universita` degli studi di perugia facolta` di medicina e chirurgia

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UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI PERUGIA
FACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA
AZIENDA OSPEDALIERA DI PERUGIA
INDICE
1. Introduzione
1.1. Metodologia di lavoro
1.2 Perché questa linea-guida?
1.3 Metodo per la ricerca bibliografica
1.4 Avvertenze
2. Composizione del gruppo di lavoro
pag.
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3. Diagnostica del cancro del colon-retto e procedure di sorveglianza
nei soggetti a rischio
3.1 Scheda sinottica
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4. Stadiazione
4.1 Stadiazione delle neoplasie del colon
4.2 Stadiazione delle neoplasie del retto
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5. Anatomia e istologia patologica
5.1 Diagnosi anatomopatologica delle biopsie endoscopiche
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5.2 Procedure e criteri diagnostici anatomopatologici nelle resezioni 23
colo-rettali
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6. Trattamento
6.1 Terapia chirurgica
6.1.1 Terapia chirurgica del colon
6.1.2 Terapia chirurgica del retto
6.1.3 Scheda sinottica
6.2 Terapia adiuvante
6.2.1 Terapia adiuvante del cancro del colon
6.2.2 Terapia adiuvante del cancro del retto
6.3 Terapia degli stadi avanzati
6.4 Terapia delle recidive locoregionali del retto
6.4.1 Terapia chirurgica
6.4.2 Radioterapia
6.4.3 Chemioterapia
7. Follow-up
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38
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8. Bibliografia
8.1 Diagnostica
8.2 Stadiazione
8.3 Anatomia patologica
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52
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2
8.5 Chemioterapia
8.6 Radioterapia
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9. Appendici
9.1 Livelli di evidenza
9.2 Classificazione TNM e stadiazione dei tumori del colon-retto
9.3 ECOG scala del performance status
9.4 Anatomia Patologica
9.4.1 Biopsie endoscopiche
9.4.2 Resezioni colo-rettali
9.5 Note di tecnica chirurgica
9.6 Radioterapia e chemioterapia: dati tecnici
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10. Legenda delle abbreviazioni
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60
61
63
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1. INTRODUZIONE
Secondo la definizione ormai ritenuta classica (Institute of Medicine. Guidelines for clinical
practice: from their development to use. Washington DC: National Academic Press, 1992) le lineeguida sono "raccomandazioni di comportamento clinico, prodotte da un gruppo di lavoro
multidisciplinare e basate sulle migliori evidenze scientifiche, con lo scopo di assistere medici e
pazienti nel decidere quali siano le modalità assistenziali più appropriate in specifiche condizioni
cliniche".
Attributi di una linea-guida sono: validità, riproducibilità, applicabilità clinica, flessibilità clinica,
chiarezza, multidisciplinarietà, documentazione scientifica.
Queste linee-guida per la diagnostica ed il trattamento del cancro del colon-retto sono state
prodotte da un gruppo di lavoro multidisciplinare costituito da professionisti medici
dell'Azienda Ospedaliera di Perugia e della Università degli Studi di Perugia (oncologi medici,
chirurghi oncologi, radioterapisti oncologi, radiologi, gastroenterologi, anatomo-patologi).
1.1 METODOLOGIA DI LAVORO
Il gruppo di lavoro ha elaborato tali linee guida sulla base della revisione della letteratura aggiornata
a marzo 2002, inclusa la valutazione di linee guida su tale argomento prodotte da organismi
internazionali. I lavori scientifici recuperati sono stati successivamente classificati secondo il
livello di validità e rilevanza scientifica sulla base di criteri oggettivi che sono riportati
nell’Appendice 1 “Livelli di evidenza”.
All’interno del gruppo di lavoro è stato individuato un gruppo di redazione che ha elaborato una
bozza delle linee-guida. Il gruppo di lavoro si è riunito per esaminare la bozza del documento in
varie sedute durante le quali sono stati discussi aspetti specifici e, dove necessario, effettuate le
modifiche ritenute giustificate. Il documento opportunamente elaborato è stato riesaminato in
un’ultima seduta plenaria, prima di essere licenziato.
Le linee-guida saranno aggiornate ogni 3 anni. Il prossimo aggiornamento è previsto per giugno
2005.
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1.2 PERCHE’ QUESTA LINEA GUIDA?
Anche in Oncologia si assiste ad una notevole e talora inspiegabile variabilità di comportamenti
diagnostici, terapeutici o di follow-up relativamente allo stesso problema clinico, ampiamente
documentata dagli studi internazionali e dai sia pur pochi studi italiani pubblicati a proposito.
Questa notevole variabilità di comportamenti ha numerose implicazioni:
•
indica una potenziale inappropriatezza degli interventi sanitari giacché, se numerosi sono gli
approcci praticati per lo stesso problema clinico, è molto probabile che almeno alcuni di questi
siano inappropriati, con conseguenti possibili conseguenze negative sugli outcomes clinici;
•
di conseguenza implica un utilizzo inappropriato delle risorse professionali, economiche ed
organizzative;
•
comporta una notevole difficoltà alla programmazione ed organizzazione dei servizi sanitari;
•
disorienta gli utenti;
•
tende a delegittimare la classe medica ed il Servizio Sanitario nel suo complesso.
L’elaborazione e l’implementazione di linee-guida clinico-organizzative basate sulle evidenze
scientifiche si sono rivelate, in studi clinici controllati e randomizzati ed in metanalisi di trias clinici
randomizzati, uno strumento efficace nell’indurre una modifica in senso migliorativo degli
interventi sanitari e, almeno in alcuni studi, degli outcomes clinici. Dal punto di vista organizzativo
e gestionale inoltre, le linee guida potrebbero costituire anche nella realtà italiana uno strumento per
indirizzare le scelte e le decisioni nel senso della efficacia ed appropriatezza ed uno strumento di
lavoro e di indirizzo programmatico a livello dipartimentale.
E’ per tali motivi che i professionisti impegnati nelle attività di diagnosi, terapia e follow-up in
ambito oncologico hanno ritenuto opportuno riunirsi in un gruppo di lavoro multidisciplinare per
elaborare, sulla base delle migliori evidenze scientifiche, questa linea guida aziendale per la
diagnosi e terapia del cancro del colon-retto.
