trattamento
comparabili per:
età
durata della sterilità
livelli ormonali basali
Letrozolo vs. hMG in trattamenti di IUI
Giorni 33 -7
gruppo A
hMG 7575-150 IU/die
hMG dose/risposta
(40 pz)
hCG 10000 IU
gruppo B
letrozolo
5mg/die
(almeno un follicolo > 17 mm)
(40 pz)
Giorni 88-hCG
monitoraggio (E2, LH, eco a giorni alterni)
(Baysoy et al. Reprod. Biomed 2006)
Letrozolo vs. hMG in trattamenti di IUI
parameter
letrozole (group A)
gonadotrophin (group B)
P
follicular phase (days)
12.77 ± 1.9
11.90 ± 1.7
.034
follicle number
1.79 ± 1.3
3.21 ± 1.6
< .001
endometrial thick. (mm)
8.91 ± 1.8
10.05 ± 1.9
.038
trilaminar pattern (%)
92.10
94.73
NS
E2 on hCG day pg/mL)
193.19 ± 180
875.15 ± 368
< .001
premature luteinization (n)
2
2
NS
pregnancy rate (%)
7/38 (18.42%)
6/38 (15.78%)
NS
multiple gestation (n)
1 (triplet)
1 (twin)
NS
OHSS (n)
-
1 (moderate)
NS
(Baysoy et al. Reprod. Biomed 2006)
Farmaci insulinoinsulino-sensibilizzanti
Farmaci che controllano i livelli glicemici
sulfaniluree
clorpropamide
tolbutamide
biguanidi
fenformina (acidosi lattica)
metformina 500500-850 mg, 11--3 volte al di
Farmaci che riducono la insulinoinsulino-resistenza
tiazolidinedioni
(TZD)
ciglitazone (no esperienze in PCOS)
pioglitazone 45 mg/die
troglitazone 600 mg/die
rosiglitazone 4 mg 2 volte al di
Effetti della somministrazione in PCOS
Incremento della sensibilità all’insulina nel fegato e nei tessuti
periferici
Incremento della captazione e della utilizzazione del glucosio
(muscolo)
Riduzione di
insulino resistenza
secrezione di insulina
iperinsulinemia
Miglioramento del pattern mestruale
Ripristino dell’ovulazione spontanea
Miglioramento della risposta alle terapie di induzione
dell’ovulazione e riduzione della percentuale d’aborto
Perdita di peso
Gonadotropine disponibili per induzione ovulazione
Origine estrattiva
HP hFSH
HP hMG
hCG
FSH 75 IU
FSH 75 IU
LH <0.1 IU Fostimon, Bravelle
attività LH 75 IU Meropur, Menopur,
attività
FSH assente
hCG 250
250--5,000 IU
FSH 37.537.5-600 IU
FSH 150 IU
FSH 5050-200 IU
FSH assente
FSH assente
LH assente
LH 75 IU
LH assente
LH 75 IU
CG 250 µg
Merional
Gonasi,
Choragon,
Pregnyl
Ricombinante
rFSHα
rFSHα + rLH
rFSHβ
rLH
rCG
Gonal F
Pergoveris
Puregon, Follistim
Luveris
Ovitrelle, Ovidrel
Strategie per l’induzione dell’ovulazione
PAZIENTI
ANOVULATORIE
PAZIENTI
NORMO-NORMO
OVULATORIE
induzione della
monofollicologenesi
induzione della
multifolliculogenesi
Induzione dell’ovulazione con gonadotropine: come?
dose iniziale: 7575-100 IU/die
durata del trattamento: 1010-14 giorni
aggiustamenti di dose: dal 55-7° giorno di trattamento
monitoraggio
stimolazione della deiscenza ovocitaria
ecografie pelviche transvaginali
eseguito nelle giornate 0, 5 e poi ogni 22-3 giorni fino all’ottenimento dei
parametri ottimali di maturazione follicolare
hCG 55-10.000 IU o rCG 250 µg
supporto fase luteale
progesterone micronizzato per almeno 15 gg
OBIETTIVI
1.
Ottimizzare la risposta alla terapia di
induzione
Ridurre la possibilità di gravidanza multipla
Ridurre il rischio di iperstimolazione ovarica
Scelta del farmaco
Protocolli a basse dosi
Cancellazione se numero follicoli > 3
Età della paziente??
% gravidanza
Età pazienti
< 29 anni
17.2 %
(27.2%
(27.2%--30.4%)
30--34 anni
30
13.0 %
(25.5%(25.5%-26.7%)
9.8 %
(19.3%(19.3%-19.9%)
5.5 %
(8.4%-9.5%)
(8.4%-
6.3 %
(9.6%(9.6%-10.8%)
43 anni
3.9 %
(4.6%(4.6%-5.3%)
44 anni
2.0 %
(1.6%(1.6%-5.0%)
> 45 anni
2.8 %
(3.1%(3.1%-1.5%)
TOTALE
10.8%
(18.9%-19.8%)
(18.9%-
35-39 anni
35ISS,
Registro Nazionale 2007 40
40--44 anni
PMA I livello
4040-42 anni
(vs. IIII-III livello)
TIMING OVULAZIONE
AGONISTI DEL GnRH
non più in uso
ANTAGONISTI DEL GnRH
Somministrabili a ridosso fase ovulatoria
Ruolo fondamentale nei protocolli di PMA
L’uso dei GnRHGnRH-antagonisti dovrebbe essere associato:
aumento del numero dei follicoli maturi
incremento della percentuale di gravidanza
Gravidanza multipla (?)
ANTAGONISTI DEL GnRH
Timing ovulation for intrauterine insemination with a GnRH antagonist
J.L.Gomez-Palomares et al. Hum Reprod. 20; 2: 368-372, 2005
Effect of GnRH antagonists in FSH mildly stimulated intrauterine
insemination cycles: a multicentre randomized trial
P.G.Crosignani and E.Somigliana. Hum Reprod. 22; 2: 500-505, 2007
ANTAGONISTI DEL GnRH
Use of gonadotropin-releasing hormone antagonists to overcome the
drawbacks of intrauterine insemination on weekends.
Miguel A. Checa, M.D., Ph.D., María Prat, M.D., Ana Robles, M.D.,Ramón Carreras, M.D.
Fertility and Sterility vol. 85, No 3: 573-7, 2006
Studio randomizzato:
paragonabile n° follicoli
miglioramento pattern endometriale
più alti livelli di estrogeni all’induzione
% gravidanza più alte se GnRH-antago (non statisticamente significative)
Utile per organizzare la IUI e by passare il week end
nei Centri in cui il personale non è disponibile
……grazie……….