Articoli originali

Articoli originali
BPCO
Uso degli steroidi inalatori e rischio
di fratture*
Richard Hubbard, DM; Anne Tattersfield, MD; Chris Smith, MA; Joe West, PhD;
Liam Smeeth, PhD; Astrid Fletcher, PhD
Premessa: Studi precedenti hanno dimostrato un’associazione tra l’uso degli steroidi inalatori e
le fratture, ma è discusso se l’entità di questa associazione è dovuta agli steroidi inalatori o ad
altri fattori correlati, come ad esempio la gravità dell’ostruzione delle vie aeree. Riportiamo un
nuovo approccio con il quale abbiamo combinato i dati su persone con un’ostruzione delle vie
aeree da un ampio studio del Medical Research Council sulla valutazione e la gestione di persone anziane in comunità con dati longitudinali dalle loro registrazioni computerizzate in medicina generale.
Metodi: La coorte include 1671 partecipanti allo studio con una diagnosi di asma o BPCO (età
media 80,6 anni). Abbiamo determinato la relazione tra esposizione a corticosteroidi inalatori
ed il tempo per la prima frattura usando la regressione di Cox, tenendo conto di un’ampia
gamma di fattori potenzialmente confondenti.
Risultati: Durante un periodo di osservazione medio di 9,4 anni, 982 pazienti (59%) hanno ricevuto una prescrizione per un corticosteroide inalatorio e 187 hanno avuto una frattura. Dopo
un aggiustamento per età e sesso, abbiamo riscontrato un aumento del rischio di frattura dosecorrelato con l’esposizione a corticosteroidi inalatori (rapporto proporzionale per un dosaggio
medio quotidiano > 601 µg, 2,53, intervallo di confidenza [IC] da 1,65 a 3,89; trend complessivo
p < 0,0001). Questi risultati erano similari dopo aggiustamento per esposizione a corticosteroidi
orali, diagnosi di ostruzione delle vie aeree, fratture precedenti e uso di broncodilatatori (rapporto proporzionale 4,21, IC del 95% da 2,19 a 8,13) ed anche nel sottogruppo di persone
senza esposizione a corticosteriodi orali (rapporto proporzionale 4,54; IC del 95% da 1,23 a
16,74).
Conclusioni: I nostri risultati forniscono ulteriore evidenza che l’uso di corticosteroidi è un fattore di rischio indipendente per frattura.
(CHEST Edizione Italiana 2006; 4:12-18)
Parole chiave: densità minerale ossea; studio di coorte; frattura; corticosteroidi inalatori
Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; MRC = Consiglio di Ricerca Medica
inalatori sono ampiamente utilizI corticosteroidi
zati, ma possono avere eventi avversi sistemici
1
come la soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisario
ed escoriazioni.2–5 Dalla prospettiva della salute
pubblica, tuttavia, la più grande preoccupazione è il
possibile aumento del rischio di frattura.6 Il tasso di
declino della densità minerale ossea in 3 anni è stato
misurato in sottogruppi in due ampi studi clinici2,3
di corticosteroidi inalatori in pazienti con COPD
con risultati conflittuali. Il tasso di declino non era
aumentato in pazienti che ricevevano budesonide,
800 µg/die, nello studio della European Respiratory
Society sulla BroncoPneumopatia Cronica Ostrutti12
va;3 ma era aumentato, nel rachide lombare e nel
collo femorale, nei pazienti che ricevevano triamcinolone acetonide, 1,200 µg/die, nel più ampio Lung
Health Study.2 Tre ampi studi osservazionali7–9 hanno riportato una relazione inversa tra la dose di corticosteroide inalatorio e la densità minerale assea.
Quattro studi10–13 hanno indagato la relazione tra
l’esposizione al corticosteroide inalatorio e la frattura usando banche-dati sanitarie; ed, anche se tutte
hanno dimostrato un’associazione tra le due, c’è disaccordo se i corticosteroidi inalatori contribuiscano
direttamente a questa associazione oppure se tutto è
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dovuto a fattori confondenti. Gli studi sono stati limitati da una breve durata di follow-up, in entrambi
i casi < 4 anni e dalla mancanza di informazione su
un numero di variabili confondenti potenzialmente
importanti, come ad esempio l’attività fisica, le attività di vita quotidiana e lo stato socio-economico.
