prodotti a base di erbe - Associazione Italiana GIST

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Interazioni tra farmaci
farmaci
PRODOTTI A BASE DI ERBE
La crescente diffusione delle
cosiddette medicine naturali, ed
in particolare dei prodotti a base
di erbe, pone al medico seri problemi poiché solo raramente sono
disponibili studi validi sul piano
scientifico per valutarne l’efficacia, il ruolo terapeutico, gli eventuali effetti indesiderati e le potenziali interazioni con i farmaci tradizionali.
Secondo le statistiche circa il 1020% degli italiani fa ricorso abitualmente alle cure non convenzionali nella convinzione che questi prodotti siano del tutto innocui.
Questo luogo comune è assolutamente falso e ormai ampiamente
negato dall’evidenza che anche le
erbe medicinali e le preparazioni
erboristiche possono provocare
effetti indesiderati, spesso gravi e
letali. Se da un lato può sembrare
superfluo ricordare che tra le
sostanze di origine naturale si trovano anche potenti veleni, l’uso
secolare di erbe e derivati più o
meno purificati e miscelati non è
di per sé sinonimo di efficacia e
tanto meno di sicurezza. È quindi
anche sbagliato l’atteggiamento di
considerare questi prodotti dei
semplici placebo, in quanto si tratta in realtà di sostanze dotate di una
azione su varie funzioni biologiche.
Nonostante ciò la maggior parte
degli utilizzatori non ritiene che
questi prodotti siano da considerare dei farmaci e quindi non sente la
necessità, durante l’assunzione, di
informare il proprio medico.
Poiché i prodotti a base di erbe,
quindi si comportano a tutti gli
effetti come farmaci e sono nella
ALESSANDRO NOBILI,
SILVIO GARATTINI
Istituto di Ricerche Farmacologiche
“Mario Negri”, Milano
maggior parte dei casi oggetto di
autoprescrizione o di prescrizione da parte di personale non
medico, è bene non sottovalutare
i rischi a cui ci si espone.
Anche sul piano legislativo, i
prodotti di erboristeria non sono
soggetti ad un controllo e ad una
legislazione paragonabili a quelle
dei farmaci tradizionali da parte
delle Autorità Regolatorie internazionali come ad esempio la
Food and Drug Administration
(FDA) e la European Agency for
the Evaluation of Medicinal Products (EMEA), né esiste una regolamentazione che codifichi ed
accerti la loro purezza, potenza,
efficacia e sicurezza.
Infine i prodotti a base di erbe
non vengono abitualmente testati
con le metodologie scientifiche
impiegate per lo studio dell’efficacia e della sicurezza dei farmaci
comuni.
MECCANISMI
I meccanismi responsabili delle
interazioni tra farmaci e prodotti
naturali a base di erbe sono gli stessi di quelli descritti nei precedenti
capitoli. Anche in questo caso si
possono distinguere interazioni su
base farmacocinetica e interazioni
184
su base farmacodinamica. Alcuni
esempi e la Tabella 1 sono esplicativi di questi meccanismi e dimostrano quanto sia importante non
sottovalutare questo rischio.
Interazioni farmacocinetiche
Sostanze spesso utilizzate in prodotti dimagranti e che producono
un effetto lassativo, come ad esempio l’aloe vera, la senna, il “guar”,
possono accelerare il transito
gastrointestinale e ridurre l’assorbimento di farmaci assunti contemporaneamente.
Le interazioni che interessano
alterazioni del volume di distribuzione dei farmaci hanno uno scarso significato clinico. Ben diversa è
invece la rilevanza clinica delle interazioni tra erbe e farmaci che interessano la glicoproteina-P (che agisce come sistema di trasporto intraed extracellulare di molti farmaci)
ed il sistema dei citocromi.
Ci serviremo come esempio del
caso dell’iperico (hypericum perforatum o “Erba di San Giovanni),
che ha ottenuto grande popolarità
negli ultimi anni per il trattamento
della depressione di grado lieve o
moderato. Le preparazioni a base
di iperico sono fitoterapici ampiamente diffusi ed utilizzati per trattare diverse patologie. I suoi effetti
“terapeutici” sarebbero da riferire
alla presenza, in particolare nei suoi
fiori, di sostanze quali l’ipericina,
l’iperforina e i flavonoidi, in grado
di influenzare l’attività di neurotrasmettitori cerebrali: serotoninergici, dopaminergici e noradrenergici. L’iperico ha un effetto
inducente la glicoproteina-P, ciò
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INTERAZIONI TRA FARMACI
Tabella 1 - Principali interazioni tra farmaci e sostanze fitoterapiche.
