OTI e Vulnologia M.Nasole
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OTI e Vulnologia M.Nasole
OTI e VULNOLOGIA Il percorso diagnostico terapeutico sec. le LINEE GUIDA SIMSI Emanuele Nasole Tesoriere della Società Italiana di Medicina Subacquea e Iperbarica Docente Master di II Livello in Medicina Subacquea e Iperbarica - Univ-Palermo - Sede di Trapani Servizio di VUNOLOGIA – Ospedale “San Pellegrino” di Castiglione delle Stiviere (MN) www.emanuelenasole.it - [email protected] Razionale dell’Ossigeno Terapia Iperbarica La dinamica del sistema di trasporto dell’ossigeno nei processi di riparazione tissutale (perfusione, diffusione e consumo di ossigeno nell’ulcera) è alla base del meccanismo che conduce alla cronicizzazione e alla mancanza della guarigione dell’ulcera, anche quando viene attuata la protezione meccanica e lo scarico posturale in caso di ulcera neuropatica, o nel caso sia possibile sottoporre il paziente con ulcere ischemiche a procedure di rivascolarizzazione chirurgica. Infatti in molti pazienti vi sono aree localizzate di scarso flusso e ipossia a livello periferico per varie alterazioni fisiopatologiche come l’aumento della viscosità ematica, l’aggregazione piastrinica, la glicosilazione proteica nel diabetico, l’ispessimento dell’endotelio capillare, il vasospasmo o la dilatazione capillare, ecc.. La pressione parziale dell’ossigeno nel tessuto o nell’ulcera dipende fortemente dalla perfusione, strettamente correlata al calibro vasale e alla pressione ematica. Nel diabetico e nel paziente arteriopatico puro sono spesso presenti steno-ostruzioni periferiche, ma un ulteriore ostacolo alla perfusione è dato dalla vasocostrizione per stimoli sul sistema nervoso simpatico come quelli provocati dal dolore, freddo, paura, farmaci vasocostrittivi. Ognuno di questi fattori può provocare una riduzione della perfusione e tutti insieme possono deprimerla massivamente . Se è mantenuta una adeguata perfusione è possibile aumentare la tensione dell’ossigeno tissutale attraverso l’aumento della pressione dell’ossigeno inspirato (come avviene in camera iperbarica). L’apporto di ossigeno alle cellule dell’ulcera dipende anche dalla diffusione attraverso un gradiente di pressione. La velocità di apporto dell’ossigeno è inversamente proporzionale al quadrato della distanza di diffusione e direttamente proporzionale alla pressione dell’ossigeno perilesionale. Il trasporto per lunghe distanze è possibile con l’OTI. Silver (1969) ha infatti dimostrato che in camera iperbarica aumenta la distanza di diffusione percorsa dall’ossigeno nelle ulcere. Krogh, cui si deve il famoso modello di diffusione, ha calcolato che in ambiente iperbarico a 3 atmosfere viene teoricamente triplicata la capacità di diffusione dell’ossigeno dal capillare di partenza. Così, nell’ambito della ferita, l’ossigeno iperbarico consente di superare grosse distanze di diffusione. La produzione locale del collagene e la neoangiogenesi tissutale dipendono strettamente dalla tensione dell’ossigeno il cui bilancio è dato dall’apporto, dovuto alla perfusione e alla diffusione, e dal consumo cellulare. Il consumo di ossigeno delle ferite non infette è pari a circa 0,7 ml /100 ml di sangue che le perfonde. Quando la pressione parziale dell’ossigeno nel sangue è di 100 mmHg (respirazione di aria alla normale pressione atmosferica) la quantità di ossigeno molecolare disciolto liberamente nel plasma è di solo 0,3 ml/100 ml. Con l’aumento della pressione dell’ossigeno ematico fino a 275 mmHg (ottenibile a pressione ambiente e FiO2=100%) si incrementa la dissoluzione dell’ossigeno plasmatico fino a valori di 0,8 ml/100 ml; tale quota è sufficiente ad assicurare una normale riparazione tissutale anche dove non possano arrivare i globuli rossi o nel caso di grave anemia, purché la perfusione sia mantenuta normale. Nell’ulcera è utilizzata solo una piccola parte dell’ossigeno legata all’emoglobina, per cui l’anemia non ritarda la cicatrizzazione dell’ulcera finché