Dell’inizio di tale attività sono stati preventivamente informati i livelli aziendali (U.O. A. Controllo
di Gestione e di Qualità, Direzione medica, Direzione Generale) che hanno manifestato non solo il
loro assenso ma anche il loro interesse per la realizzazione del progetto.
L’iniziativa per la realizzazione di questa linea guida è stata promossa dalla Struttura Complessa di
Chirurgia Generale e Oncologica e dalla U.O. di Oncologia Medica dell’Ospedale Policlinico di
Perugia.
L’elaborazione della linea guida costituisce il primo passo del gruppo. Infatti è noto dalla letteratura
che è molto difficile indurre dei cambiamenti dei comportamenti clinici. Gli studi pubblicati
evidenziano come siano molteplici i fattori che possono influire sul comportamento e quindi
condizionare un tardivo trasferimento nella pratica dei risultati della ricerca clinica: fattori di tipo
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culturale, opinioni/attitudini professionali, il tipo di rapporto medico-paziente, fattori di tipo
ambientale. Talora inoltre uno stesso fattore può influenzare la pratica clinica in maniera opposta a
seconda dei vari studi.
Proprio per questa documentata difficoltà nell’indurre un cambiamento nei comportamenti clinici,
la sola elaborazione di una linea guida clinico-organizzativa non garantisce affatto che essa venga
applicata; la letteratura, al contrario, documenta come la sola elaborazione e diffusione di una linea
guida sia destinata per lo più al fallimento applicativo. Si rende pertanto necessaria la messa in atto
di attività volte a:
•
favorire l’implementazione della linea guida;
•
verificare il grado di applicazione della linea guida;
•
misurare,
attraverso indicatori adeguati ed oggettivi,
gli outcomes clinici, organizzativi,
gestionali o di altro tipo considerati interessanti.
Le attività di cui ai punti precedenti devono essere intraprese sulla base dei risultati degli studi
relativi esistenti in letteratura e richiedono quindi competenze specifiche (oltre a quelle
professionali specifiche delle varie specialità coinvolte nelle attività di tipo oncologico sono
necessarie competenze di epidemiologia clinica, di farmacologia e di farmacologia clinica, di
metodologia della ricerca, di statistica medica, di ricerca sui servizi sanitari) nonché risorse e
collaborazione. Peraltro, sempre la letteratura conferma che senza questo tipo di attività di
implementazione, verifica e misurazione degli esiti, le linee guida sono destinate a rimanere del
tutto ignorate nella pratica clinica e quindi inefficaci.
L’intenzione del gruppo è quindi di avviare questo tipo di attività, contando sulla possibilità di
reperire un supporto anche presso i livelli aziendali interessati al progetto.
1.3 METODO PER LA RICERCA BIBLIOGRAFICA
Ricerca su MedLine
Ricerca su banche dati di linee guida
Ricerca di revisioni sistematiche pertinenti pubblicate sulla Cochrane Library
Documenti forniti dai componenti il Gruppo di lavoro
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1.4 AVVERTENZE
Le raccomandazioni contenute in queste linee guida vanno intese come indirizzi di comportamento,
non come protocolli fissi che devono essere obbligatoriamente seguiti.
Le evidenze scientifiche su cui tali raccomandazioni sono basate sono di livello variabile; in una
scala decrescente di attendibilità scientifica, al livello I ci sono le evidenze di massima attendibilità
con caratteristiche di rilevante valore scientifico, mentre al livello più basso appartengono le
raccomandazioni frutto della opinione di professionisti esperti autorevoli nel campo.
Inoltre, le raccomandazioni delle linee guida si applicano ad un paziente medio, non ad un singolo
e specifico paziente; rimane compito e responsabilità del medico valutare l’appropriatezza di un
determinato trattamento per un determinato paziente.
Le linee guida pertanto non possono sostituire in alcun modo né la valutazione clinica, né il
bagaglio culturale, né l'esperienza professionale del medico, né una corretta ed esauriente
informazione del paziente, né il suo consenso informato e cioè quanto in termini di prudenza,
diligenza e perizia viene richiesto al medico nel trattamento dello specifico paziente.
Pertanto al medico curante rimane la responsabilità di verificare se le raccomandazioni formulate in
tali linee guida risultino valide ed aggiornate in relazione al continuo avanzamento delle conoscenze
medico-scientifiche, nonché appropriate per le condizioni cliniche del paziente specifico. Sempre al
medico curante spetta la responsabilità di verificare se le dosi e/o le modalità di somministrazione
di farmaci o di altri presidi terapeutici che fossero indicati in tali linee guida siano corrette nonché
appropriate in relazione alle condizioni cliniche del paziente specifico.
In sostanza si tiene a ribadire che le linee guida non sono per il medico norme da seguire né sono
discriminanti della responsabilità professionale stante la normativa in atto, in cui l'operato del
medico rimane gravato dal dovere di rispondere in termini di assoluta soggettività.
Inoltre le linee guida non possono essere utilizzate nei confronti di chiunque (medico, paziente,
organizzazione sanitaria) per obbligare, autorizzare, o impedire la scelta di un trattamento.
Il gruppo che ha elaborato le linee guida declina pertanto ogni responsabilità per danni diretti o
indiretti a persone o a cose che possano derivare dalla applicazione o dalla non applicazione delle
raccomandazioni contenute in queste linee guida.
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2. COMPOSIZIONE DEL GRUPPO DI LAVORO
L’iniziativa per la realizzazione di queste linee guida è stata promossa dalla Struttura Complessa di
Chirurgia Generale e Oncologica e dalla U.O. di Oncologia Medica dell’Ospedale Policlinico di
Perugia che hanno promosso l’iniziativa.
