Valutazione a breve e lungo termine del profilo rischio

Valutazione a breve e lungo termine del profilo rischiobeneficio di prodotti biologici attraverso una rete di banche
dati sanitarie in Italia
Coordinatore Scientifico: Achille P. Caputi
Principal Investigator: Gianluca Trifirò
Destinatario Istituzionale: Regione Sicilia/Azienda Ospedaliera
Universitaria “G. Martino” di Messina
Altri Partner:
a) Agenzia Regionale Sanità: Rosa Gini
b) Azienda Sanitaria Locale di Caserta: Michele Tari
c) Unità Locale Socio Sanitaria 9 di Treviso: Alessandro Chinellato
A. RAZIONALE, SCOPO E IMPATTO
A1. Background:
Un biologico è un prodotto medicinale relativamente costoso creato
tramite processi biologici, anziché da sintesi chimica. Negli ultimi
anni questi farmaci sono stati sempre maggiormente prescritti per il
trattamento di patologie ad alto impatto socio-economico, come le
malattie autoimmuni (es. antagonisti del TNF alfa), tumori (es.
rituximab, trastuzimab) ed insufficienza renale cronica (es.
epoetine) e rappresentano un terzo della spesa farmaceutica
erogata dalle strutture pubbliche del Servizio Sanitario Nazionale
(SSN), quali ospedali ed IRCCS, in Italia nel 2010 [Agenzia Italiana
del Farmaco, 2010]. Attualmente sono disponibili in Italia
biosimilari per tre farmaci biologici: epoetina alfa, somatotropina e
filgrastim. La copertura del brevetto di molti farmaci biologici
scadrà nei prossimi anni (45 prima del 2015), e di conseguenza un
numero notevole dei cosiddetti "biosimilari" sarà a breve
commercializzato. [Frau S., 2011] I biosimilari sono tentativi di
“copie” di farmaci biologici originatori, ma prodotti con costi molto
meno onerosi. Tuttavia, i biosimilari devono dimostrare di essere
paragonabili agli originatori, in termini di qualità, efficacia e
sicurezza, prima di ottenere l'approvazione alla
commercializzazione da parte delle agenzia regolatorie. Un uso più
ampio dei biosimilari potrebbe ridurre sostanzialmente la spesa per
i prodotti biofarmaceutici [Simoens, S et al, 2011]. L’Agenzia
Europea dei Medicinali scoraggia tuttavia le politiche sanitarie che
promuovono la sostituzione automatica dei prodotti biologici con i
biosimilari. Questa posizione si basa sulla considerazione che una
volta individuata la terapia migliore per il trattamento della
patologia e stabilizzato il paziente con l’identificazione della terapia
migliore, la decisione di passare (switch) al d un altro farmaco
biosimilare (sia originatore che biosimilare) comporta un rischio, e
quindi deve basarsi su una decisione presa dal medico curante dopo
un'attenta valutazione [European Medicines Agency, 2011]. D'altra
parte, i biosimilari possono essere prescritti nei pazienti naïve
fintanto che venga garantita la sicurezza del paziente, assicurando
in tal modo la riduzione dei costi, il miglioramento dell'accesso ai
servizi sanitari, ed incentivando l'innovazione. [Hirsch BR et al,
2011]. Esiste un dibattito in corso nella comunità scientifica circa il
profilo comparativo rischio-beneficio tra originator e biosimilari
[Bricks V et al, 2011]. Problemi di sicurezza per l'uso a lungo
termine (quali cancerogenicità, infezioni, autoimmunità) di farmaci
biologici, in generale, sono stati segnalati negli ultimi anni e
meritano ulteriore valutazione [Covic A et al, 2011]. Come
esempio, l'immunogenicità delle epoetine può portato alla comparsa
di eventi avversi quali aplasia eritroide pura (PRCA), una grave
forma di anemia, che è un noto rischio a lungo termine delle
epoetine, causato dal possibile sviluppo di anticorpi antieritropoietina. PRCA è un evento molto raro e di solito si sviluppa
solo dopo mesi di trattamento con epoetine [Kessler MD et al,
2006]. Per questo motivo, questo tipo di eventi avversi non
possono essere indagati attraverso studi clinici randomizzati che
hanno generalmente durata temporale limitata. Ad oggi non sono