Per superare questi problemi, noi abbiamo combinato i dati raccolti durante lo studio Medical Research Council (MRC) con dati computerizzati di
medicina generale sulla valutazione e gestione degli
anziani in comunità con 9 anni di follow-up. Questo
ci ha consentito di quantificare la relazione dose-risposta tra l’uso di corticosteroide inalatorio e frattura.
MATERIALI E METODI
La raccolta dati
Il MRC trial14,15 sulla valutazione e gestione degli anziani nella comunità è uno studio ampio, randomizzato, basato sulla
comunità, che confronta differenti metodi di screening multidimensionale in persone con età ≥ 75 anni. I partecipanti allo studio sono stati reclutati in medicina generale tra il gennaio 1995 e
il febbraio 1999. La percentuale di risposta complessiva per questo studio è stata del 78%.14 I partecipanti hanno completato un
questionario che forniva dettagli di circostanze domestiche, attività di vita quotidiana, sintomi medici, abitudine al fumo e consumo di alcool. Il trial MRC, inclusa la revisione degli archivi di
cura primaria, è stato approvato dal locale comitato etico di
ricerca ed il consenso informato era stato ottenuto per rivedere
gli archivi di cura primaria e secondaria.
La raccolta degli archivi computerizzati di medicina generale
è stata fatta in collaborazione con un software di pratica generale
(EMIS; Egton Medical Information Systems; Leeds, UK) e i
*Dalla Division of Epidemiology and Public Health (Drs. Hubbard, West, e Mr. Smith) e Division of Respiratory Medicine
(Dr. Tattersfield), University of Nottingham, Nottingham;
Department of Epidemiology and Population Health (Drs.
Smeeth e Fletcher), London School of Hygiene and Tropical
Medicine, London, UK.
Questo lavoro è attribuito all’Università di Nottingham, Division
of Epidemiology and Public Health, Clinical Sciences Building,
Nottingham City Hospital.
L’idea originale è dei Drs. Hubbard e Tattersfield. Lo studio è
stato disegnato da Drs. Hubbard, Tattersfield, Smeeth, Fletcher,
e Mr. Smith. La raccolta dei dati ed il coordinamento sono stati
condotti da Dr. Hubbard e Mr. Smith e l’analisi è stata eseguita
dai Drs. Hubbard, West e Mr. Smith. Tutti gli autori hanno contribuito alla scrittura ed alla pubblicazione del manoscritto
finale.
Il finanziamento è stato fornito dal Wellcome Trust.
Nessuno degli autori ha conflitto d’interessi.
Manoscritto ricevuto il 30 gennaio 2006; revisione accettata
l’1 aprile 2006.
La riproduzione di questo articolo è vietata in assenza di autorizzazione scritta dell’American College of Chest Physicians
(www.chestjournal.org/misc/reprints.shtml).
Corrispondenza: Richard Hubbard, DM, Respiratory Medicine,
Clinical Sciences Building, Nottingham City Hospital, NG5
1PB, Nottingham, UK; e-mail: [email protected]
(CHEST 2006; 130:1082-1088)
nostri metodi sono stati progettati per preservare l’anonimato dei
pazienti. Lo studio MRC include 106 ambulatori di medicina
generale, ma per questo studio abbiamo contattato solamente i
49 ambulatori che usano EMIS. Trentanove ambulatori erano
d’accordo nel prendere parte allo studio e noi siamo stati in
grado di raccogliere gli archivi computerizzati di pratica generale
da 31 ambulatori. Abbiamo estratto informazioni su tutte le prescrizioni di corticosteroidi inalatori, orali e iniettivi, tutti gli episodi di frattura e le diagnosi di comorbilità da tutti questi archivi
computerizzati.