Nel gruppo di lavoro sono rappresentate le seguenti Strutture Complesse/Unità Operative citate
in ordine alfabetico:
Anatomia Patologica I
Anatomia Patologica II
Chirurgia Generale e Oncologica (Policlinico Monteluce)
Chirurgia Generale (Ospedale Silvestrini)
Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva
Medicina Interna e Scienze Oncologiche
Oncologia Medica
Radiologia
Radioterapia Oncologica
Di seguito, in ordine alfabetico, l’elenco dei componenti il GRUPPO DI LAVORO:
Bartoli Adriano (Direttore-Struttura Complessa di Chirurgia Generale e Oncologica)
Barzi Francesco (Dirigente Medico I° livello-Istituto di Radiologia)
Bucciarelli Emilio (Direttore-Istituto di Anatomia Patologica)
Bufalari Andrea (Dirigente Medico I° livello- Struttura Complessa di Chirurgia Generale e
Oncologica) (Coordinatore)
Castagnoli Paolo (Dirigente Medico I° livello-Struttura Complessa di Chirurgia Generale-Ospedale
Silvestrini)
Cavicchi Francesco (Dirigente Medico I° livello-Medicina Interna e Scienze Oncologiche)
Corgna Enrichetta (Dirigente Medico I° livello-Struttura Complessa di Oncologia Medica)
Correnti Stefano (Dirigente Medico I° livello-Struttura Complessa di Chirurgia Generale-Ospedale
Silvestrini)
Galuppo Carla (Dirigente Medico di I° livello-Istituto di Radiologia)
Latini Paolo (Direttore-Unità Operativa di Radioterapia-Cattedra di Radioterapia Oncologica)
Lupattelli Luciano (Professore Associato-Istituto di Radiologia)
Lupattelli Marco (Dirigente Medico I° livello-Unità Operativa di Radioterapia- Cattedra di
Radioterapia Oncologica)
Maranzano Ernesto (Dirigente Medico di I° livello-Radioterapia-Ospedale di Terni)
Mercati Ugo (Direttore-Struttura Complessa di Chirurgia Generale-Ospedale Silvestrini)
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Patoia Lucio (Dirigente Medico I° livello- Medicina Interna e Scienze Oncologiche)
(Coordinatore)
Perrucci Elisabetta (Dirigente Medico I° livello-Unità Operativa di Radioterapia-Cattedra di
Radioterapia Oncologica)
Regi Luca (Dirigente Medico I° livello-Istituto di Radiologia)
Ribacchi Rodolfo (Direttore-IIa Cattedra di Anatomia Patologica)
Ricci Enrica (Medico Specialista Interno-Struttura Complessa di Chirurgia Generale e Oncologica)
Santucci Luca (Dirigente Medico I° livello-Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva)
Sensi Beatrice (Funzionario Tecnico-Scientifico-Dipartimento di Scienze Chirurgiche) (Segreteria
Scientifica)
Servoli Alessandra (Dirigente Medico I° livello-Struttura Complessa di Chirurgia Generale e
Oncologica)
Sidoni Angelo (Professore Associato-Istituto di Anatomia Patologica)
Soldani Marcello (Dirigente Medico I° livello-Struttura Complessa di Oncologia Medica)
Tonato Maurizio (Direttore-Struttura Complessa di Oncologia Medica)
GRUPPO DI REDAZIONE (in ordine alfabetico):
Bufalari Andrea
Castagnoli Paolo
Corgna Errichetta
Galuppo Carla
Lupattelli Marco
Patoia Lucio
Regi Luca
Sensi Beatrice
Servoli Alessandra
Sidoni Angelo
9
Frequentatori
Alemagni Pimpinelli Guido (Ospedale di Gualdo Tadino)
Barberini Francesco (Scuola di Specializzazione in Chirurgia Generale)
Bellavita Rita (Radioterapia Oncologica)
Bellezza Guido (Istituto di Anatomia Patologica)
Bussotti Claudia (Scuola di Specializzazione in Chirurgia Generale)
Cavazzoni Emanuel (Scuola di Specializzazione in Chirurgia Generale)
Ciaccarini Roberto (Struttura Complessa di Chirurgia Generale-Ospedale Silvestrini)
Frattegiani Alessandro (Scuola di Specializzazione in Radioterapia Oncologica)
Gerardi Andrea (Struttura Complessa di Chirurgia Generale-Ospedale Silvestrini)
Mariotti Ambra (Struttura Complessa di Chirurgia Generale-Ospedale Silvestrini)
Moriconi Emanuela (Struttura Complessa di Chirurgia Oncologica)
Pace Maria Paola (Scuola di Specializzazione in Radioterapia Oncologica)
Paganelli Teresa (Struttura Complessa di Chirurgia Generale-Ospedale Silvestrini)
Rondelli Fabio (Scuola di Specializzazione in Chirurgia Generale)
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3. DIAGNOSTICA DEL CANCRO DEL COLON-RETTO E PROCEDURE DI
SORVEGLIANZA NEI SOGGETTI A RISCHIO
In presenza di segni o sintomi sospetti per carcinoma del colon-retto è necessario procedere
alla esecuzione di procedure diagnostiche quali l’esplorazione rettale e la pancolonscopia con
eventuale prelievo bioptico.
(Livello di evidenza: III)
Infatti non esistono segni o sintomi con sensibilità e specificità adeguate a definire la diagnosi di
carcinoma del colon-retto senza ulteriori procedure diagnostiche. I segni/sintomi in presenza dei
quali è necessario procedere alla esplorazione rettale e alla pancolonscopia sono: anemia
ferrocarenziale dovuta a perdite ematiche dal tratto gastroenterico, variazioni delle usuali abitudini
dell’alvo (stipsi, stipsi alternata a diarrea) dolori addominali o tenesmo non spiegati da altre
situazioni patologiche, rettorragia, documentazione di metastasi epatiche di origine non
determinata, dimagrimento associato ad uno o più dei sintomi e/o dei segni precedenti,
documentazione tramite clisma opaco a doppio mezzo di contrasto o rettosigmoidoscopia di lesioni
polipoidi.
Il rischio di insorgenza del carcinoma del colon-retto è piuttosto basso al di sotto dei 40 anni,
comincia ad aumentare intorno ai 50 anni e sale bruscamente intorno ai 60 anni per raggiungere un
picco intorno ai 75 anni. Non ci sono differenze di incidenza tra i due sessi.