disponibili dati epidemiologici riguardanti l'uso reale di epoetina
(originator e biosimilari) ed altri farmaci biologici in pratica clinica in
Italia; inoltre, sono disponibili pochi dati circa gli effetti a lungo
termine dei farmaci biologici. Sulla base delle precedenti
considerazioni, si rende necessaria la valutazione sull'uso e della
comparazione del profilo rischio-beneficio degli originator e dei
biosimilari nel "mondo reale". Informazioni circa l'uso di farmaci
biologici non possono essere trovate nelle banche dati di medicina
generale che sono state sempre più utilizzate per la ricerca
scientifica anche in Italia. I registri per la raccolta prospettica dei
dati circa l'uso di alcuni farmaci biologici per specifiche malattie
(psoriasi e artrite reumatoide) esistono, ma non sono stati
sufficientemente uilizzati per la ricerca epidemiologica. Inoltre, può
essere molto difficile studiare il beneficio a lungo termine e la
sicurezza dei biologici utilizzando questi registri. Per questo motivo,
si avverte il bisogno di esplorare fonti alternative di dati per un più
rapido monitoraggio post-marketing di breve/lungo termine e per
l’analisi del profilo beneficio-rischio dei farmaci biologici in pratica
clinica. Il SSN che si basa sulle regioni è suddiviso in diverse
Aziende Sanitarie Locali (ASL). Tutte le informazioni clinicamente
rilevanti (es. dispensazione di farmaci, ospedalizzazioni, ecc.)
riguardanti l’assistenza medica primaria, secondaria e terziaria dei
cittadini vengono raccolte dalle ASL per scopi amministrativi.
Tuttavia, tali dati sono immagazzinati presso le ASL a fini di
rimborso e non sono comunemente utilizzate per ricerca scientifica.
L’uso secondario di questi dati può consentire risparmio di tempo e
di costi per la valutazione post-marketing dell'uso dei biologici in
Italia. In particolare, le banche dati amministrative possono
acquisire informazioni sui prodotti biologici che sono prescritti e
direttamente dispensati dai centri specialistici, bypassando così i
medici di medicina generale (MMG). Questi dati rappresentano
un'opportunità unica per colmare le lacune esistenti sulla
conoscenza attuale dell'uso dei biologici in ambito clinico.
A2. Obiettivi:
Creare una rete di banche dati contenenti dati amministrativi
provenienti da alcune ASL italiane, ed utilizzare questa rete per la
valutazione do pattern prescrittivo, efficacia e sicurezza dei farmaci
biologici.
A3. Principali risultati attesi ed impatto:
Questo progetto fornirà una overview sui modelli prescrittivi dei
farmaci biologici in varie ASL italiane, con particolare attenzione
sull'impatto dell’introduzione in commercio dei biosimilari. In
particolare, il passaggio (switch) da originator a biosimilare può
essere esplorato per i farmaci biologici che hanno già un biosimilare
sul mercato, come l’epoetina alfa e la somatotropina. Lo switch tra
farmaci biologici è particolarmente critico in quanto l'esposizione a
differenti farmaci biologici può scatenare immunogenicità con
conseguente perdita di efficacia o sviluppo di tossicità. Questo
progetto creerà una infrastruttura di banche dati amministrative da
diverse Aziende Sanitarie Locali che possono essere ulteriormente
integrate con l'inserimento di dati di provenienza differente (ad
esempio,i registri specialisti) ed ulteriori banche dati amministrative
di altre ASL che possono essere facilmente esplorabili per la
valutazione post-marketing dell’uso dei biologici. In questo modo,
saranno attentamente valutati i principali outcome di sicurezza in
ambito clinico. Sulla base di questi risultati, il SSN può pianificare le
strategie per agevolare ulteriormente la penetrazione nel mercato
dei nuovi biosimilari, risparmiando così risorse economiche, e
considerare gli interventi di politica sanitaria atti a promuovere l'uso
sicuro dei farmaci biologici.