Analisi
I dati di ingresso dello studio MRC sono stati usati come nostro dato di partenza (Figura 1) ed il tempo per la prima frattura
era il nostro obiettivo. La fine dello studio era la data finale della
raccolta computerizzata dei dati (1 ottobre 2002) o la data di
morte o della prima frattura. Il tempo personale occasionale per
ogni partecipante era calcolato come differenza tra la data di inizio e di fine e tutte le fratture durante questo periodo erano riferite come episodi di frattura. Per questo studio, abbiamo limitato
la raccolta dei dati alle persone con una diagnosi di ostruzione
delle vie aeree (asma, BPCO o entrambe) per stabilire un archivio nel quale ognuno poteva essere potenzialmente eleggibile
per ricevere un corticosteroide inalatorio. Noi abbiamo identificato tutte le prescrizioni di corticosteroidi durante il tempo personale di occasionale e calcolato la dose totale per ogni esposizione, considerando equipotenti tutti i corticosteroidi inalatori.
Abbiamo ipotizzato che l’impatto dei corticosteroidi inalatori sul
rischio di frattura dovesse correlare più strettamente alla dose
cumulativa dei corticosteroidi inalatori in tutta la vita.
Noi non avevamo le registrazioni delle prescrizioni di tutta la
durata della vita, così, abbiamo modellato l’impatto dei corticosteroidi inalatori usando la dose media giornaliera come la miglior stima disponibile dell’esposizione cumulativa. Abbiamo raggruppato la dose media giornaliera dei corticosteroidi inalatori
come segue: ≤ 200 µg, da 201 a 400 µg, da 401 a 600 µg, e > 601
µg. Abbiamo convertito tutte le prescrizioni di corticosteroidi
orali in equivalenti di prednisolone, calcolato l’esposizione media
annuale per ogni persona e diviso questi dati in quintili. Abbiamo ripetuto questo processo per i corticosteroidi iniettivi usando
il numero di prescrizioni come stima della dose. Abbiamo subclassificato il tipo di ostruzione delle vie aeree secondo la diagnosi registrata dai Medici di Medicina Generale come asma,
BPCO o entrambe. Abbiamo identificato tutte le prescrizioni
per ß-agonisti a breve durata d’azione, calcolato il tasso di prescrizione media annuale di questi farmaci per ogni persona e
diviso questi dati in quintili. Abbiamo derivato altri marker della
gravità dell’ostruzione del flusso delle vie aeree, inclusi l’uso del
nebulizzatore, e le prescrizioni di teofillina e ß-agonisti a lunga
Data di inizio
01.01.1990 o
data della
computerizzazione
da parte della GP
Reclutamento
nello studio
Frattura,
decesso o ultimo
dato raccolto
Ottobre
2002
Tempo personale
occasionale
Tempo personale storico
FIGURA 1. Rappresentazione schematica del disegno dello studio.
GP = pratica generale.
CHEST / Edizione Italiana / VIII / 4 / OTTOBRE-DICEMBRE, 2006
13
durata d’azione. Abbiamo anche analizzato gli archivi computerizzati di pratica generale antecedenti la data d’inizio dello studio, che abbiamo definito come storici (Figura 1). Poiché molti
studi sono stati computerizzati negli ultimi anni ottanta e nei
primi anni novanta, abbiamo deciso arbitrariamente di ignorare i
dati prima del 1 gennaio 1990 ed abbiamo definito l’origine dei
nostri dati storici come il primo evento registrato dopo questo
punto. Abbiamo poi calcolato il tempo personale storico come la
differenza tra l’origine storica e la data d’inizio dello studio ed
usato un processo simile a quello abbozzato precedentemente
per estrarre i dati esposti.
Abbiamo confrontato l’incidenza di frattura durante il tempo
personale occasionale tra le persone con e senza esposizione a
corticosteroidi inalatori usando il modello di regressione di Cox
(Stata version 7.0; StataCorp LP; College Station, TX). Inizialmente abbiamo controllato proprio gli effetti dell’età (in gruppi
di età di 5 anni) e del sesso, denominandolo modello basale.