l’ematocrito non sia inferiore al 15%. Se invece l’anemia si associa ad una scarsa perfusione, l’OTI costituisce il solo modo per mantenere la pressione tissutale dell’ossigeno a livelli compatibili con i processi di riparazione. L’uso dell’OTI provoca un significativo aumento della ossigenazione tissutale nelle ferite infette e ipoperfuse. Questo aumento della pressione parziale di ossigeno provoca alterazioni significative verso il processo di riparazione delle ferite. L’OTI promuove la guarigione delle ferite attraverso la proliferazione dei fibroblasti con la conseguente produzione di collagene e di glicosaminoglicani e la neoangiogenesi. L’azione antibatterica, oltre che in maniera diretta sui germi anaerobi, è garantita dall’OTI in forma indiretta attraverso il potenziamento del killing ossidativo dei neutrofili e il sinergismo d’azione con alcuni antibiotici conseguenza dell’azione dell’OTI che modifica la struttura chimica dell’antibiotico, induce un danno diretto della parete cellulare del batterio, promuove la fagocitosi cellulare. Perché siano possibili tali azioni terapeutiche dell’OTI, riproducibili e documentabili da ricerche in vivo e su animali e da positive esperienze cliniche, è necessaro comprendere i fini meccanismi fisiopatologici alla base dell’azione biochimica dell’OTI. E’ stato dimostrato che l’OTI inibisce l’adesione dei leucociti neutrofili all’endotelio, interrompendo il danno ossidativo endoteliale, indotto da differenti noxae patogene e che tale meccanismo ne spiega l’azione terapeutica sullo shock settico e sulla sindrome ischemia/riperfusione. Strettamente correlati sono i lavori effettuati sulla modulazione della produzione dell’ossido nitrico che induce la mobilizzazione dal midollo osseo nel circolo delle cellule staminali progenitrici con produzione della neoangiogenesi (Thom S.R.et al. 2006) I fenomeni alla base della riparazione tissutale risentono della produzione delle citochine, enzimi e loro inibitori e fattori di crescita. Anche in questo comparto l’azione dell’OTI è stata dimostrata già da quando Reenstra WR (1998) riportavano che l’OTI stimola la produzione di mRNA per la sintesi del recettore del platelet-derived growth factor. Per quanto l’ipossia sia il primo segnale per la sintesi del collagene e del Vascular Endotelial Growth Factor (VEGF) e la concentrazione del lattato, prodotto dai macrofagi presenti nell’ulcera in condizioni ipossiche, sembri essere lo stimolo alla produzione del collagene e del VEGF, è l’iperossia (ottenuta con l’OTI) che produce e mantiene l’increzione del VEGF. La velocità della neoangiogenesi è infatti strettamente dipendente dalla pressione di ossigeno presente nella ferita e la velocità e densità della crescita capillare crescita è ottimizzata in ambiente iperbarico. L’OTI è dunque capace di potenziare la riparazione dell’ulcera risolvendo i problemi di ipossia tissutale lesionale e perilesionale che ne ritardano la normale evoluzione. E’ giusto però selezionare i pazienti, escludendo dalla terapia i soggetti che non presentino ipossia tissutale (presupposto dell’uso dell’OTI) e quelli con grave e irrisolvibile difetto di perfusione o diffusione tissutale (conditio sine qua non per la funzionalità dell’OTI) . Iter diagnostico Le ulcere cutanee croniche sono trattate con grande impegno di risorse economiche e umane e, indipendentemente dalla causa principale (traumatica, vascolare, metabolica), è imprescindibile la necessità del lavoro in rete con il chirurgo generale e vascolare, l’ortopedico, il diabetologo, il dermatologo, l’infettivologo, il laboratorio di batteriologia. Per tale ragione si impone un protocollo di studio dell’ulcera cutanea che preveda la valutazione delle condizioni metaboliche del paziente, della situazione di compenso cardio-vascolare, del flusso ematico periferico e dell’ipossia tissutale. Il flusso ematico periferico è valutato dapprima con il Doppler C.W. e con la misurazione degli I.W. poi, in caso di sospetta patologia stenosante