B: Originalità del Progetto Proposto
I prodotti biotecnologici rappresentano l'innovazione nel campo
della terapia farmacologica come evidenziato dal fatto che essi
rappresentano quasi il 50% dei farmaci di recente
commercializzazione negli ultimi anni. A causa del loro forte
impatto sulle risorse economico-sanitarie, deve essere cercata,
l'ottimizzazione del loro utilizzo nella pratica clinica, nonché le
strategie per migliorarne il rapporto rischio-beneficio. Questo
progetto fornirà maggiori progressi rispetto allo stato dell’arte in
diverse aree specifiche relative ai farmaci biologici. In primo luogo,
verrà creato per la prima volta in Italia una rete di banche dati
amministrative prontamente disponibili per l'indagine dei biologici
utilizzati in pratica clinica. Ogni ASL in Italia a fini di rimborso
raccoglie tutti i dati elettronici in merito ad eventuali servizi sanitari
forniti dal SSN, come ricoveri ospedalieri, dispensazioni di farmaci
provenienti da contesti differenti (specialistica ambulatoriale,
medicina generale) e molti altri (es. test di laboratorio). Questi dati
hanno un grande potenziale per la ricerca scientifica, ma il loro uso
secondario per la ricerca farmacoepidemiologica risulta finora molto
scarso a causa di limitato interesse, conoscenza e competenza su
come combinare ed analizzare i dati nel contesto delle ASL. La
raccolta di dati amministrativi per uso scientifico rappresenta
un'opportunità unica grazie ai costi contenuti ed al grande
potenziale epidemiologico. Questa rete è destinata ad essere il
nucleo di una fonte di dati che può essere ulteriormente integrata
con l'inserimento di altri dati amministrativi provenienti da altre
ASL italiane e con il collegamento con altre fonti disponibili, come i
registri degli specialisti. Il progetto beneficerà della collaborazione
con l’ Erasmus Medical Center di Rotterdam (Paesi Bassi) che ha
sviluppato negli ultimi anni diversi strumenti elettronici e
metodologie per combinare più database con strutture diversa e
provenienti da diversi paesi. La seconda area di progresso è
rappresentata dalla possibilità, utilizzando la rete di banche dati, di
valutare longitudinalmente il pattern prescrittivo dei biologici in
diverse aree geografiche, individuando le principali problematiche
sulle modalità di prescrizione. La maggior parte dei dati relativi
all'uso dei biologici in Italia riguarda il volume d’utilizzazione e la
spesa, mentre pochissime informazioni sono disponibili a livello di
paziente circa l'uso di questi farmaci nel nostro paese. L’analisi
longitudinale dei dati di dispensazione dei farmaci biologici e delle
ospedalizzazione dei pazienti trattati con tali farmaci permetterà la
valutazione del pattern prescrittivo per i farmaci biologici (es.
persistenza, aderenza, sospensione del trattamento, switch) e la
caratterizzazione degli utilizzatori dei prodotti biologici. La terza
area di progresso sarà la possibilità di indagare la penetrazione nel
mercato dei biosimilari che potrebbero garantire un risparmio sui
costi, ma il cui profilo rischio-beneficio merita ulteriori valutazioni
nel mondo reale della pratica clinica. Esistono preoccupazioni
particolari sul passaggio da biologico originator a biosimilari in
quanto ciò potrebbe determinare reazioni di immunogenicità con la
produzione di anticorpi che possono portare a gravi reazioni
avverse al farmaco, quali PRCA [Wiecek A et al, 2010; Kessler MD
et al, 2006]. La quarta area di progresso sarà la possibilità di
effettuare la valutazione comparativa della sicurezza per i farmaci
biologici e biosimilari. Un dibattito è attualmente in corso nella
comunità scientifica circa la sicurezza effettiva del biologici e in
particolare dei biosimilari. Dato che la maggior parte delle gravi
reazioni avverse portano al ricovero, con l’impiego di una rete di
database sarà possibile studiare alcune associazioni di eventi
avversi clinicamente rilevanti ed uso di biologici e biosimilari
mediante l'applicazione di speciali tecniche farmaco
epidemiologiche.