Abbiamo poi installato un modello che includeva a priori tutti gli
elementi confondenti: incidenti medi annuali ed esposizione storica a corticosteroidi, uso medio annuale storico di corticosteroidi inalatori, uso di broncodilatatori, diagnosi di ostruzione
delle vie aeree e precedenti fratture. Abbiamo esplorato gli
effetti potenzialmente confondenti dell’esposizione di altri variabili aggiungendo ciascuna di queste variabili al nostro modello
basale, conservando qualsiasi variabile che cambiava il tasso proporzionale per incidenti per i corticosteroidi inalatori > 10% in
un modello multivariato. In questo modo le variabili esaminate
includevano le diagnosi registrate al computer di epilessia,
malattie cerebrovascolari, morbo di Parkinson ed artrite reumatoide; ed un numero di variabili derivate dal questionario dello
studio che includevano risposte se le persone riportavano di
vivere da sole o no; problemi con il riscaldamento della casa;
cadute; livello di attività auto-riportata; continenza; attività di
vita quotidiana; dispnea auto-riportata; problemi finanziari; abitudine al fumo di tutta la vita; consumo di alcool; punteggio di
privazione socioeconomico derivato dal codice (il punteggio di
Carstairs, che è derivato da quattro indicatori di censo: bassa
classe sociale, mancanza dell’auto di proprietà, sovraffollamento
e disoccupazione maschile); e punteggio sulla densità della
popolazione (calcolato usando i dati del censimento del 1991 al
livello enumerativo del distretto). Abbiamo controllato i supposti
rischi proporzionali del nostro modello finale tramite log-log
plots e residui Schoenfeld nel tempo.
RISULTATI
La nostra coorte iniziale includeva 10.552 pazienti, ma la raccolta dei dati era limitata ai pazienti con
una diagnosi di ostruzione delle vie aeree che includeva 1.671 persone, delle quali 947 (57%) erano
femmine (Tabella 1). Tutti i successivi risultati derivano da questa banca dati. L’età media alla data d’inizio era di 80,6 anni ed il numero medio di anni
per persona occasionale e storico era di 4,7 (DS 1,9)
e 4,7 (DS 1,9) rispettivamente, con una durata media totale del follow-up di 9,4 anni.
Un totale di 982 pazienti (59%) aveva ricevuto una
o più prescrizioni per un corticosteroide inalatorio
durante il tempo personale occasionale (Tabella 1) e
la dose media giornaliera prescritta era di 219 µg
(gamma di interquartile da 80 a 443 µg). Tra queste
persone, 722 avevano ricevuto prescrizioni solamente per beclometasone dipropionato; 102 solamente
per budesonide; 31 solamente per fluticasone proprionato; 9 per tutti i 3 corticosteroidi inalatori; 63
per beclometasone dipropionato e budesonide; 47
per beclometasone dipropionato e fluticasone propionato; e 8 per budesonide e fluticasone propionato. Un totale di 773 pazienti avevano ricevuto una
prescrizione per un corticosteroide inalatorio durante il tempo personale storico (dose media di 135 µg;
gamma di interquartile da 43 a 343 µg); di questi,
701 pazienti avevano anche ricevuto una prescrizione occasionale per un corticosteroide inalatorio.