o ostruttiva, con EcoColorDoppler arterioso; quest’ultimo indirizza all’angiografia solo quando la valutazione chirurgico-vascolare offre spazio all’intervento di rivascolarizzazione. L’ipossia tissutale è valutata con la pTcO2. Nel trattamento dell’ulcera cutanea con OTI diventa quindi importante fare riferimento ad una griglia decisionale in cui si intersecano i valori della pressione arteriosa rilevata alla caviglia dell’arto leso e della pTcO2 registrata in sede perilesionale, valutati nel corso dell’iter diagnostico. Valori alterati della pTcO2 eventualmente associati a scarso ma presente flusso ematico loco-regionale rendono ragione della cronicità dell’ulcera e del possibile ruolo dell’OTI. L’ossigenoterapia iperbarica è inefficace quando il flusso ematico è insufficiente. Ulcere diabetiche Grilli e coll. dell’Unità di valutazione degli interventi sanitari e Centro Cochrane italiano (Laboratorio per la ricerca sui servizi sanitari dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano) hanno condotto una ricerca finalizzata alla identificazione di studi clinici controllati che valutassero l’efficacia clinica dell’OTI utilizzando la strategia di ricerca della Cochrane Collaboration . Sono stati esclusi gli studi su animali e consultate banche dati come Medline ed Embase; la valutazione metodologica è consistita nell’analisi di aspetti inerenti la validità interna (disegno ed analisi) ed esterna (generalizzabilità dei risultati) di ciascuno studio identificato come rilevante. Fino al 1998 sono stati considerati e analizzati due studi clinici randomizzati riguardanti il trattamento del piede diabetico, uno realizzato da Doctor N. e coll. nel 1992 , l’altro da Faglia E. e coll. nel 1996; in questi studi l’efficacia della terapia iperbarica è stata valutata in termini di riduzione della necessità di amputazioni maggiori (sopra e sotto il ginocchio) e minori (limitate al piede) degli arti inferiori. Nessuno dei due studi, per motivi etici, è stato condotto in doppio cieco. Lo studio di Faglia è strutturalmente meglio congeniato e considera due gruppi di pazienti omogenei, ospedalizzati per la presenza di una lesione cutanea diabetica grave (grado 2-4 di Wagner); l’uno sottoposto ad OTI (35 pazienti), l’altro trattato solo con medicazioni e terapia medica e chirurgica convenzionale (33 pazienti). L’end point dello studio è la “conservazione dell’estremità”; i risultati sono distinti in base all’entità dell’amputazione: nessuna amputazione, amputazione minore (dita del piede o del metatarso) e amputazione maggiore (sopra o sotto il ginocchio). Quindi è considerato successo la risoluzione completa dell’ulcera senza ricorso all’amputazione o con l’eventuale necessità di un’amputazione minore; fallimento terapeutico è considerato invece la necessità di un’amputazione maggiore. Nel gruppo trattato con una media di 38±8 trattamenti in camera iperbarica, l’8,6% dei pazienti (3/35) ha subito un’amputazione dell’arto inferiore interessato dalla lesione. Nel gruppo controllo, non trattato con OTI, il 33% dei pazienti (11/33) è stato sottoposto ad amputazione maggiore. La differenza fra i due gruppi è significativa (p=0,016). Nei pazienti trattati con terapia iperbarica la pressione parziale di ossigeno, valutata con pTcO2, è aumentata significativamente (14±11,8 mmHg) rispetto al gruppo di controllo (5,0±5,4 mmHg). Gli Autori concludono che l’OTI, nell’ambito di un approccio terapeutico intensivo multidisciplinare, è efficace nel ridurre le amputazioni maggiori nei pazienti diabetici con grave ulcera al piede su base prevalentemente ischemica. L’European Committee for Hyperbaric Medicine (ECHM) ha stabilito con la 1° Conferenza di Consenso Europea sulla Medicina Iperbarica (Lille,Francia,1994) l’OTI è raccomandata (raccomandazione di tipo 2) nelle lesioni ischemiche diabetiche (ulcere o gangrena) senza possibilità di rivascolarizzazione o dopo rivascolarizzazione in presenza di ischemia critica cronica come definita dalla conferenza