L’associazione di rettosigmoidoscopia con strumento flessibile e di clisma opaco con doppio mezzo
di contrasto è una scelta alternativa nei paesi anglosassoni, ma l’esecuzione della sola
pancolonscopia assicura sensibilità (circa il 94%) e specificità (circa il 100%) elevate sia per la
diagnosi di carcinoma che di adenoma, consente (a differenza della sigmoidoscopia) l’esecuzione di
biopsie lungo tutto il grosso intestino e può risultare curativa in un unico tempo nel caso di lesioni
piccole di natura benigna. Inoltre, almeno in Italia, mancano analisi comparative di costo-efficacia
tra le due tecniche; per tali motivi il panel che ha prodotto questa linea guida raccomanda
l’esecuzione di una pancolonscopia nel caso di sospetto diagnostico di carcinoma del colon-retto.
La pancolonscopia deve consentire la visualizzazione dell’intero colon e del cieco e nel referto
dovrebbero essere riportati sia il livello fino a cui è stato possibile condurre l’esame che il
giudizio dell’operatore sulle condizioni di pulizia.
L’indagine presenta infatti dei limiti di sensibilità, correlati all’operatore, che possono ulteriormente
aumentare in caso di condizioni tecniche non adeguate. Qualora, a giudizio dell’operatore, le
condizioni di pulizia siano da considerarsi insufficienti, l’esame dovrà essere ripetuto. In caso di
difficoltà insormontabili all’esecuzione di una colonscopia di adeguata qualità, dovrà essere
eseguito un altro accertamento quale ad esempio, il clisma opaco a doppio mezzo di contrasto.
In presenza di soggetti a maggiore rischio di incidenza di carcinoma del colon-retto è
necessaria l’attuazione di procedure di sorveglianza, allo scopo di effettuare una diagnosi
precoce.
Per procedure di sorveglianza s’intendono quelle da adottare per monitorare i pazienti che hanno un
maggior rischio di insorgenza di polipi adenomatosi e/o di carcinoma del colon-retto sulla base
della anamnesi familiare o personale patologica. In particolare, in questa linea guida, saranno
trattate le procedure di sorveglianza consigliate ai:
• pazienti che hanno parenti di primo grado cui è stato diagnosticato un polipo adenomatoso
o un carcinoma del colon-retto;
• pazienti con anamnesi familiare patologica di poliposi adenomatosa familiare (FAP) o di
sindrome di Gardner;
11
•
pazienti con anamnesi familiare patologica positiva per carcinoma del colon-retto ereditario
non polipotico (HNPCC);
• pazienti con anamnesi personale patologica positiva per polipi adenomatosi;
• pazienti con anamnesi personale patologica positiva per carcinoma del colon-retto
pregresso;
• pazienti con anamnesi personale patologica per malattia infiammatoria del colon.
In questa linea guida non tratteremo invece delle procedure di screening, intese come le procedure
da applicare alla popolazione non esposta a rischi particolari quali quelli in precedenza menzionati,
allo scopo di aumentare il tasso di diagnosi precoci.
Ai pazienti che hanno parenti di primo grado cui è stato diagnosticato un polipo adenomatoso
o un carcinoma del colon-retto in età inferiore a 60 anni, previa spiegazione adeguata, può
essere consigliato di eseguire, a partire dall’età di 40 anni:
- la determinazione del sangue occulto fecale su tre campioni prelevati in giorni diversi, una
volta l’anno;
- la pancoloscopia una volta ogni 3 anni nella fascia di età 40-65 anni, una volta ogni cinque
anni, nella fascia di età superiore a 65 anni.
(Livello di evidenza: IV)
In effetti, evidenze derivanti da studi di coorte e caso controllo indicano che i soggetti che hanno un
parente di primo grado che ha sofferto di carcinoma del colon-retto hanno un rischio relativo pari a
1,7, mentre se i parenti di primo grado sono due, il rischio sale a 2,75. Peraltro, l’aumento di
rischio è limitato alla fascia di età compresa tra i 40 ed i 59 anni e per ogni fascia di età il rischio
appare maggiore nei soggetti il cui parente ha sviluppato il tumore ad una età più giovane.
Ci sono inoltre evidenze che i parenti di primo grado di pazienti che hanno sviluppato un polipo
adenomatoso prima dei 60 anni hanno un rischio aumentato di sviluppare un carcinoma del colonretto.
Per questa popolazione le linee guida dell’American Gastroenterologist Association raccomandano
l’esecuzione delle stesse procedure consigliate nello screening, e cioè la determinazione del sangue
occulto fecale una volta l’anno e la esecuzione di una sigmoidoscopia una volta ogni cinque anni.
Per questi accertamenti eseguiti singolarmente esistono evidenze molto forti circa la loro efficacia
nel ridurre la mortalità da cancro del colon-retto, mentre per il loro uso combinato non esistono
dimostrazioni altrettanto consistenti, anche se la maggiore efficacia di tale associazione è
teoricamente plausibile. Da ultimo, la scelta dell’intervallo di tempo per la ripetizione della
colonscopia tiene conto di uno studio randomizzato che evidenzia come la colonscopia sia
ugualmente efficace se eseguita a 1 anno o a 1 e 3 anni e di studi osservazionali che evidenziano
come solo una piccola percentuale di polipi si formano e progrediscono a carcinoma in un intervallo
di 5 anni. Sulla base di questi dati, le linee guida dell’American Gastroenterologist Association
consigliano di ripetere la colonscopia ogni 5 anni; peraltro il panel di esperti che ha elaborato questa
linea guida ha deciso indicare un intervallo di tre anni nella fascia di età 40-65 anni (la fascia di
massima incidenza della neoplasia) e di 5 anni nelle età successive.
I pazienti con anamnesi familiare o anamnesi personale positiva o sospetta per poliposi
adenomatosa familiare (FAP) o per sindrome di Gardner dovrebbero ricevere una
consulenza genetica e prendere in considerazione la possibilità di eseguire gli accertamenti
genetici necessari a identificare i portatori della anomalia.
In effetti, i parenti di pazienti con FAP o sindrome di Gardner hanno una probabilità elevata di
essere portatori della anomalia genetica, dal momento che questa viene trasmessa con meccanismo
autosomico dominante. Poiché i test genetici disponibili sono adeguati a chiarire tale possibilità, si
può consigliare ai pazienti la loro esecuzione anche perché la loro probabilità di sviluppare un
cancro del colon-retto è pari a quasi il 100%. La consulenza genetica potrà essere inoltre molto utile
12
nel decidere, nei casi positivi e d’accordo con il paziente, come procedere nel tempo, tenendo conto
che la sola strategia di prevenzione possibile è la proctocolectomia totale.
