Prescrivere in base ai numeri

ABC DEGLI STUDI CLINICI
Prescrivere in base ai numeri
I risultati degli studi clinici sono spesso presentati in
termini di riduzione relativa del rischio (RRR) di
eventi sfavorevoli osservata in un gruppo di pazienti
sottoposti a trattamento in sperimentazione (EER =
Experimental Event Rate) rispetto a un gruppo di controllo (CER = Control Event Rate). La riduzione del
rischio relativo, di solito espressa in valore percentuale, è un indicatore che, se non completato da ulteriori
elementi di valutazione, può enfatizzare l’efficacia del
trattamento al di là del suo significato clinico reale. L’esempio di seguito riportato ne dà spiegazione.
Supponiamo che, in uno studio, 10.000 pazienti
siano trattati con un farmaco sperimentale e altrettanti
(gruppo di controllo) con placebo, e che siano complessivamente evidenziati 1.000 eventi sfavorevoli nel
gruppo sperimentale e 2.000 nel gruppo di controllo. La
EER è pari al 10% e la CER al 20%. La RRR nel gruppo trattato è del 50%.
In un’altra ricerca clinica, in cui uno stesso numero
di pazienti è stato sottoposto a trattamento sperimentale o di controllo, si osservano rispettivamente 100
(EER = 1%) e 200 (CER = 2%) eventi sfavorevoli.
Anche in questo caso la RRR nel gruppo trattato è del
50%.
Lo stesso valore di RRR (50%) si ottiene se la EER
è pari allo 0,1% (10 casi) e la CER allo 0,2% (20 casi)
oppure se la EER è 0,01% (1 evento) e la CER 0,02%
(2 eventi).
Da tutto ciò deriva che, se la RRR è enucleata dall’incidenza reale dell’evento che in una data condizione clinica si desidera prevenire, è limitatamente significativa e poco utile al medico.
La riduzione assoluta del rischio (ARR) è la differenza tra la quota di eventi osservati nel gruppo sperimentale e nel gruppo di controllo. Nei quattro casi citati, mentre la RRR è sempre del 50%, la ARR è, in termini percentuali, rispettivamente del 10%, 1%, 0,1%,
0,01%. Detto in altro modo, rispetto al gruppo di controllo, nel primo esempio su 100 pazienti trattati 10 presentano una riduzione del rischio di eventi sfavorevoli;
negli altri tre casi, 1 paziente vedrà il rischio di eventi
ridotto rispettivamente ogni 100, 1.000, 10.000 pazienti trattati.
Il reciproco della riduzione assoluta del rischio permette di conoscere il numero di pazienti che devono
essere trattati per prevenire un evento. Questo è l’NNT
(dall’inglese Number Needed to Treat), un indicatore
particolarmente utile in campo clinico in quanto offre al
medico la possibilità di ragionare in termini di efficacia
e di utilità clinica (ma anche di inefficacia, o di scarsa
efficacia, o di limitata utilità) di un trattamento oppure
di confrontare i vantaggi ottenibili da una serie di interventi finalizzati a un determinato obiettivo.
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Formule
I concetti sopra esposti possono essere trasformati in
formule matematiche, come di seguito riportato.
Incidenza di EER =
numero di eventi nel gruppo sperimentale
numero di soggetti del gruppo sperimentale
Incidenza di CER =
numero di eventi nel gruppo di controllo
numero di soggetti del gruppo di controllo
RRR =
(CER - EER)
CER
ARR = CER - EER
NNT per prevenire un evento =
1
ARR
Esempio di applicazione delle formule ai risultati di
uno studio clinico
Studio
Risedronato e frattura dell’anca. Studio policentrico,
in doppio cieco randomizzato e controllato vs placebo,
finalizzato a valutare l’efficacia del risedronato nella
prevenzione di fratture dell’anca in donne anziane con
osteoporosi e/o a rischio di frattura dell’anca.
(McClung MR et al. N Engl J Med 2001;344:333-40).
Numero di soggetti
Sono stati studiati:
– un primo gruppo di 5.445 donne di età 70-79 anni,
affette da osteoporosi, con punteggio T rilevato per
la densità minerale ossea al collo femorale di oltre 4
deviazioni standard inferiore al valore di picco
medio di soggetti giovani adulti o inferiore a 3 deviazioni standard in presenza di almeno un fattore di
rischio non scheletrico di frattura dell’anca;
– un secondo gruppo di 3.886 donne di età pari o superiore a 80 anni con almeno un fattore di rischio non
scheletrico di frattura dell’anca e bassa densità minerale ossea.