di consenso europea sull’ischemia critica , se pTcO2 > 100 mmHg in condizioni iperbariche (2.5 ATA, 100% O2). L’ECHM nella 4° Conferenza di Consenso sull’uso dell’OTI nel Piede Diabetico (Londra,1999) , indica l’OTI nei pazienti con ulcere di grado 3-5 Wagner trattati senza successo con le terapie usuali e con rischio di amputazione, con una pTcO 2 perilesionale >20 mmHg e con una pressione sistolica alla caviglia > 40 mmHg. La Consensus Development Conference on Diabetic Foot Wound Care della American Diabetes Association (Boston, USA, 1999), pur riconoscendo la mancanza di studi randomizzati sull’uso dell’OTI nel piede diabetico neuropatico, riconosce l’evidenza di risultati positivi in un selezionato gruppo di pazienti con ulcere ischemiche gravi, a rischio di amputazione e non responsive ad altri trattamenti, soprattutto se non rivascolarizzabili. Raccomandazioni • E’ necessario attuare lo studio vascolare dell’ulcera diabetica con adeguato iter diagnostico, prima di avviare il paziente all’OTI • E’ necessaria la valutazione di una possibile rivascolarizzazione chirurgica • L’OTI è indicata elettivamente nelle ulcere diabetiche ischemiche in presenza di un flusso ematico efficace (PA Sist. alla caviglia>40 mmHg) • L’ossimetria transcutanea guida alla corretta applicazione dell’OTI. Una TcPO2 basale >20mmHg risulta essenziale per l’indicazione all’OTI • L’OTI è elettiva nelle ulcere diabetiche ischemiche gravi (grado 3-5 Wagner) con alto rischio d’amputazione • La gangrena umida deve essere trattata con urgenza con OTI (anche prima di una possibile rivascolarizzazione) • E’ prioritario sottoporre il paziente a toilette chirurgica prima dell’OTI • L’OTI assume un ruolo adiuvante nell’ulcera neuropatica Criteri di inclusione • ULCERA diabetica ischemica 1) Paziente rivascolarizzato con ipossia attorno all’ulcera (TcPO2 basale ≤ 40 mmHg): in presenza di ulcere apicali o vasta perdita di sostanza con ulcere in attesa di intervento di chirurgia ricostruttiva 2) Paziente in attesa di rivascolarizzazione in presenza di gangrena umida 3) Paziente non operabile che presenti un’ulcera di gravità ≥ 2B Texas o ≥ 2 Wagner : TcPO2 basale ≥ 20 mmHg e pressione alla caviglia ≥ 50 mmHg. ulcere cutanee per deiscenza del moncone in pz. precedentemente sottoposti ad amputazione • ULCERA diabetica neuropatica: 1) Paziente senza steno/ostruzi:oni dei vasi arteriosi periferici con TcPO2 ≤ 50 mmHg, nonostante corretta applicazione dello scarico plantare (con scarpa talus o total cast) Posologia Almeno 60' di 02 totali a 2.4 - 2,5 ATA per 30 - 40 trattamenti Ulcere arteriopatiche Il trattamento elettivo delle ulcere arteriopatiche è la rivascolarizzazione chirurgica degli arti inferiori. Tuttavia, l’OTI può essere efficace in casi selezionati quando la rivascolarizzazione non condice alla risoluzione delle lesioni ischemiche. In alcuni casi prepara ad un successivo tentativo di innesto cutaneo. L’European Committee for Hyperbaric Medicine (ECHM) ha stabilito con la 1° Conferenza di Consenso Europea sulla Medicina Iperbarica (Lille,Francia,1994) l’OTI è raccomandata (raccomandazione di tipo 2) nel paziente con patologia arteriosa ostruttiva in presenza di ischemia critica cronica, come definita dalla conferenza di consenso europea sull’ischemia critica, se pTcO2 >50 mmHg in condizioni iperbariche (2.5 ATA, 100% O2). Il Gruppo di studio sulle arteriopatie periferiche della SIAPAV (Società Italiana di Angiologia e Patologia Vascolare) ritiene l’OTI di supporto e indicata per accelerare la guarigione di lesioni trofiche in pazienti già sottoposti a trattamenti farmacologici e/o chirurgici adeguati alla malattia vascolare periferica o nella preparazione al trattamento chirurgico in pazienti con sovrainfezioni destinati all’impianto di una protesi vascolare (raccomandazione 22). Raccomandazioni • E’necessario attuare lo studio vascolare dell’ulcera ischemica con adeguato iter diagnostico,prima di avviare il paziente all’OTI • E’necessaria la valutazione