Delle 689 persone che avevano una prescrizione per
Tabella 1—Demografia della popolazione, incidenza di frattura ed esposizione a corticosteroidi
Esposizione a corticosteroidi inalatori
Variabili
Sesso, N (%)
Maschi
Femmine
Età media, anni
Incidenti fratture, N
Totale incidenti persona-anno
Tasso occasionale frattura per 1.000 persone-anno
Fratture storiche, N
Diagnosi di ostruzione delle vie aeree, N
Asma
BPCO
Asma e BPCO
Esposizione storica a corticosteroidi inalatori, N
Esposizioni occasionale a corticosteroidi orali
Esposizione storica a corticosteroidi orali, N
Punteggio mediano di Carstairs (intervallo interquantile)
14
Non esposti (n = 689)
Esposti (n = 982)
305 (18)
384 (23)
81,0
69
3.187
21,7
107
563 (34)
419 (25)
80,3
118
4.714
25,0
154
306
304
79
72
160
95
–1,14 (–2,51 a 1,56)
468
186
328
701
529
317
–1,63 (–2,69 a 1,46)
Articoli originali
Tabella 2—Relazione tra incidenza di fratture e dose di esposizione a corticosteroide inalatorio ed orale
Esposizione
N. di fratture
Occasionali corticosteroidi inalatori, µg/die†
Nessuno
1-200
201-400
401-600
> 601
Storici corticosteroidi inalatori, µg/die‡
Nessuno
1-200
201-400
401-600
> 601
Quintile di esposizione occasionale annua ai
corticosteroidi orali (dose media, mg)§
Nessuno
1 (23)
2 (56)
3 (171)
4 (529)
5 (1.754)
Quintile di esposizione storica annua ai
corticosteroidi orali (dose media, mg)§
Nessuno
1 (26)
2 (58)
3 (155)
4 (410)
5 (1.434)
Rapporto proporzionale*
IC al 95%
69
46
24
18
30
1
0,86
1,02
1,94
2,53
0,59-1,25
0,64-1,62
1,15-3,29
1,65-3,89
96
50
19
12
10
1
0,96
1,34
1,36
1,57
0,68-1,35
0,82-2,20
0,74-2,50
0,82-3,02
105
10
17
20
17
18
1
0,68
0,77
1,19
1,50
2,20
0,35-1,29
0,46-1,29
0,74-2,93
0,90-2,50
1,33-3,63
130
7
16
12
17
5
1
0,80
1,31
1,54
2,13
1,12
0,37-1,71
0,77-2,20
0,85-2,79
1,28-3,58
0,46-2,74
*Corretto per sesso ed età in fasce di 5 anni.
†Valore di p per trend < 0,0001.
‡Valore di p per trend di 0,09.
§Valore di p per trend di 0,01.
un corticosteroide orale durante il tempo personale
occasionale, 529 pazienti avevano anche avuto una
prescrizione occasionale di un corticosteroide inalatorio. Il numero di persone con una prescrizione di
corticosteroidi orali durante il tempo personale storico era di 412, dei quali 317 pazienti avevano una
prescrizione occasionale per un corticosteroide inalatorio. Non c’è stata associazione tra il punteggio
di Carstairs e la prescrizione di un corticosteroide
inalatorio.
Centottantasette persone hanno avuto una frattura
occasionale, con un tasso per la prima frattura registrata di 23,7 per 1.000 persone-anno (Tabella 1).
Nella nostra iniziale analisi, abbiamo trovato un aumento dose-correlato nell’incidenza di fratture in
relazione all’incidenza ed all’esposizione storica di
corticosteroide inalatorio ed orale (Tabella 2). Il rapporto proporzionale di persone con una dose media
giornaliera > 600 µg era di 2,53 (intervallo di confidenza [IC] al 95% da 1,65 a 3,89), ed il valore di
p sull’andamento complessivo era < 0,0001. Tra i
nostri fattori di confondimento a priori, abbiamo
trovato un marcato incremento nell’incidenza di
fratture in persone con precedenti fratture durante
il tempo personale storico (rapporto proporzionale
2,24; IC al 95%, 1,63 a 3,06) ma non un aumento
del rischio in associazione con l’uso di ß-agonisti a
breve durata d’azione, teofilline, ß-agonisti a lunga
durata d’azione, nebulizzatori e specifiche diagnosi
di ostruzione delle vie aeree (Tabella 3). Per i nostri
altri fattori potenzialmente confondenti, anche se
l’associazione con il rischio di fratture è stata riscontrata nell’intera coorte (cioè, rapporto proporzionale
per ogni caduta addizionale auto-riportata di 1,08;
IC al 95%, da 1,04 a 1,12), nell’intero gruppo di persone con ostruzione delle vie aeree valutato in questo
studio non abbiamo trovato evidenza di un aumentato rischio di fratture in associazione con il punteggio di Carstairs, la densità della popolazione locale,
l’abitudine al fumo, il consumo di alcolici, la prescrizione di corticosteroidi iniettivi, la vita solitaria, le
cadute auto-riportate, la dispnea, gli edemi alle caviglie e l’incontinenza, il livello di difficoltà riportata
nel cammino, il taglio delle unghie, il vestirsi, il cucinare, l’eseguire lavori domestici, il salire le scale, il
lavarsi e fare la spesa, diagnosi registrate dal medico
CHEST / Edizione Italiana / VIII / 4 / OTTOBRE-DICEMBRE, 2006
15
Tabella 3—Relazione tra incidenza di frattura e variabili confondenti a priori
Variabili
N. di fratture
Quntile del numero di prescrizioni annue occasionali
di ß-agonisti a breve durata d’azione (mediana)†
Nessuno
1 (0,2)
2 (0,6)
3 (1,8)
4 (3,7)
5 (8,0)
Uso occasionale di teofillina‡
Uso occasionale di nebulizzatore§
Uso occasionale di ‚-agonista a lunga durata d’azione||
Diagnosi di ostruzione delle vie aeree¶
Asma
BPCO
Asma e BPCO
Diagnosi storica di frattura#
Rapporto proporzionale*
IC al 95%
62
18
27
25
34
21
19
28
28
1
1,27
1,55
1,17
1,53
1,10
1,13
1,41
1,10
0,75-2,15
0,98-2,44
0,73-1,87
1,00-2,33
0,67-1,81
0,70-1,82
0,95-2,12
0,98-1,23
81
57
49
57
1
1,33
1,34
2,24
0,94-1,88
0,94-1,93
1,63-3,06
*Corretto per sesso ed età in fasce di 5 anni.