Nei soggetti con test risultato positivo o indeterminato dovrebbe essere eseguita la
pancolonscopia una volta l’anno, iniziando dalla età pubere. In alternativa, può essere presa
in considerazione, dopo adeguata informazione del paziente, l’opportunità di eseguire la
proctocolectomia totale.
Nel caso che un soggetto risulti negativo al test genetico, la diagnosi di FAP può essere esclusa
solo se almeno uno dei familiari presenta una anomalia genica compatibile con la diagnosi di
FAP.
Infatti, qualora tutti i membri del gruppo familiare fossero negativi per anomalie geniche in
presenza di una storia compatibile con FAP, la diagnosi non può essere esclusa con certezza ed il
risultato del test deve essere considerato indeterminato.
In caso di presenza di polipi dovrebbe essere proposta al paziente l’esecuzione della
colectomia totale.
I pazienti con anamnesi familiare patologica positiva per carcinoma del colon-retto ereditario
non polipotico (HNPCC) (per la definizione vedi legenda) dovrebbero ricevere una consulenza
genetica e prendere in considerazione la possibilità di eseguire gli accertamenti genetici
necessari a identificare i portatori della anomalia.
I criteri di Amsterdam per la diagnosi di HNPCC sono piuttosto restrittivi e pertanto, a discrezione
del medico, può essere consigliata la valutazione genetica anche a soggetti che non soddisfano
completamente tali criteri.
pancolonscopia una volta l’anno, iniziando dall’età di 20 anni. Inoltre nelle donne dovrebbe
essere eseguita una visita ginecologica annuale a partire dai 18 anni e, a partire dai 25 anni,
anche una ecografia transvaginale.
Inoltre in tutti i soggetti dovrebbero essere eseguiti, una volta all’anno, una ecografia
dell’apparato urinario, una visita dermatologica completa e una endoscopia superiore, se
nella famiglia si sono avuti casi di cancro gastrico.
Infatti, il rischio di sviluppare il tumore aumenta a partire dai 21 anni, con un picco di incidenza
intorno ai 40. E’ necessario esplorare sempre l’intero colon a causa della prevalente localizzazione
del tumore e dei polipi a carico del colon destro e del trasverso. Non ci sono studi che indicano
l’intervallo ottimale tra le colonscopie, e l’intervallo consigliato si basa sul riscontro della rapida
trasformazione maligna dei polipi, anche se di piccole dimensioni.
•
•
•
•
I pazienti con anamnesi positiva per rimozione endoscopica di polipo adenomatoso di
diametro inferiore a 1 cm dovrebbero essere sottoposti a pancolonscopia di controllo dopo
5 anni;
i pazienti con anamnesi positiva per rimozione endoscopica di polipo adenomatoso
superiore a 1 cm o di più polipi dovrebbero essere sottoposti a pancolonscopia di controllo
tre anni dopo la prima colonscopia ;
i pazienti con anamnesi positiva per asportazione endoscopica di polipi multipli
dovrebbero essere sottoposti a pancolonscopia di controllo dopo 1 anno;
in tutti i casi sopra elencati, qualora la pancolonscopia di controllo risulti negativa o
positiva per un polipo singolo, piccolo, con istologia di adenoma tubulare, la colonscopia
va ripetuta dopo 5 anni; in tutti gli altri casi va ripetuta dopo altri tre anni.
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In tutti i casi in cui viene effettuata la rimozione endoscopica di un polipo, dovrebbe essere
effettuato il tatuaggio della zona ove è stata effettuata la polipectomia.
I pazienti con anamnesi positiva per adenomi sessili piuttosto grandi o adenomi numerosi
asportati endoscopicamente dovrebbero essere sottoposti a pancolonscopia di controllo sei
mesi dopo e successivamente ogni 2-3 anni, a giudizio del medico, in assenza di dati.
Esiste, infatti, la dimostrazione che la polipectomia per via endoscopica seguita da colonscopie di
sorveglianza è in grado di ridurre l’incidenza di carcinoma del colon.
La scelta dell’intervallo di tempo per la ripetizione della colonscopia tiene conto di uno studio
randomizzato che evidenzia come la colonscopia sia ugualmente efficace se eseguita ogni anno o a
1 e 3 anni e da studi osservazionali che evidenziano come solo una piccola percentuale di polipi si
formano e progrediscono in un carcinoma in un intervallo inferiore a 5 anni.
Per quanto riguarda le procedure di sorveglianza da eseguire nei pazienti con anamnesi personale
patologica positiva per carcinoma del colon-retto pregresso, si veda il paragrafo relativo al followup.
Pazienti con anamnesi personale patologica per malattia infiammatoria del colon dovrebbero
eseguire delle colonscopie di sorveglianza con biopsie multiple ad intervalli di uno-due anni a
partire da otto anni dopo la prima diagnosi.
Infatti il rischio di incidenza di carcinoma del colon si correla con la durata e l’estensione della
malattia infiammatoria; peraltro il rischio associato alla malattia di Crohn è inferiore a quello
associato alla colite ulcerativa. La proctite ulcerativa non appare associata ad aumentato rischio di
sviluppare tumore e nei pazienti con colite ulcerativa a sola localizzazione sinistra, il rischio è
ritardato nel tempo.
L’utilità della sorveglianza con colonscopie ripetute nelle malattie infiammatorie del colon è ancora
oggetto di studio e pertanto le raccomandazioni sopra riportate riflettono unicamente il parere degli
esperti.
La colonscopia deve prevedere anche l’esecuzione di biopsie multiple random al fine di evidenziare
aree di displasia.
La documentazione istopatologica di aree di displasia (anche di grado lieve) costituisce una
indicazione alla colectomia profilattica.
Infatti, in corso di malattia infiammatoria del colon, la presenza di displasia può essere associata
con un carcinoma del colon fino al 50-60% dei casi.
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3.1 SCHEDA SINOTTICA
DIAGNOSI DEL CANCRO DEL COLON-RETTO E PROCEDURE DI
SORVEGLIANZA NEI SOGGETTI A RISCHIO
•
In presenza di segni o sintomi sospetti per carcinoma del colon-retto è necessario
procedere alla esecuzione di procedure diagnostiche quali l’esplorazione rettale e la
pancolonscopia con eventuale prelievo bioptico.