Trattamento
Le donne partecipanti sono state randomizzate in tre
gruppi e trattate con risedronato 2,5 mg/die, o risedroBIF Mag-Giu 2001 - N. 3
ABC DEGLI STUDI CLINICI
(0,051 - 0,042)
= 0,176 (17,6%)
0,051
nato 5 mg/die, o placebo, per la durata di tre anni; tutte
assumevano inoltre con regolarità calcio e vitamina D.
RRR =
Principale misura di esito
Riduzione assoluta del rischio di frattura dell’anca
nel gruppo di donne osteoporotiche di 70-79 anni:
Incidenza di frattura dell’anca complessiva in un
gruppo di donne osteoporotiche di 70-79 anni e in un
gruppo di donne di 80 o più anni osteoporotiche e con
almeno un fattore di rischio di frattura dell’anca.
ARR = (0,032 - 0,019) = 0,013 (1,3%)
Risultati
Riduzione assoluta del rischio di frattura dell’anca
nel gruppo di donne di 80 o più anni osteoporotiche e
con almeno un fattore di rischio non scheletrico di frattura dell’anca
Incidenza complessiva di fratture dell’anca: 2,8%
nel gruppo risedronato vs 3,9% del gruppo placebo.
Incidenza di fratture dell’anca nel gruppo di donne
osteoporotiche di 70-79 anni: 1,9% nel gruppo risedronato vs 3,2% del gruppo placebo.
Incidenza di fratture dell’anca nel gruppo di donne di
80 o più anni osteoporotiche e con almeno un fattore di
rischio non scheletrico di frattura dell’anca: 4,2% nel
gruppo risedronato vs 5,1% del gruppo placebo.
Calcoli
Riduzione relativa del rischio di frattura dell’anca
nel gruppo di donne osteoporotiche di 70-79 anni:
RRR =
(0,032 - 0,019)
= 0,406 (40,6%)
0,032
Riduzione relativa del rischio di frattura dell’anca
nel gruppo di donne di 80 o più anni osteoporotiche e
con almeno un fattore di rischio di frattura dell’anca:
ARR = (0,051 - 0,042) = 0,009 (0,9%)
Tra le donne sottoposte ad indagine, il risedronato si
è dimostrato efficace nel ridurre significativamente il
rischio di frattura dell’anca solo in quelle di 70-79 anni
con osteoporosi confermata, ma non nelle donne di 80
e più anni selezionate principalmente sulla base di fattori di rischio diversi dalla bassa densità minerale
ossea, di frattura dell’anca. La diminuzione delle fratture dell’anca nel gruppo di donne di 70-79 anni è
dell’1,3% in valore assoluto (1,9% nel gruppo trattato
vs 3,2% nel gruppo placebo). Da questi dati è possibile
calcolare l’NNT:
NNT =
1
= 77
0,013
il che significa che bisogna trattare 77 pazienti per
tre anni per prevenire un caso di frattura d’anca. ▲
Considerazioni finali
1. I risultati dello studio evidenziano una riduzione del 40,6% del rischio relativo di fratture dell’anca in pazienti
di 70-79 anni trattate per 3 anni con risedronato, rispetto ai controlli trattati con placebo. Questa espressione
(RRR), statisticamente corretta, non riassume però appieno il significato clinico della ricerca.
2. Osservando i risultati numerici dello studio, si rileva infatti che l’incidenza di fratture dell’anca è stata del 1,9%
nelle donne di 70-79 anni trattate con risedronato e del 3,2% nei controlli: la differenza fra le due cifre, pari
all’1,3%, rappresenta la riduzione assoluta del rischio.
3. Detto in altri termini, se si trattano 1.000 donne con osteoporosi per 3 anni con risedronato, si evitano nuove
fratture in 13 di esse; 987 sono invece trattate, per lo stesso periodo, senza beneficio, in quanto 32 avranno una
frattura nonostante il trattamento con risendronato e 955 non avranno fratture nell’arco di 3 anni.
4. Questo risultato è altrettanto esprimibile utilizzando l’indicatore NNT, cioè devono essere trattate per 3 anni 77
donne osteoporotiche di 70-79 anni per evitare una nuova frattura.
5. È dimostrato che, quando i risultati di uno studio sono espressi solo come RRR, i medici sono indotti ad interpretarli in termini falsamente ottimistici; è pertanto necessario, nella valutazione degli studi terapeutici, esaminare anche l’ARR e l’NNT da essa ricavato.
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