†Valore di p per trend di 0,2.
‡Valore di p per trend di 0,6.
§Valore di p per trend di 0,1.
||Valore di p per trend di 0,12.
¶Valore di p per trend di 0,15.
#Valore di p per trend di ≤ 0,0001.
di epilessia,il morbo di Parkinson e le malattie cerebrovascolari.
I risultati del nostro modello che includeva tutti i
fattori giudicati confondenti a priori erano simili a
quello del modello basale (trend per p < 0,001,
Tabella 4). Non abbiamo trovato evidenza di interazione statistica tra i corticosteroidi inalatori ed orali
(p = 0,75) e quando abbiamo stratificato le analisi
Tabella 4—Relazione tra corticosteroidi inalatori ed incidenza di frattura in un modello corretto per tutti i fattori
confondenti a priori
Esposizione µg/die
Raccolta completa dei dati (n = 1.671)†
Nessuna
1-200
201-400
401-600
> 601
Mai esposti a corticosteroidi orali
(n = 963)‡
Nessuna
1-200
201-400
401-600
> 601
Esposti in qualche occasione a
corticosteroidi orali†
Nessuna
1-200
201-400
401-600
> 601
N. di fratture
Rapporto proporzionale*
IC al 95%
69
46
24
18
30
1
0,92
1,40
2,77
4,21
0,57-1,48
0,76-2,57
1,39-5,52
2,19-8,13
49
23
9
3
6
1
1,29
2,42
2,60
4,54
0,68-2,41
0,93-6,28
0,68-9,88
1,23-16,74
20
23
15
15
24
1
0,73
1,06
2,47
3,77
0,35-1,54
0,45-2,49
0,99-6,17
1,57-9,05
*Corretto per fasce di 5 anni, sesso, esposizione storica a corticosteroidi inalatori, esposizione storica ed occasionale a corticosteroidi orali, quintile
per uso di ß-agonisti, uso di nebulizzatore, uso di teofillina e diagnosi di asma e/o BPCO.
†Valore di p per trend < 0,0001.
‡Valore di per trend di 0,037.
16
Articoli originali
sulla base dell’esposizione a corticosteroidi orali, i
risultati erano simili nei due strati (Tabella 4). Nei
nostri modelli finali, non abbiamo trovato evidenza
di un effetto modificante per età, sesso o evidenza
che i rischi proporzionali assunti fossero errati.
DISCUSSIONE
Abbiamo descritto una analisi di coorte prospettica di 1.671 persone con una diagnosi di ostruzione
delle vie aeree, con un’età media di 81 anni, dei quali era disponibile la storia diagnostica e di prescrizioni di 9,4 anni. Noi abbiamo trovato una relazione
dose-risposta tra l’uso di corticosteroidi inalatori ed
il rischio di frattura che era indipendente dagli incidenti, dalla esposizione pregressa ai corticosteroidi
orali, dallo specifico tipo di diagnosi di ostruzione
delle vie aeree, dall’uso di broncodilatatori, dalle
attività di vita quotidiana riportate dal paziente, dall’attività fisica e dallo stato socio-economico. I nostri
riscontri forniscono ulteriore evidenza che i corticosteroidi inalatori hanno eventi avversi sulle ossa.