Fitoterapico
Farmaci
Effetto
Meccanismo/Commenti
Aesculus hippocastanum
(Ippocastano)
Anticoagulanti
Aumento del rischio di sanguinamento
Contiene coumarina e vitamina K
Aloe vera
Digossina
Diuretici tiazidi
Ipopotassiemia ed aumento della tossicità –
della digossina e del diuretico
Angelica sinensis
(Dang gui)
Warfarina
Aumento dell’INR e aumento
del rischio di ematomi
Contiene coumarina e vitamina K
Areca catechu
Fupentixolo
Prociclidina
Flufenazina
Contiene arecolina, un alcaloide
colinergico
Prednisone
Salbutamolo
Aumento del rischio di eventi avversi
(rigidità, bradicinesia, tremori mandibolari)
Aumento del rischio di eventi avversi
(tremori, rigidità, acatisia)
Riduzione dell’effetto dei farmaci e
inadeguato controllo dell’asma
Allium sativum
(Aglio)
Warfarina
Aumento dell’INR
Inibitore dell’aggregazione
piastrinica
Arcostaphylos uva-ursi
Diuretici
Antinfiammatori
non steroidei
Riduzione dell’effetto del diuretico
Aumento del rischio di effetti
avversi gastrointestinali
–
Capsicum
(Peperoncino)
ACE-inibitori
Teofillina
Aumento del rischio di comparsa di tosse
Aumento dell’assorbimento e
biodisponibilità della teofillina
La capsaina riduce la sostanza P
Carica papaya (Papaia)
Warfarina
Aumento dell’INR
–
Cascara
Digossina
Diuretici tiazidi
Alterazioni elettrolitiche e ipopotassiemia
–
Crataegus laevigata
(Biancospino)
Antipertensivi
Digossina
Ipotensione a dosi elevate
–
Potenziamento degli effetti della digossina –
Cyamopsis tetragonolobus
(“Guar”)
Digossina
Paracetamolo
Bumetanide
Metformina
Fenossimetilpemicillina
Glibenclamide
Prolungamento del tempo di assorbimento
Riduzione dell’assorbimento
Echinacea
Amiodarone
Steroidi
Anabolizzanti
Ketoconazolo
Metotrexato
Aumento
Aumento
Aumento
Aumento
Aumento
Efedra
Beta-bloccanti
Aumento dell’azione simpaticomimetica,
Caffeina
ipertensione arteriosa e stimolazione
Teofillina
del sistema nervoso centrale
Simpatico-mimetici
Diossina, metildopa
Ossitocina
Effetto adrenergico additivo
Eleutherococcus senticosus
(Eleuterococco)
Digossina
Aumento delle concentrazioni
di digossina
Interferenza con la digossinemia,
senza alterazioni dell’ECG
Ginkgo Biloba
(Ginkgo)
Acido acetilsalicilico
Paracetamolo,
Ergotamina,
Caffeina
Warfarina
Diuretici tiazidi
Aumento dell’INR e del rischio
di emorragie
Ematoma subdurale bilaterale
I ginkgolidi sono potenti inibitori
dell’aggregazione piastrinica
Aumento del rischio di emorragie
Ipertensione
Inibizione del CYP2C9
Warfarina
Fenelzina
Alcol
Riduzione dell’INR
Cefalea, tremori, mania
Aumento della clearance
Induzione del CYP2C9 (?)
Aumento dell’attività dell’alcool
deidrogenasi e dell’aldeide
deidrogenasi
Ginseng
Broncocostrizione dose-correlata
–
Prolunga la ritenzione gastrica
Riduzione dell’assorbimento
Riduzione dell’assorbimento
del
del
del
del
del
rischio
rischio
rischio
rischio
rischio
di
di
di
di
di
epatotossicità
epatotossicità
epatotossicità
epatotossicità
epatotossicità
Inibizione del CYP3A4
INR: international normalized ratio; PT: tempo di protrombina; PTT: tempo di tromboplastina parziale (attivata).