•
La pancolonscopia deve consentire la visualizzazione dell’intero colon e del cieco e nel
referto dovrebbero essere riportati sia il livello fino a cui è stato possibile condurre
l’esame che il giudizio dell’operatore sulle condizioni di pulizia.
•
In presenza di soggetti a maggiore rischio di incidenza di carcinoma del colon-retto è
necessaria l’attuazione di procedure di sorveglianza, allo scopo di effettuare una diagnosi
precoce.
•
Ai pazienti che hanno parenti di primo grado cui è stato diagnosticato un polipo
adenomatoso o un carcinoma del colon-retto in età inferiore a 60 anni, previa spiegazione
adeguata, può essere consigliato di eseguire, a partire dall’età di 40 anni:
la determinazione del sangue occulto fecale su tre campioni prelevati in giorni diversi,
una volta l’anno;
la pancoloscopia una volta ogni 3 anni nella fascia di età 40-65 anni, una volta ogni cinque
anni, nella fascia di età superiore a 65 anni.
•
I pazienti con anamnesi familiare o anamnesi personale positiva o sospetta per poliposi
adenomatosa familiare (FAP) o per sindrome di Gardner dovrebbero ricevere una
consulenza genetica e prendere in considerazione la possibilità di eseguire gli
accertamenti genetici necessari a identificare i portatori della anomalia.
•
pancolonscopia una volta l’anno, iniziando dalla età pubere. In alternativa, può essere
presa in considerazione, dopo adeguata informazione del paziente, l’opportunità di
eseguire la proctocolectomia totale.
•
Nel caso che un soggetto risulti negativo al test genetico la diagnosi di FAP può essere
esclusa solo se almeno uno dei familiari presenta una anomalia genica compatibile con la
diagnosi di FAP.
•
In caso di presenza di polipi dovrebbe essere proposta al paziente l’esecuzione della
colectomia totale.
15
I pazienti con anamnesi familiare patologica positiva per carcinoma del colon-retto
ereditario non polipotico (HNPCC) (per la definizione vedi legenda) dovrebbero ricevere
una consulenza genetica e prendere in considerazione la possibilità di eseguire gli
accertamenti genetici necessari a identificare i portatori della anomalia.
•
pancolonscopia una volta l’anno, iniziando dall’età di 20 anni. Inoltre nelle donne
dovrebbe essere eseguita una visita ginecologica annuale a partire dai 18 anni, ed una
ecografia transvaginale a partire dai 25 anni.
•
In tutti i soggetti dovrebbero essere eseguite, una volta all’anno, una ecografia
dell’apparato urinario, una visita dermatologica completa e una endoscopia superiore, se
nella famiglia si sono avuti casi di cancro gastrico.
•
I pazienti con anamnesi positiva per rimozione endoscopica di polipo adenomatoso di
diametro inferiore a 1 cm dovrebbero essere sottoposti a pancolonscopia di controllo dopo
5 anni;
i pazienti con anamnesi positiva per rimozione endoscopica di polipo adenomatoso
superiore a 1 cm o di più polipi dovrebbero essere sottoposti a pancolonscopia di controllo
tre anni dopo la prima colonscopia;
i pazienti con anamnesi positiva per asportazione endoscopica di polipi multipli
dovrebbero essere sottoposti a pancolonscopia di controllo dopo 1 anno;
in tutti i casi sopra elencati, qualora la pancolonscopia di controllo risulti negativa o
positiva per un polipo singolo, piccolo, con istologia di adenoma tubulare, la colonscopia
va ripetuta dopo 5 anni; in tutti gli altri casi va ripetuta dopo altri tre anni.
•
I pazienti con anamnesi positiva per adenomi sessili piuttosto grandi o adenomi numerosi
asportati endoscopicamente dovrebbero essere sottoposti a pancolonscopia di controllo sei
mesi dopo e successivamente ogni 2-3 anni, a giudizio del medico, in assenza di dati.
•
Pazienti con anamnesi personale patologica per malattia infiammatoria del colon
dovrebbero eseguire delle colonscopie di sorveglianza con biopsie multiple ad intervalli di
uno-due anni a partire da otto anni dopo la prima diagnosi.
•
La documentazione istopatologica di aree di displasia (anche di grado lieve) costituisce
una indicazione alla colectomia profilattica.
16
4. STADIAZIONE DELLE NEOPLASIE DEL COLON-RETTO
PROCEDURE DI STADIAZIONE
La stadiazione delle neoplasie del colon e del retto verte sulla valutazione della invasione locale
(T), della presenza di linfonodi (N) e di metastasi a distanza (M).
4.1 STADIAZIONE DELLE NEOPLASIE DEL COLON
Il procedimento terapeutico di scelta è la resezione chirurgica, pertanto non si ritengono necessarie
procedure diagnostiche particolari riguardanti l’invasione locale (T).
Ultrasonografia
L’ecografia addominale ha una bassa sensibilità per la diagnosi di metastasi epatiche.
Essa è del 48-78%. La procedura è operatore-dipendente e condizionata dalla collaborazione e dalla
costituzione fisica del paziente. Essa è tuttavia ampiamente diffusa sul territorio e di basso costo
perciò può essere utile per una valutazione preliminare.
L’ecografia intraoperatoria (IOUS) può rappresentare un’indagine complementare che
innalza la sensibilità al 95% per il riconoscimento delle metastasi epatiche, ma va eseguita
solo in casi selezionati.
Essa è tuttavia operatore-dipendente e non ripetibile.
Tomografia Computerizzata (TC) e/o Tomografia Computerizzata spirale (sTC)
Sono gli esami di scelta per la stadiazione N ed M e per la valutazione dell’infiltrazione degli
organi vicini (T4).
(Livello di evidenza: II)
Si effettua lo studio dell’addome e della pelvi senza e con mezzo di contrasto iodato.
La TC spirale (sTC) ha una maggiore sensibilità per il riconoscimento delle metastasi epatiche e
linfonodali ed è preferibile ove possibile.
Per le metastasi epatiche maggiori di 1 cm. la sTC ha una sensibilità del 68-79%. L’accuratezza per
le metastasi linfonodali è di circa il 60%.