C. METODOLOGIA
C1. Disegno dello studio:
Dopo aver creato la rete di banche dati sanitarie,si procederà con la
conduzione di: a), uno studio di popolazione, retrospettivo, di
farmaco-utilizzazione per esplorare il pattern di prescrizione dei
farmaci biologici in alcune ASL Italiane; b) studi retrospettivi casocontrollo per valutare l'efficacia comparativa ed il rischio di reazioni
avverse gravi (es. immunogenicità, tumori ed infezioni) durante
l'uso di diversi farmaci biologici/biosimilari.
C2. Dati preliminari:
Tramite la banca dati amministrativa dell’ASL di Messina, sono stati
analizzati i dati anonimi relativi alla dispensazione di eritropoietina
per una popolazione di quasi 700.000 abitanti nel periodo gennaio
2010-maggio 2011. L'eritropoietina è uno dei biologici più
frequentemente utilizzati e diverse eritropoietine, sia originator che
biosimilari, sono disponibili in Italia. Complessivamente, quasi
4.500 residenti (1.500 pazienti utilizzatori incidenti ogni anno) nel
bacino di utenza dell’ASL di Messina hanno ricevuto almeno una
dispensazione di eritropoietina in questo periodo, con una
prevalenza annuale di utilizzo pari a 5,5 per 1.000 abitanti, in linea
con il rapporto nazionale Italiano per l'uso di farmaci nel 2010
[Agenzia Italiana del Farmaco, 2011]. Questo studio ha dimostrato
che l'accesso in tempo reale ai dati di dispensazione di farmaci
biologici dall’ASL è fattibile e la qualità della raccolta dei dati è
buona. L'inclusione dei dati di più ASL e l’osservazione per un
periodo più lungo (2005-2011) aumenterà considerevolmente la
potenza statistica di questa fonte dati per la valutazione dei
principali rischi dei farmaci biologici nella pratica clinica. Il
collegamento dei dati amministrativi di dispensazione con quelli di
ospedalizzazione è stato eseguito in precedenza per la conduzione
di studi osservazionali sulla sicurezza dei farmaci. Alcuni calcoli
sulla potenza statistica possono essere eseguiti con riferimento alla
valutazione della sicurezza a lungo termine di eritropoietina, uno
dei più importanti farmaci biologici. Nel complesso, una popolazione
di circa 2 milioni di persone sarà coperta dalle banche dati
amministrative delle ASL coinvolte nello studio, il che si traduce in
circa 30.000 utilizzatori di eritropoietina per un periodo di studio di
cinque anni. Con uno Z-alfa =1,645 ed il rapporto caso-controllo=
10, questa fonte dati potrebbe identificare un RR=3 per eventi
avversi rari (frequenza inferiore o uguale a 1/1.000 abitanti) con
una potenza=0,84, quando si confrontano l’epoetina più
frequentemente prescritta (Eprex , epoetina alfa originator) con
tutte le altre epoetine. Inoltre, differenze significative nell’uso delle
varie epoetine tra le regioni Italiane sono state riportate in
precedenza e vale la pena rialutare questa eterogeneità sull’uso
biologico [La Vecchia CS et al, 2003].
C3: Metodologia di Lavoro:
Sarà costruita una rete di banche dati sanitarie tramite la
combinazione di diversi dati amministrativi informatizzati (es.
ospedalizzazioni, dispensazione di farmaci, anagrafica, etc.).
Per combinare i dati provenienti da diversi database verrà
implementata una rete di dati in cui il database rimane a livello
locale e tutte le elaborazioni vengono condotte a livello locale,
mentre solo i risultati delle query con dati in formato aggregato
vengono condivisi. Verrà utilizzato un software (Jerboa) comune,
sviluppato nel progetto EU-ADR (www.euadrproject.org) per il
collegamento dei dati tra i database sanitari. Questo software può
essere adattato alle specifiche esigenze di analisi. I database
amministrativi possono differire in termini di struttura dati, per
questo motivo, un modello comune di dati verrà utilizzato da tutti i
database con l’intento di armonizzare l'estrazione dei dati e
facilitarne l'elaborazione. In dettaglio, ogni ASL partecipante allo
studio preparerà specifici file di input per il software, riguardanti gli
utilizzatori dei farmaci biologici, minimizzando così il carico di lavoro
per gli amministratori locali delle banche dati amministrative. I file
di input includeranno dati demografici degli assistiti, dati su
dispensazioni di farmaci biologici, e dati per gli eventi clinici,
riportati nelle dimissioni ospedaliere. Tutti questi file sono
collegabili nel rispetto della privacy del paziente. Caricando questi
file di input in Jerboa, verranno quindi generati i file di output
contenenti i risultati, sotto forma di dati aggergati e de-identificati.