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INTERAZIONI TRA FARMACI
Tabella 1 - Segue
Fitoterapico
Farmaci
Glycyrrhiza glabra
(Liquirizia)
Prednisolone
Effetto
Meccanismo/Commenti
Riduzione della clearance plasmatica,
aumento dell’area sotto la curva e
delle concentrazioni plasmatiche
di prednisolone
Idrocortisone
Potenzia la risposta vasocostrittrice
cutanea
Contraccettivi orali Ipertensione, edema, ipopotassiemia
–
–
Le donne sono più sensibili
degli uomini agli effetti avversi
della liquirizia
Guaranà
Anticoagulanti
Aumento del rischio di sanguinamento
Inibizione aggregazione
piastrinica
Harpagophytum
procumbens
(Artiglio del diavolo)
Warfarina
Aumento del rischio di porpora
–
Humulus lupulus
(Luppolo)
Ansiolitici
Alcol
Sedazione additiva
–
Hypericum perforatum
(Iperico)
Amitriptilina
Paroxetina
Fluoxetina
Fluvoxamina
Citalopram
Trazodone
Sertralina
Nefazodone
Teofillina
Digossina
-
Riduzione delle concentrazioni plasmatiche
Letargia/incoerenza
Letargia/incoerenza
Letargia/incoerenza
Aumento degli effetti serotoninergici
Sindrome serotoninergica
Sindrome serotoninergica
Sindrome serotoninergica
Riduzione della concentrazione
Riduzione dell’AUC, della concentrazione
di picco e della concentrazione totale
Fenprocumone
Riduzione dell’AUC
Ciclosporina
Riduzione dei livelli ematici
Contraccettivi orali Riduzione dei livelli ematici
Indinavir
Riduzione dei livelli ematici
Nelfinavir
Riduzione dei livelli ematici
Ritonavir
Riduzione dei livelli ematici
Saquinavir
Riduzione dei livelli ematici
Triptani
Effetti serotoninergici
Warfarina
Riduzione effetto anticoagulante
Carbamazepina
Riduzione dei livelli ematici
Fenobarbital
Riduzione dei livelli ematici
Fenitoina
Riduzione dei livelli ematici
Stimolazione del sistema nervoso
centrale (SNC)
Induzione del CYP2C9
L’hypericum è risultato essere un
potente inibitore degli isoenzimi
del citocromo P450
Induzione della glicoproteina P
Induzione del CYP3A4
Induzione del CYP3A4
Perdita dell’effetto anti-HIV
soppressivo
Aumento del rischio di convulsioni
Kola nitida
(Cola)
Teofillina
Melissa officinalis
(Melissa)
Farmaci che provo- Depressione del SNC additiva
cano depressione
del SNC
ormoni tiroidei
Interferenza con la terapia
Pausinystalia yoimbe
(Yohimbina)
Antidepressivi
triciclici
Ipertensione arteriosa
–
Salvia miltiorrhiza
(Papaya)
Warfarina
Aumento dell’INR, prolungamento
del PT e del PTT
–
Senna
Digitale
Diuretici
Fenitoina
Un uso cronico può causare
ipopotassiemia o aumentare il rischio
di tossicità dei farmaci
–
Serenoa repens
Ferro
Estrogeni
Riduzione dell’assorbimento del ferro
Potenziali effetti additivi
Contiene tannino
Valeriana officinalis
(Valeriana)
Alcool
Oppiacei
Barbiturici
Effetto sedativo additivo
–
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Contiene caffeina
–
Si può legare alla tireotropina
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AGGIORNAMENTO MEDICO, 27, 5, 2003
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può comportare una riduzione
dell’assorbimento dei comuni substrati della glicoproteina-P, come
la digossina.
L’erba di S. Giovanni è un
potente induttore dell’isoenzima
CYP 3A4, per cui la cosomministrazione di farmaci substrati di
questo isoenzima ne può ridurre
le concentrazioni sieriche e l’emivita plasmatica (è il caso di alcuni
antivirali, della warfarina, della
ciclosporina, della carbamazepina e del fenobarbital).