Risonanza Magnetica (RM)
La RM non ha un potere diagnostico superiore rispetto alla TC per ciò che riguarda la
stadiazione N e M e quindi non va eseguita di routine.
Si utilizza perciò come problem solving. Viene effettuato lo studio del parenchima epatico prima e
dopo iniezione di mezzo di contrasto paramagnetico.
E’ ancora in fase di studio l’utilizzo di mezzi di contrasto epatospecifici che potrebbero aumentare
la sensibilità per la diagnosi di metastasi epatiche.
4.2 STADIAZIONE DELLE NEOPLASIE DEL RETTO
L’approccio terapeutico al tumore del retto è molteplice sia dal punto di vista della scelta
chirurgica sia dal punto di vista chemio e radioterapico. Si rende necessaria perciò una
accurata stadiazione T.
Le metastasi da cancro del retto possono, per via emorroidaria, saltare il filtro epatico e raggiungere
direttamente il polmone. Questo rende necessario estendere anche al torace le indagini di
stadiazione.
17
TC spirale di torace, addome e pelvi (sTC)
La TC spirale del torace, dell’addome e della pelvi, eseguita senza e con mdc iodato,
rappresenta l’esame di prima scelta per la stadiazione del cancro del retto.
La sensibilità della sTC per l’invasione perirettale (T2 vs T3) è del 48-55%. L’accuratezza per il
riconoscimento dei linfonodi perirettali è del 62-64%.
Risonanza Magnetica (RM)
La RM può essere impiegata per una più precisa valutazione della T ma la sua esecuzione non
va fatta di routine e va concordata con il collega radiologo.
L’esame viene effettuato con infusione di mdc paramagnetico.
La RM ha una accuratezza per il T e per l’N analoga alla sTC. Utilizzando bobine di superficie
(phased-array) si incrementa la accuratezza per la valutazione dell’invasione locale al 67-83% con
buona valutazione del mesoretto e delle strutture pelviche circostanti.
L’utilizzo delle bobine endorettali (con risoluzione spaziale di 2 mm.) incrementa l’accuratezza per
la T al 79-92% e per la N al 78%.
Il limite è rappresentato dalle masse neoplastiche voluminose e dalle stenosi serrate che non
consentono il posizionamento della bobina. Essa può essere maltollerata con conseguenti artefatti
da movimento. Inoltre per il limitato campo di vista offre una ridotta valutazione della fascia
mesorettale, del mesoretto e delle strutture pelviche circostanti.
Ecografia endoscopica (EUS)
Questa tecnica può essere utile nel valutare il grado di invasione parietale ma ha valori di
specificità non ottimali; pertanto non va eseguita di routine, ma solo in casi selezionati.
L’accuratezza diagnostica è analoga a quella della RM (64-94%). D’altro canto la specificità nel
distinguere tra pazienti con lesioni T1-T2 e pazienti con lesioni T3-T4 è dell’83-88% a seconda
delle casistiche; c’è quindi un rischio concreto di sovrastadiazione. L’accuratezza diagnostica per la
stadiazione di N è del 58-81%, ma la specificità per N è ancora bassa (28% se il cut-off è fissato a 5
mm, 62% se il cut-off è fissato a 7 mm).
Inoltre questa tecnica richiede molta esperienza soprattutto per le lesioni stenosanti, per le masse
molto voluminose e per le lesioni ultrabasse. E’ tuttavia una metodica “real time” quindi è meno
disturbata dagli artefatti rispetto alla RM.
18
STADIAZIONE
Neoplasie del colon
• L’ecografia addominale ha una bassa sensibilità per la diagnosi di metastasi epatiche.
•
L’ecografia intraoperatoria può rappresentare un’indagine complementare che innalza la
sensibilità al 95% per il riconoscimento delle metastasi epatiche, ma va eseguita solo in
casi selezionati.
•
La TC e/o la TC spirale sono gli esami di scelta per la stadiazione N ed M e per la
valutazione dell’infiltrazione degli organi vicini (T4).
•
La RM non presenta una superiorità rilevante rispetto alla TC per ciò che riguarda la
stadiazione N e M e pertanto non va eseguita di routine.
Neoplasie del retto
• L’approccio terapeutico al tumore del retto è molteplice sia dal punto di vista della scelta
chirurgica sia dal punto di vista chemio e radioterapico. Si rende necessaria perciò una
accurata stadiazione T.
•
La TC spirale del torace, dell’addome e della pelvi senza e con mdc iodato rappresenta
l’esame di prima scelta per la stadiazione del cancro del retto.
•
La RM può essere impiegata per una più precisa valutazione della T ma la sua esecuzione
non va fatta di routine e va concordata con il collega radiologo.
•
L’ ecografia endoscopica (EUS) può essere utile nel valutare il grado di invasione parietale
ma ha valori di specificità non ottimali; pertanto non va eseguita di routine, ma solo in casi
selezionati.
19
5. ANATOMIA E ISTOLOGIA PATOLOGICA
5.1 DIAGNOSI ANATOMOPATOLOGICA DELLE BIOPSIE ENDOSCOPICHE
Il Prelievo
I prelievi bioptici endoscopici possono essere condotti su mucosa macroscopicamente sana, con
segni di flogosi, ulcerazione o con presenza di lesioni sporgenti sul piano mucoso (c.d. "polipi").
Ognuna di queste condizioni richiede un adattamento metodologico per quanto attiene il numero e
la sede dei prelievi.
Per quanto riguarda i "polipi", è indispensabile, quando tecnicamente possibile, la
polipectomia endoscopica.
Infatti i giudizi diagnostici su biopsie di formazioni polipose (frammenti di polipo) possono
essere incompleti in quanto riguardanti i soli frammenti in esame e non applicabili a tutta
l'estensione della neoplasia che di per sè può essere molto eterogenea.
Pertanto, nel caso di prelievi bioptici condotti sulla testa di un polipo, anche se multipli, il
giudizio diagnostico dovrà essere forzatamente limitato ad elementi descrittivi dei campioni in
esame (per es: "Frammenti superficiali di adenoma tubulare con displasia lieve").