di una possibile rivascolarizzazione chirurgica • L’OTI è indicata elettivamente nelle ulcere arteriopatiche in presenza di un flusso ematico efficace (PA sist. alla caviglia >50 mmHg) • L’ossimetria transcutanea guida alla corretta applicazione dell’OTI. Una TcPO2 basale >10mmHg risulta essenziale per l’indicazione all’OTI • L’OTI è elettiva nelle ulcere arteriopatiche con alto rischio d’amputazione • L’OTI è consigliata in pazienti con ulcere infette destinati all’impianto di una protesi vascolare nella preparazione al trattamento chirurgico di rivascolarizzazione Criteri di inclusione 1) Paziente rivascolarizzato con ipossia attorno all’ulcera (TcPO2 basale ≤ 40 mmHg): in presenza di ulcere apicali o vasta perdita di sostanza con ulcere in attesa di intervento di chirurgia ricostruttiva 2) Paziente non operabile: TcPO2 basale ≥ 10 mmHg e pressione alla caviglia ≥ 50 mmHg. ulcere cutanee per deiscenza del moncone in pz. precedentemente sottoposti ad amputazione 3) Paziente in attesa di rivascolarizzazione : con ulcere infette destinati all’impianto di una protesi vascolare Posologia PRESSIONE: 2.4 - 2.5 ATA DURATA: almeno 60' di 02 totali in quota per 30-40 trattamenti Ulcere venose Gold standard del trattamento delle ulcere venose è il trattamento locale e l’elastocompressione. Nel 1994 Hammerlund in uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco riporta che l’OTI è utile nei pazienti non diabetici con ulcere croniche degli arti inferiori diminuendo del 35,7% la dimensione delle lesioni in 6 settimane (30 sedute di terapia) rispetto al 2,7% dei pazienti controllo. Non viene però precisata la natura delle ulcere né se i pazienti sono affetti da Patologia arteriosa ostruttiva. Nelle ulcere venose la terapia chirurgica è indicata quando le terapia conservative falliscono o in caso di recidiva. L’OTI ha un ruolo limitato ma utile nel preparare il fondo dell’ulcera a ricevere un eventuale innesto cutaneo e, in caso di sovrainfezione dell’ulcera refrattaria ad altre procedure terapeutiche, agisce in sinergia con gli antibiotici mirati determinati sulla base dell’antibiogramma. Raccomandazioni • E’ necessario attuare lo studio vascolare dell’ulcera venosa con adeguato iter diagnostico, prima di avviare il paziente all’OTI. • Deve essere attuata l’elastocompressione dell’arto inferiore interessato, prima di avviare il paziente all’OTI Criteri di inclusione • L’OTI è applicata a scopo adiuvante nel caso di sovrainfezioni refrattarie della lesione • L’OTI è adiuvante per la preparazione dell’ulcera alle procedure ricostruttive Posologia PRESSIONE: 2.2 - 2,5 ATA DURATA: almeno 60' di 02 totali in quota per 30-40 trattamenti Ulcere croniche post-traumatiche Raccomandazioni • E’ necessario attuare lo studio vascolare dell’ulcera con adeguato iter diagnostico, prima di avviare il paziente all’OTI, evidenziando eventuali deficit arteriosi periferici • In caso di insufficienza venosa, deve essere attuata l’elastocompressione dell’arto inferiore interessato, prima di avviare il paziente all’OTI. Criteri di inclusione ULCERA CUTANEA post-traumatica che non risolve dopo 30 gg. di terapia standard. Posologia PRESSIONE: 2.2 - 2,5 ATA DURATA:almeno 60' di 02 totali in quota per 30-40 trattamenti Verifica dei risultati in corso di terapia (dopo la 15a seduta) 1) Paziente GUARITO: sospende OTI 2) Paziente MIGLIORATO: TcPO2 ≥ 40mmHg e controllo dei fattori di compromissione locale (perdita di sostanza, infezione): sospende OTI (ripristino microcircolo, prognosi favorevole: chiusura per seconda intenzione) TcPO2 < 40 mmHg e persistenza dei fattori di compromissione locale(perdita di sostanza, infezione): prosegue OTI con 1 ciclo di 15 sedute consecutive a 2.2 -2.5 ATA (controllo alla 30a terapia). Utile valutazione chirurgica per eventuale trattamento ricostruttivo. 