Il nostro studio è stato disegnato per combinare i
vantaggi delle prescrizioni dettagliate ed i dati diagnostici disponibili negli archivi computerizzati nella
medicina generale nel Regno Unito, con ampia informazione su potenziali fattori confondenti, come
ad esempio l’attività fisica, contenuta nello studio
MRC di valutazione e gestione delle persone anziane nella comunità. I potenziali limiti del nostro studio che meritano considerazione sono la potenza
statistica, l’età avanzata dei partecipanti allo studio, i
residui confondenti per l’esposizione pregressa a
corticosteroidi orali, inoltre errori possono sorgere
dalla gravità dell’ostruzione delle vie aeree. Anche
se la nostra coorte è ampia, con un periodo di osservazione della durata di più del doppio confrontata
con gli studi precedenti più lunghi,12 abbiamo avuto
una insufficiente potenza statistica per intraprendere una analisi sistematica dei siti di frattura individuale. Tutti i partecipanti del nostro studio avevano
> 75 anni di età all’inizio dello studio; e, poiché le
fratture aumentano marcatamente con l’età, questo
aumentava la potenza statistica disponibile per il nostro studio. Tuttavia, l’età elevata della nostra coorte
può significare che i pazienti che contraggono una
BPCO grave ad un’età più giovane sono esclusi dal
nostro studio. Poiché i pazienti con una patologia
più lieve dovrebbero avere un livello più basso di esposizione a corticosteroidi inalatori, è possibile che
abbiamo sottostimato il reale impatto dei corticosteroidi inalatori sul rischio di frattura nel nostro studio. Nella nostra analisi, noi abbiamo fatto la cauta
supposizione che tre differenti corticosteroidi inalatori sono equipotenti riguardo al rischio di frattura,
in particolare perché al momento attuale ci sono
dati insufficienti disponibile per assegnare precise
dosi equivalenti per gli eventi avversi sistemici dei
differenti corticosteroidi inalatori. In aggiunta, come
negli studi precedenti, non avevamo dati sulle prescrizioni di corticosteroidi orali prima di iniziare lo
studio. Il nostro studio include dati dettagliati sulle
prescrizioni riguardanti l’esposizione a corticosteroidi orali per una media di 9,4 anni, il che ci permette di aggiustare per l’esposizione a corticosteroidi orali in maniera più completa rispetto agli studi
precedenti. In generale, nel nostro studio il livello di
esposizione a corticosteroidi orali era basso, con una
dose annuale mediana soltanto di 144 mg di prednisolone in individui esposti, equivalenti a soltanto un
breve ciclo di prednisolone all’anno. Nella nostra
analisi, abbiamo corretto attentamente per l’esposizione a corticosteroidi orali occasionale e storica, e
ciò non ha modificato i nostri risultati. Inoltre, la
relazione dose-risposta tra i corticosteroidi inalatori
ed il rischio di frattura era simile in persone con o
senza qualsiasi esposizione ai corticosteroidi orali.
Studi precedenti16 hanno riportato una diretta correlazione tra la gravità dell’ostruzione delle vie aeree
misurata con il FEV1 e la densità minerale ossea.
Senza le misurazioni di FEV1, noi non siamo in grado di controllare direttamente la gravità dell’ostruzione delle vie aeree; ma l’uso di farmaci aggiuntivi,
che hanno precedentemente dimostrato di non correlare con la gravità dell’ostruzione delle vie aeree
nelle banche dati di medicina generale, non sembra
predire il rischio di frattura.17 È pertanto improbabile che il confondimento per la gravità dell’ostruzione delle vie aeree sia un importante fattore nel
nostro studio.