Interazioni farmacodinamiche
Diverse sono le erbe che possono provocare interazioni su base
farmacodinamica, tra le più comuni, oltre all’iperico, che può interagire con antidepressivi inibitori
del re-uptake serotoninergico, prodotti a base di vitamina E possono
aumentare gli effetti anticoagulanti
della warfarina, l’efedra e le erbe
che contengono derivati xantinici
(cola acuminata, il té verde, il guaranà, il matè)e possono provocare
effetti adrenergici additivi con farmaci a base di efedrina, pseudoefedrina o derivati ergotaminici. In
letteratura sono segnalati addirittura casi letali di interazioni tra efedra e caffeina a dosaggi particolarmente elevati.
La Tabella 1 è indicativa di alcune
delle interazioni clinicamente più
significative e ad oggi note, in cui
sono coinvolti alcuni dei più comu-
PER SAPERNE DI PIÙ
• Fugh-Berman A. Herb-drug interactions.
Lancet 355: 134, 2000.
• Ernst E. Herb-drug interactions: potentially important but woefully underresearched. Eur J Clin Pharmacol 56:
523, 2000.
• Scott GN, Elmer GW. Update on natu-
INTERAZIONI TRA FARMACI
ni fitoterapici. Questa Tabella non
deve essere considerata come esaustiva di un problema di cui si conosce solo una minima parte del
potenziale rischio in termini di
effetti indesiderati quando si associano farmaci tradizionali e prodotti naturali a base di erbe.
Il vero problema è, ancora oggi,
l’assoluta mancanza di informazioni chiare sui componenti dei diversi preparati a base di erbe. Ciò
rende quindi praticamente impossibile per il medico avere informazioni se un eventuale effetto indesiderato possa essere correlato
all’associazione tra un dato farmaco
e un fitoterapico. Se a ciò si aggiunge che nella maggior parte dei casi
i pazienti negano o non riferiscono
al medico di assumere questi prodotti risulta palese la difficoltà di
aumentare le conoscenze in un
ambito così oscuro e incerto.
Il problema andrebbe quindi
affrontato su diversi fronti:
- quello legislativo con l’applicazione delle stesse regole per la registrazione dei farmaci tradizionali
(che indichino chiaramente i
requisiti di purezza, qualità, efficacia e sicurezza dei preparati);
- quello educativo con una maggiore informazione indipendente diretta a medici, farmacisti e
consumatori;
- di quello del controllo, della
segnalazione e del monitoraggio
di eventi indesiderati in seguito
all’assunzione di prodotti a base
di erbe in associazione o meno
con farmaci tradizionali. A questo riguardo va segnalato che
l’Istituto Superiore di Sanità, in
collaborazione con l’ufficio della
Farmacovigilanza del Ministero
della Salute, ha avviato un programma di sorveglianza mirato
agli eventi indesiderati legati
all’uso delle erbe medicinali
(consultare il sito http://www.
ministerosalute.it/medicinali/fa
rmacovigilanza/farmacovig.jsp).
Il problema della sicurezza d’uso
di questi prodotti non deve essere
sottovalutato, soprattutto in relazione alla diffusione che il fenomeno sta avendo tra la popolazione.
La sorveglianza del medico, del farmacista e degli operatori sanitari
nel valutare e chiedere esplicitamente ai pazienti l’eventuale utilizzo di prodotti a base di erbe soprattutto in soggetti on trattamento con
farmaci convenzionali, costituisce il
primo passo per un monitoraggio
della diffusione del fenomeno e dei
potenziali rischi connessi all’uso di
fitoterapici. Molto spesso, sintomi
o situazioni difficilmente spiegabili
sul piano clinico/terapeutico,
potrebbero essere il risultato
dell’esposizione e/o dell’interazione tra prodotti a base di erbe e farmaci convenzionali.
ral product-drug interactions. Am J
Health Syst Pharm 59: 339, 2000.
• Fugh-Berman A, Ernst E. Herb-drug interactions: review and assessment of report
reliability. Br J Clin Pharmacol 52: 587,
2001.
• http://www.farmacovigilanza.org/fitovigilanza/
• http://www.ministerosalute.it/medicinali/farmacovigilanza/farmacovig.jsp
• http://www.tnp.com
• http://www.herbmed.org
• http://dietary-supplements.info.
nih.gov/databases/ibids.html
• http://nccam.nih.gov
CONCLUSIONI
Corrispondenza: Dott. Alessandro Nobili, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Via Eritrea 62,
20157 Milano.
E-mail: [email protected]
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