3) Paziente INVARIATO o PEGGIORATO: Sospensione del trattamento iperbarico e rivalutazione della chirurgica vascolare Bibliografia. La dinamica del sistema di trasporto dell’ossigeno (1) nei processi di riparazione tissutale (perfusione, diffusione e consumo di ossigeno nell’ulcera) è alla base del meccanismo che conduce alla cronicizzazione e alla mancanza della guarigione dell’ulcera, anche quando viene attuata la protezione meccanica e lo scarico posturale in caso di ulcera neuropatica, o nel caso sia possibile sottoporre il paziente con ulcere ischemiche a procedure di rivascolarizzazione chirurgica. Infatti in molti pazienti vi sono aree localizzate di scarso flusso e ipossia a livello periferico per varie alterazioni fisiopatologiche come l’aumento della viscosità ematica, l’aggregazione piastrinica, la glicosilazione proteica nel diabetico, l’ispessimento dell’endotelio capillare, il vasospasmo o la dilatazione capillare, ecc. (2). La pressione parziale dell’ossigeno nel tessuto o nell’ulcera dipende fortemente dalla perfusione, strettamente correlata al calibro vasale e alla pressione ematica. Nel diabetico e nel paziente arteriopatico puro sono spesso presenti steno-ostruzioni periferiche, ma un ulteriore ostacolo alla perfusione è dato dalla vasocostrizione per stimoli sul sistema nervoso simpatico come quelli provocati dal dolore, freddo, paura, farmaci vasocostrittivi. Ognuno di questi fattori può provocare una riduzione della perfusione e tutti insieme possono deprimerla massivamente (3). Se è mantenuta una adeguata perfusione è possibile aumentare la tensione dell’ossigeno tissutale (3) attraverso l’aumento della pressione dell’ossigeno inspirato (come avviene in camera iperbarica). L’apporto di ossigeno alle cellule dell’ulcera dipende anche dalla diffusione attraverso un gradiente di pressione (3). La velocità di apporto dell’ossigeno è inversamente proporzionale al quadrato della distanza di diffusione e direttamente proporzionale alla pressione dell’ossigeno perilesionale. Il trasporto per lunghe distanze è possibile con l’OTI. Silver (1969) ha infatti dimostrato che in camera iperbarica aumenta la distanza di diffusione percorsa dall’ossigeno nelle ulcere. Krogh, cui si deve il famoso modello di diffusione, ha calcolato che in ambiente iperbarico a 3 atmosfere viene teoricamente triplicata la capacità di diffusione dell’ossigeno dal capillare di partenza. Così, nell’ambito della ferita, l’ossigeno iperbarico consente di superare grosse distanze di diffusione (4). La produzione locale del collagene e la neoangiogenesi tissutale dipendono strettamente dalla tensione dell’ossigeno il cui bilancio è dato dall’apporto, dovuto alla perfusione e alla diffusione, e dal consumo cellulare. Il consumo di ossigeno delle ferite non infette è pari a circa 0,7 ml /100 ml di sangue che le perfonde (3). Quando la pressione parziale dell’ossigeno nel sangue è di 100 mmHg (respirazione di aria alla normale pressione atmosferica) la quantità di ossigeno molecolare disciolto liberamente nel plasma è di solo 0,3 ml/100 ml. Con l’aumento della pressione dell’ossigeno ematico fino a 275 mmHg (ottenibile a pressione ambiente e FiO2=100%) si incrementa la dissoluzione dell’ossigeno plasmatico fino a valori di 0,8 ml/100 ml; tale quota è sufficiente ad assicurare una normale riparazione tissutale anche dove non possano arrivare i globuli rossi o nel caso di grave anemia, purché la perfusione sia mantenuta normale. Nell’ulcera è utilizzata solo una piccola parte dell’ossigeno legata all’emoglobina, per cui l’anemia non ritarda la cicatrizzazione dell’ulcera finché l’ematocrito non sia inferiore al 15% (3,5). Se invece l’anemia si associa ad una scarsa perfusione, l’OTI costituisce il solo modo per mantenere la pressione tissutale dell’ossigeno a livelli compatibili con i processi di riparazione. L’uso dell’OTI provoca un significativo aumento della ossigenazione tissutale nelle ferite infette e ipoperfuse. Questo aumento della pressione parziale di ossigeno provoca alterazioni significative verso il processo di riparazione delle ferite. L’OTI promuove la guarigione delle ferite attraverso la proliferazione