I risultati di un nostro precedente studio osservazionale8 sui corticosteroidi inalatori e la densità minerale ossea suggeriscono che è la dose cumulativa
in tutta la vita di corticosteroidi inalatori che determina il danno osseo. Poiché noi non avevamo i dati
prescrittivi di tutta la vita, abbiamo usato la dose
media giornaliera nel nostro modello come la miglior stima possibile. I nostri risultati hanno bisogno
di essere interpretati tenendo questo in mente, tuttavia sebbene essi suggeriscano che il rischio di frattura è raddoppiato nelle persone che hanno usato
una media di ≥ 400 µg/die di corticosteroide inalatorio per una media di 4,7 occasionale persona-anno,
in realtà molte di queste persone avranno usato corticosteroidi inalatori per un periodo più lungo di
questo. I risultati non potrebbero quindi essere direttamente estrapolati in un singolo individuo proprio partendo dall’assunzione di un corticosteroide
inalatorio con il quale il rischio è probabilmente più
basso e in future coorti di persone che possono usare corticosteroidi inalatori per l’intera vita a partire
CHEST / Edizione Italiana / VIII / 4 / OTTOBRE-DICEMBRE, 2006
17
dall’infanzia nella quale il rischio sembra essere più
elevato. Poiché il tempo del periodo di osservazione
aumenta ulteriormente nelle banche dati di medicina generale, noi saremo in grado di muoverci usando marcatori di esposizione annuale di corticosteroidi inalatori ed orali per meglio stimare l’esposizione cumulativa ai corticosteroidi. Ultimamente
però, per fornire le migliori stime dell’impatto dell’esposizione dei corticosteroidi sul rischio di frattura, abbiamo bisogno dei dati di esposizione di tutta la vita e questi non saranno disponibili per altri
30-50 anni.
Quattro studi precedenti10–13 hanno usato dati computerizzati per stimare la relazione tra l’uso di corticosteroidi inalatori ed il rischio di frattura. Tutte
hanno evidenziato un aumento dose-correlato nel
rischio di frattura con l’uso di corticosteroidi inalatori nelle loro analisi iniziali, ma un limite maggiore
di tutti questi studi era la breve durata del periodo
di osservazione, che in ogni caso era < 4 anni. Tre
studi10,12,13 sono stati in grado di adattare per un
recente uso di corticosteroide orale e questo sembra
spiegare alcune delle associazioni tra l’uso di corticosteroide inalatorio ed il rischio di frattura. Due
studi11,12 sono stati aggiustati per la gravità della sottostante ostruzione delle vie aeree e di nuovo questo
sembra spiegare alcune delle associazioni iniziali tra
l’uso di corticosteroide inalatorio ed il rischio di frattura. Nessuno degli studi precedenti è stato in grado
di permettere simultaneamente un’esposizione a
corticosteroide orale per un lungo periodo di tempo,
gravità dell’ostruzione delle vie aeree giudicata dall’uso di broncodilatatori, dispnea e tolleranza all’esercizio auto-riportati e condizioni socioeconomiche; per questo motivo, noi crediamo che le nostre
stime dell’impatto dei corticosteroidi inalatori sul
rischio di frattura siano probabilmente i più accurati
ed aggiornati.
Riassumendo, le nostre conclusioni dimostrano
che le persone che usano corticosteroidi inalatori
hanno un aumentato rischio di frattura e che questo
aumento non è spiegabile con la concomitante esposizione ai corticosteroidi orali o al livello di attività
fisica. Questa conclusione è coerente con le evidenze da protocolli clinici e studi osservazionali2–5,7–9
che suggeriscono chei corticosteroidi inalatori hanno eventi avversi sistemici sull’osso. Considerando
l’uso frequente di questi farmaci nella popolazione
generale, questo ha importanti implicazioni di salute
pubblica. I corticosteroidi inalatori sono farmaci
altamente efficaci per il trattamento dell’asma, ma i
pazienti dovrebbero essere avvisati di usare la più
bassa dose efficace dei farmaci per trattare la loro
ostruzione delle vie aeree.
18
RINGRAZIAMENTO: Ringraziamo il Dr. David Stables (Direttore Medico di EMIS) per il suo aiuto nello studio. Vogliamo
anche ringraziare la Wellcome Trust per il finanziamento di questo progetto e la MRC per aver finanziato lo studio originale.
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