Questi dati possono essere ulteriormente analizzati. Verrà creato un
datawarehouse per immagazzinare tutti i dati in maniera sicura e
dare la possibilità ad ogni partner di effettuare analisi statistiche.
Accesso sicuro al datawarehouse sarà reso possibile a ciascun
partner. I dati relativi al periodo 2005-2011 saranno inizialmente
selezionati ed aggiornati su base semestrale. Una volta che
l'infrastruttura dei dati sarà allestita, sarà possibile effettuare gli
studi farmaco-epidemiologici.
1) Studi di Farmaco Utilizzazione
Come primo passo sarà creato un elenco completo di tutti i farmaci
biologici e dei biosimilari potenzialmente tracciabili in ogni diversa
ASL, con la relativa descrizione delle modalità di prescrizione e di
dispensazione.
Diversi farmaci biologici sono direttamente dispensati dalle farmacie
pubbliche delle ASL e quindi possono essere tracciati utilizzando la
banca dati di distribuzione diretta. Tra questi farmaci, ci sono
epoetina (alfa e beta, darbepoetina alfa, metossipolietileneglicolepoetina beta) somatotropina, filgratim, leuprorelina, trastuzumab,
rituzimab, bevacizumab, cetuximab, erbitux, infliximab,
adalimumab, bortezomib, etc., a meno che prescritti per indicazioni
d'uso (es. artrite reumatoide, psoriasi) per i quali è disponibile un
registro.
Successivamente, si condurrà uno studio retrospettivo di coorte per
studiare il modello di prescrizione dei diversi farmaci biologici che
sono rintracciabili nei database amministrativi e caratterizzare gli
utilizzatori di questi farmaci in ambito clinico. Le analisi di
frequenza sull’uso dei biologici verrà presentata come totale, e per
classe di farmaci, singola molecola e specifico nome e brand.
In particolare, si selezioneranno i nuovi utilizzatori di ogni biologico
(chi non ha avuto dispensazioni nel corso dell'anno precedente) e
sarà esplorato il tasso di interruzione del trattamento, lo switch e la
terapia aggiuntiva nei primi sei mesi e nel primo, secondo, e terzo
anno dalla prima prescrizione di farmaco biologico. Lo schema di
switch da originatore a biosimilari e viceversa sarà esplorato per i
farmaci biologici che hanno un biosimilare sul mercato (ad esempio
epoetina alfa, somatotropina, filgastrim). Per ogni farmaco
biologico, si analizzerà inoltre la prevalenza e l'incidenza di utilizzo.
Tutte le analisi saranno stratificate per età, sesso, anno di
calendario e ASL.
2) Studi Caso-Controllo
Studi caso-controllo saranno effettuati nella coorte dei nuovi
utilizzatori di diverse classi di farmaci biologici per la valutazione a
breve/lungo termine di efficacia e sicurezza.
I risultati dello studio saranno importanti per la sicurezza (es.
decesso, immunogenicità con conseguente PRCA, trombocitopenia,
neutropenia o altre reazioni autoimmuni, infezioni, tumori). Ogni
risultato sarà identificato tramite ricerca di codici diagnostici e di
parole chiave nel testo libero e sarà validata manualmente da due
valutatori attraverso l'ispezione della documentazione medica. Per
ogni caso saranno selezionati fino a dieci controlli dalla stessa
coorte e con stessa età, sesso ed ASL di appartenenza. Il tasso di
interruzione del trattamento sarà calcolato per ciascun farmaco
biologico e saranno confrontate tra loro dopo 6 mesi ed ad 1, 2 e 4
anni dalla prima dispensazione. L’analisi di Kaplan-Meier sarà
effettuata per osservare la persistenza al trattamento dei diversi
biologici nel tempo e la presenza di differenze statisticamente
significative tra i farmaci biologici appartenenti alla stessa classe
che verrà valutato mediante log-rank test.