dei fibroblasti (6) con la conseguente produzione di collagene (6) e di glicosaminoglicani e la neoangiogenesi (7). L’azione antibatterica, oltre che in maniera diretta sui germi anaerobi, è garantita dall’OTI in forma indiretta attraverso il potenziamento del killing ossidativo dei neutrofili (8) e il sinergismo d’azione con alcuni antibiotici conseguenza dell’azione dell’OTI che modifica la struttura chimica dell’antibiotico, induce un danno diretto della parete cellulare del batterio, promuove la fagocitosi cellulare. Perché siano possibili tali azioni terapeutiche dell’OTI, riproducibili e documentabili da ricerche in vivo e su animali e da positive esperienze cliniche, è necessaro comprendere i fini meccanismi fisiopatologici alla base dell’azione biochimica dell’OTI. E’ stato dimostrato che l’OTI inibisce l’adesione dei leucociti neutrofili all’endotelio (9), interrompendo il danno ossidativo endoteliale, indotto da differenti noxae patogene e che tale meccanismo ne spiega l’azione terapeutica sullo shock settico e sulla sindrome ischemia/riperfusione. Strettamente correlati sono i lavori effettuati sulla modulazione della produzione dell’ossido nitrico (10) che induce la mobilizzazione dal midollo osseo nel circolo delle cellule staminali progenitrici con produzione della neoangiogenesi (Thom S.R.et al. 2006) I fenomeni alla base della riparazione tissutale risentono della produzione delle citochine, enzimi e loro inibitori e fattori di crescita. Anche in questo comparto l’azione dell’OTI è stata dimostrata già da quando Reenstra WR (1998) riportavano che l’OTI stimola la produzione di mRNA per la sintesi del recettore del platelet-derived growth factor. Per quanto l’ipossia sia il primo segnale per la sintesi del collagene e del Vascular Endotelial Growth Factor (VEGF) e la concentrazione del lattato, prodotto dai macrofagi presenti nell’ulcera in condizioni ipossiche, sembri essere lo stimolo alla produzione del collagene e del VEGF, è l’iperossia (ottenuta con l’OTI) che produce e mantiene l’increzione del VEGF. La velocità della neoangiogenesi è infatti strettamente dipendente dalla pressione di ossigeno presente nella ferita (11) e la velocità e densità della crescita capillare crescita è ottimizzata in ambiente iperbarico (7). L’OTI è dunque capace di potenziare la riparazione dell’ulcera risolvendo i problemi di ipossia tissutale lesionale e perilesionale che ne ritardano la normale evoluzione. E’ giusto però selezionare i pazienti, escludendo dalla terapia i soggetti che non presentino ipossia tissutale (presupposto dell’uso dell’OTI) e quelli con grave e irrisolvibile difetto di perfusione o diffusione tissutale (conditio sine qua non per la funzionalità dell’OTI) . Bibliografia Quah C. et al.,Conferenza di Consenso OTI e Piede diabetico, Londra, 4-5.12.98 Aagenaes O et al., light and electron microscope study of the diabetic, Diabetes, 1961, 10: 253. Hunt TK et al., Wound healing and wound infection. What surgeons and anaesthesiologists can do, Surg Clin N Amer, 1997, 77:587 Krogh A, The number and distribution of capillares in muscle with calculations of the oxygen pressure head necessary for supplying the tissue, J Physiol, 1919, 52: 409 Jonsson K et al., tissue oxygenation, anemia and perfusion in relation to wound healing in surgical patients. Ann Surg, 1991, 214: 605 Mehm WJ et al., Effect of oxygen on in vitro fibroblast cell proliferation and collagen biosynthesis, J Hyper Med, 1988, 3: 227-234 Knighton DR et al., Regulation of wound-healing angiogenesis-effect of oxygen gradients and inspired oxygen concentration, Surgery, 1981, 90 (2): 262 Mader JT et al., A mechanism for amelioration by hyperbaric oxygen of experimental staphylococcal osteomyelitis in rabbit, J Infect Dis, 1980, 142: 915-22 Thom SR et al., Inhibition of human neutophil beta-2-integrin-dependent adherence by hyperbaric oxygen, Am J Physiol 1997, 272 (Cell Physiol 41): C770-C777 Thom SR, Bhopale VM, Velazquez OC, Goldstein LJ, Thom LH, and Buerk DG Stem cell mobilization by hyperbaric oxygen Am J Physiol Heart Circ Physiol, Nov 18, 2005 Feng JJ et al., Angiogenesis in wound healing, J Surg Pathol, 1998, 3 :1-8 Hehemberger K et al., Hyperbaric oxygen stimulates proliferation in human fibroblasts derivated from chronic diabetic wounds and normal uninjured skin, Proceedings of International Joint Meeting on Hyperbaric and Underwater Medicine, Oriani G. Marroni A. Wattel F.