Per ogni risultato, i rischi associati all'esposizione di agenti biologici
differenti sarà stimato come odds ratio effettuando la regressione
logistica condizionale. L’aggiustamento per tutti i potenziali fattori
di confondimento sarà preso in considerazione nel modello finale
multivariato. Per ogni classe, il biologico più frequentemente usato
servirà come comparatore per la stima del rischio comparativo.
Giacchè i database amministrativi possono essere carenti di
informazioni importanti circa i fattori di rischio degli utilizzatori dei
prodotti biologici, per la stima del rischio si applicano metodologie
particolari, come la regression calibration (RC). Tutte le analisi
statistiche saranno condotte in SPSS, versione 16 (SPSS Inc.,
Chicago, Illinois, USA).
C4. Eventuali aspetti critici:
I database amministrativi possono differire in termini di struttura
dati. Tuttavia un modello comune di dati verrà utilizzato da tutti i
database al fine di armonizzare l'estrazione dei dati e facilitarne
l’elaborazione. I manager dei database locali di ognuna delle ASL
che parteciperanno al progetto saranno direttamente coinvolti in
tutte le fasi della costruzione della rete della banca dati creata per
garantire un'adeguata gestione di tutte le possibili criticità. Inoltre,
la collaborazione con Erasmus Medical Center che ha maturato negli
ultimi anni una notevole di esperienza nella conduzione di studi
sulla sicurezza dei farmaci che combinano più database negli ultimi
anni nell'ambito di diversi progetti finanziati dall'UE (ad esempio
EU-ADR: http://www. euadr-project.org; SOS: www.sos-FANSproject.org; ARITMO: www.aritmo-project.org) aiuterà
nell'affrontare tutte le problematiche tecniche relative alla
costruzione del data warehouse.
Questi database non possono catturare tutti i farmaci biologici
attualmente in commercio dal momento che alcuni di loro sono
prescritti e dispensati direttamente negli ospedali, quindi,
bypassando le banche dati di dispensazione delle ASL. Informazioni
su farmaci biologici prescritti per il trattamento della psoriasi e
dell'artrite reumatoide sono raccolti in registri specifici che sono
curati da specialisti. Nonostante il focus di questo progetto sarà su
tutti i farmaci biologici che possono essere valutati tramite banche
dati di ASL, si esploreranno strategie per collegare i database
amministrativi con i registri ospedalieri di specialisti per ciascuna
ASL. Infine, i database amministrativi possono mancare di
informazioni importanti su potenziali fattori di confondimento che
possono incidere sulla valutazione della sicurezza di farmaci
biologici. Come menzionato in precedenza, saranno applicate
tecniche speciali per fare fronte a questi potenziali fattori di
confondimento, nel recupero di informazioni mancanti sui fattori di
rischio degli utilizzatori dei prodotti biologici provenienti da studi
precedenti o da un campione di essi nei registri degli specialisti.
C5: Milestone:
Diversi importanti risultati saranno prodotti durante le diverse fasi
del progetto. I risultati ottenuti da ciascuna fase saranno la base
per il raggiungimento degli obiettivi delle fasi successive. Di
seguito, si riportano in ordine cronologico le varie fasi previste:
1. Lista dei farmaci biologici attualmente disponibili nelle ASL
coinvote nel progetto con specifica modalità di
dispensazione/prescrizione
2. Sviluppo di infrastrutture per estrazione dei dati armonizzati,
elaborazione ed immagazzinamento
3. Report sul pattern di prescrizione di farmaci biologici (originator
e biosimilari) in diverse ASL
4. Report su efficacia e sicurezza di farmaci biologici in pratica
clinica
Inizialmente, sarà prodotto un elenco di farmaci biologici (e
biosimilari) attualmente disponibile nelle ASL partecipanti allo
studio, insieme alla descrizione delle modalità tramite cui vengono
dispensati (deliverable n.1). Successivamente sarà fornita una
descrizione dettagliata sulla infrastrutture del database netwrok e
sul procedimento per l'estrazione dei dati, elaborazione ed
immagazzinamento (deliverable n.2). Questo compito può
richiedere fino ad un anno e mezzo di lavoro. Una volta che la rete
delle banche dati è impostata, saranno condotti studi di farmaco
utilizzazione ed osservazionali durante la seconda metà del
progetto ed i risultati saranno riportati nei deliverable n. 3 e 4.
D: Strumenti e collaborazioni:
Questo progetto è finalizzato allo studio di utilizzo, efficacia e
sicurezza dei farmaci biologici che possono essere tracciati
utilizzando le banche dati amministrative di diverse ASL Italiane
attraverso la creazione di una rete di database. Il prof Achille
Caputi ha contribuito allo sviluppo ed all’utilizzo a fini scientifici
della banca dati di medicina generale dell’ASL di Caserta che viene
attualmente utilizzata per l'audit clinico sul comportamento
prescrittivo dei medici che esercitano nel bacino geografico di
Caserta. Grazie alla sua ampia esperienza in farmacologia clinica,
farmacovigilanza, farmacoepidemiologia e salute pubblica garantirà
un attento coordinamento del progetto. Inoltre, egli faciliterà
l’accesso alle banche dati amministrative delle ASL di Caserta e
Messina. Nel complesso, queste banche dati amministrative
coprono una popolazione di circa 1,8 milioni di pazienti con diversi
anni di follow-up. All'interno di ogni ASL, i partner cercheranno la
possibilità di creare un collegamento aggiuntivo con i registri degli
specialisti, ogni volta che sarà disponibile. Grazie al Dr Trifirò
questo progetto beneficerà della collaborazione con l’Erasmus
Medical Center di Rotterdam (Paesi Bassi) che hanno sviluppato
negli ultimi anni diversi strumenti elettronici e metodologie per
combinare più database con struttura diversa e provenienti da
diversi paesi. Il Dr. Trifirò negli ultimi anni è stato coinvolto nel
coordinamento scientifico di diversi progetti finanziati dall'Unione
europea volti alla conduzione di rilevamento del segnale sicurezza
dei farmaci e di studi di validazione tramite combinazione di diverse
database di medicina generale ed amministrative di diversi paesi
Europei. In particolare, un software (Jerboa), sviluppato nel
progetto EU-ADR per l'estrazione ed elaborazione dei dati da diversi
database, sarà utilizzato ed adattato alle esigenze specifiche.
Esperienza nello sviluppo di software di raccolta dati sanitarie sarà
fornita anche dal Dr. Nucita che è stato attivamente coinvolto nella
creazione di un’infrastruttura informatica e nella gestione dei dati
da centri sanitari diffeernti di oltre 73.000 pazienti assistiti in Paesi
africani con l'obiettivo finale di facilitare la ricerca epidemiologica
sul trattamento HIV nell'ambito del progetto DREAM ( Drug
Resource Enhancement contro l'Aids e la malnutrizione:
http://dream.santegidio.org).
E. Pertinenza e impatto per il sistema sanitario nazionale (SSN):
Questo progetto fornirà un quadro più chiaro circa l'uso ed il profilo
rischio-beneficio dei farmaci biologici nella pratica clinica. Alla luce
dei costi elevati e dell'incertezza sulla sicurezza a lungo termine di
farmaci biologici, il monitoraggio dell'uso di questi farmaci nella
pratica clinica Italiana è molto rilevante per il SSN. La creazione di
una rete di database che può essere ulteriormente integrabile con
l'inclusione di altre tipologie di dati (es.record elettronici di
medicina generale e registri di specialisti) o di dati amministrativi
provenienti da altre ASL può rappresentare un obiettivo importante
che permetta un rapido monitoraggio post-marketing di farmaci
biologici.