(Eds), 1996. Mehm WJ et al., Effect of oxygen on in vitro fibroblset cell proliferation and collagen biosynthesis, J Hyper Med, 1988, 3: 227-234 Roberts JP et al., Stimulation of glycosaminoglycan synthesis in cultured fibroblasts by hyperbaric oxygen, Br J Dermatol, 1994.131: 630-33 Reenstra WR et al., Hyperbaric oxygen increases human dermal fibroblast proliferation, growth factor receptor number and in vitro wound closure, Undersea and Hyperb Med , abstract, 1998a, 25:53. Mordacci M et al., OTI ed Antibiotici, XIV Congresso Nazionale SIMSI, Napoli 29.9-1.10.00. Mc Millian DE et al., forearm skin capillaries of diabetic, potntial dibetic and non-diabetic subjects: changes seen by light microscopy, Diabetes, 1966, 15: 251. Hopf HW et al., Wound tissue oxygen tension predicts the risk of wound infection in surgical patients, Arch Surg, 1977, 132: 997-1004. Hunt TK et al., The role of perfusion and oxygenation in wound healing. Texbook of wound care, 1998. Davis IC, The use of adjiuvant hyperbaric oxygen in treatment of diabetic foot, Clin podiatr Med surg, 1987, 4: 429. Silver IA, The measurement of oxygen tension in healing tissue, Progr Resp Res, 1969, 3. 124. Krogh A, The number and distribution of capillares in muscle with calculations of the oxygen pressure head necessary for supplying the tissue, J Physiol, 1919, 52: 409. Jensen JA et al., Wound healing in anemia, 186, 144: 465. Jonsson K et al., tissue oxygenation, anemia and perfusion in relation to wound healing in surgical patients. Ann surg, 1991, 214: 605. Rychlik R in: HBO Therapie – Kosten/effektivitats analyse, pubblicato negli atti di una commissione tedesca sulla terapia iperbarica, 14.5.97. Rychlik R, Stellenwart und notwendigkeit der Pharmacookonomie, in: Die Pharmazeutische Industrie, 1995, 57: 274-77. Feng JJ et al., Angiogenesis in wound healing, J Surg Pathol, 1998, 3 :1-8. Gibson JJ et al., Increased oxygen tension potentiates angiogenesis, Surg Forum, 1997, 48:696. Sheffield PJ, Tissue oxygenation measurements, in: Davis JC, Hunt TK Eds, Problem wounds: the role of oxygen, Elsevier, NY, 1998. Knighton DR et al., Oxygen as an antibiotic: a comparision of the effects of inspirated oxygen concentration and antibiotic administration on in vivo bacterial clearance, Arch Surg, 1986, 121 (2): 191. Knighton DR et al., Oxygen as an antibiotic: the effect of inspirated oxygen on infection, Arch Surg, 1986, 119: 199-204. Niinikoski J, Oxygen and wound healing, Clin Plast Surg, 1997, 4. 361-374. Grilli R et al., Efficacia dell’ossigenazione iperbarica. Una revisione sistematica degli studi clinici controllati randomizzati, Il Sole 24 ore, Documenti, gennaio 1999. Doctor N et al., Hyperbaric oxygen therapy in diabetic foot, J Postgrad med, 1992, 38: 112-4. Faglia E et al., Adjunctive systemic hyperbaric oxygen therapy in treatment of severe prevalently ischemic diabetic foot ulcer, Diabetes Care, 1996, 19 (12): 1338-1343. ADA, Consensus Development Conference on diabetic foot care, Diabetes care, 22(8), 1999:1354-60. LeVan FB, Hunt TK, Oxygen and wound healing. Clinics in Plast Surg 1990; 17(3): 463-472. Hammerlund C et al. Hyperbaric oxygen reduced size of chronic leg ulcers: a randomized doble blind study. Plast Reconstr Surg, 1994;93:829-34 Davis JC et al, Compromised soft tissue wounds: correction of wound hypoxia. In: Davis JC, Hunt TK, eds. Problems wounds: the role of oxygen. New York Elsevier Vezzani G. Interaction between antimicrobial associations and HBO in experimental sepsis. Undersea & Hyperb Med, 23 suppl., 1996