In particolare, questo progetto sarà in grado di descrivere nel
"mondo reale" della pratica clinica il pattern di prescrizione della
maggior parte dei farmaci biologici che sono rintracciabili
utilizzando database amministrativi da diverse ASL. Questi dati
offrono l'opportunità di individuare le principali criticità nel
comportamento prescrittivo relativamente ai farmaci biologici
mediante un'analisi comparativa tra le diverse ASL. Ancora più
importante, prima del 2015, 45 biologici perderanno il brevetto e
un gran numero di biosimilari dovrebbero essere introdotti nel
mercato. Attualmente i biosimilari sono disponibili in Italia solo per
tre prodotti biotecnologici (epoetina alfa, filgrastim e somatotropina
(ormone della crescita). Tuttavia, le analisi preliminari nell’ASL di
Messina hanno dimostrato che dopo tre anni dalla loro
commercializzazione i biosimilari di epoetina alfa non hanno
penetrato sufficientemente il mercato dato che solo l'1% dei nuovi
utilizzatori di epoetine hanno ricevuto un biosimilare nel 2010-2011
nel bacino geografico di Messina e raramente gli utilizzatori di
epoetina originator sono passati a biosimilari, nonostante il 20%
degli utilizzatori di epoetina siano passati ad altra epoetina. Questo
progetto può fornire informazioni molto più dettagliate circa
l'impatto dei biosimilari in ambito clinico ed identificare i fattori
predittivi principali di utilizzo di farmaci biologici/biosimilari in
diverse ASL. Strategie per facilitare l’uso di un biosimilare nella
pratica clinica possono essere messe a punto dal SSN sulla base dei
risultati di questo progetto. Inoltre, questo progetto può fornire dati
clinicamente rilevanti circa la comparazione del profilo rischiobeneficio di farmaci biologici e biosimilari nel mondo reale della
pratica clinica, contribuendo in tal modo a fornire importanti
informazioni per la scelta delle migliori opzioni farmacologiche.
L’ottimizzazione dell'uso di farmaci biologici è un'opportunità
importante sia punto di vista di salute pubblica che economico. Il
costo di acquisto dei prodotti biosimilari è dal 20% al 40% inferiore
rispetto a quello dei biologici originator. Sulla base di stime
preliminari, se l’uso dei biosimilari rappresentasse il 50% (anziché
l’1%) dell’uso totale annuale di epoetine nell’ ASL di Messina, circa
1,2 milioni di euro potrebbero essere risparmiati ogni anno solo in
questa ASL. Quindi, un uso più ampio dei biosimilari potrebbe avere
un impatto importante sulla riduzione della spesa sanitaria,
risparmiando così risorse economiche da reinvestire per
l'innovazione. Per stimolare la penetrazione del biosimilare nel
mercato, tuttavia ulteriori informazioni sono necessarie circa
l'efficacia e la sicurezza di questi farmaci a lungo termine in pratica
clinica. La rete di database amministrativi sarà in grado di fornire
un quadro più chiaro sull'uso di farmaci biologici e biosimilari.
Referenze:
• Covic, A., et al., Biosimilars and biopharmaceuticals: what the
nephrologists need to know--a position paper by the ERAEDTA Council. Nephrol Dial Transplant, 2008. 23(12): p.
3731-7.
• Agenzia Italiana del Farmaco, 2011. L’uso dei farmaci in Italia.
•
•
•
•
•
•
•
•
Rapporto gennaio-settembre 2010 (OsMed).
Brinks, V., et al., Quality of original and biosimilar epoetin
products. Pharm Res. 28(2): p. 386-93.
European Medicines Agency, E., Overview of comments
received on the Guideline on non clinical and clinical
development of similar biological medicinal products
containing recombinant erythropoietin
(EMEA/CHMP/BMWP/301636/2008). 2011, EMA.
Hirsch, B.R. and G.H. Lyman, Biosimilars: are they ready for
primetime in the United States? J Natl Compr Canc Netw.
9(8): p. 934-42; quiz 943.
Frau S. Dialogo sui Farmaci. Farmaci biosimilari. Opportunità e
limiti. 2011. p. 144 - 147.
Wiecek, A., et al., Switching epoetin alfa and epoetin zeta in
patients with renal anemia on dialysis: Posthoc analysis. Adv
Ther. 2010; 27(12): p. 941-52.
Simoens, S., Biosimilar medicines and cost-effectiveness.
Clinicoecon Outcomes Res. 3: p. 29-36.
La Vecchia, C., S. Franceschi, and G. Apolone, Drug
distribution and expenditure: the issue of epoetin in Italy. Eur
J Public Health, 2003. 13(4): p. 367.
Kessler, M., D. Goldsmith, and H. Schellekens,
Immunogenicity of biopharmaceuticals. Nephrol Dial
Transplant, 2006. 21 Suppl 5: p. v9-12.