Le lesioni ulcerate richiedono un accurato campionamento dei bordi e del fondo, tenendo
presente che quest'ultimo, specialmente se molto necrotico, fornisce generalmente materiale
poco idoneo.
(Livello di evidenza: III-IV)
Non esiste consenso sul numero minimo di prelievi per garantire una diagnosi di certezza
(soprattutto per evitare i falsi negativi in caso di carcinoma), tuttavia la corretta cooperazione
tra endoscopista e patologo garantisce la migliore accuratezza diagnostica.
Modalità di conservazione e invio al laboratorio di anatomia patologica e procedimenti tecnici
anatomopatologici (App. 9.4.1)
Diagnosi istopatologica
I requisiti diagnostici minimi concernono:
1) la definizione di istotipo: distinguere gli adenomi (neoplasie) dai polipi giovanili, dai polipi
amartomatosi (Peutz-Jeghers), da quelli iperplastici, dagli pseudopolipi, e dalle forme miste
iperplastico-adenomatose.
2) In caso di adenomi devono essere caratterizzati:
2a - il tipo istologico architetturale (tubulare, villoso, tubulovilloso)
2b - il grado di displasia
2c - la presenza di carcinoma (adenoma cancerizzato), specificando la presenza di invasione.
2a Tipo istologico
I criteri di riferimento sono quelli proposti nella ultima edizione dell’"Histological Typing of
Intestinal Tumors'' edita dal WHO.
La rigorosa valutazione degli aspetti istologici architetturali è finalizzata al riconoscimento di una
significativa componente villosa, essendo tale tipo di architettura correlata al potenziale di
trasformazione maligna del polipo e, soprattutto, di sviluppo di lesioni adenomatose colorettali
20
sincrone e/o metacrone. In base ai criteri sopra citati si possono distinguere le seguenti tipologie di
architetture istologiche:
a. Tubulare: ≥ 80% architettura tubulare
b. Villoso: ≥ 80% architettura villosa
c. Tubulo-villoso: due componenti, ciascuna<80%
Istotipi relativamente infrequenti derivano dalla commistione, in una singola formazione poliposa,
di componenti adenomatose con cripte iperplastiche (polipi misti iperplastico/adenomatosi) o da
aspetti architetturali di tipo iperplastico associati a caratteristiche cito-cariologiche tipicamente
displastiche (c.d. adenomi serrati).
2b Grado della displasia
Negli adenomi colorettali la displasia è graduata in lieve, moderata e grave.
a. Displasia lieve. Architettura generale relativamente conservata, con tubuli ghiandolari solo
lievemente allungati o tortuosi ed iniziali accenni alla gemmazione; perdita del gradiente di
differenziazione cellulare dalla base della cripta alla superficie. Nuclei allungati, ingranditi,
polarizzati e stratificati.
b. Displasia moderata. Le caratteristiche morfologiche sono intermedie tra quelle della lieve e
della grave.
c. Displasia grave. Cripte con ramificazioni e gemmazioni irregolari, variamente coalescenti.
Nuclei francamente ipercromici, tondeggianti od ovali, marcatamente ingranditi, nucleolati, per
lo più privi di orientamento polare. Le cellule, stratificate, hanno citoplasma omogeneamente
denso, senza differenziazione mucipara.
Strutture epiteliali complesse (aspetti cribriformi, crescita back-to-back) costituite da cellule meno
differenziate e più polimorfe di quelle della displasia grave sono spesso riportate come “Carcinoma
in situ”. Sicura infiltrazione neoplastica limitata alla tonaca propria o che dissocia, ma senza
superarla, la muscolaris mucosae viene da molti patologi riferita come “carcinoma intramucoso del
colon”.
Dal punto di vista istologico entrambe le definizioni sono corrette, ma siccome il carcinoma in situ
e, nel grosso intestino, anche il carcinoma intramuco sono privi di potenzialità metastatica, se ne
sconsiglia l'uso nella diagnosi finale, comprendendo entrambe le lesioni nella dizione di displasia
grave.
In uno stesso adenoma sono presenti pressochè costantemente differenti gradi di displasia, il grado
diagnostico è basato sulla componente più altamente displastica osservabile, indipendentemente
dalla sua estensione nel tessuto adenomatoso.
2c Adenoma cancerizzato
Adenoma comprendente area di carcinoma invasivo che supera la muscolaris mucosae e si estende
alla tonaca sottomucosa; costituisce la forma più precoce di carcinoma, dotato di potenzialità
metastatiche. I1 rischio di metastasi linfonodali è complessivamente del 10%. Si possono tuttavia,
sulla base delle caratteristiche patologiche, suddividere due gruppi: uno a basso rischio ed uno ad
alto rischio. Tale distinzione é utile al fine di programmare le successive scelte terapeutiche
(resezione chirurgica vs follow-up clinico-endoscopico).
Parametri istologici predittivi del rischio di metastasi linfonodali
1. Livello di infiltrazione del peduncolo: terzo superficiale, medio e profondo (per definizione il
livello negli adenomi cancerizzati ad estrinsecazione sessile é da considerarsi ''profondo'').
2. Stato del margine di resezione endoscopica: specificare se indenne, adenomatoso o
carcinomatoso. Quest'ultima evenienza si realizza effettivamente quando si identifichino cellule
carcinomatose a meno di 1 mm dal margine, oppure nel contesto della banda di
diatermocoagulazione, o ancora entro un campo ad alto ingrandimento da essa.
21
3. Grado istologico di differenziazione del carcinoma (Grado I e Il versus III; il carcinoma a cellule
ad anello con castone è equiparato al Grado III); segnalazione di eventuale componente anaplastica
anche minima.
4. Embolizzazione neoplastica (linfatica e/o venosa)
5. Rapporto quantitativo tra tessuto adenomatoso/carcinoma. Lesioni con piccoli focolai di
carcinoma invasivo hanno un potenziale metastatico più basso dei polipi costituiti in prevalenza da
carcinoma invasivo.
Una lesione poliposa costituita interamente da carcinoma infiltrante la sottomucosa in assenza di
residui di tessuto adenomatoso viene classificata come "Carcinoma polipoide": la terapia ed il
follow-up dipendono dagli stessi parametri prognostici dell'adenoma cancerizzato.
A seguito di ripetute torsioni cui vanno incontro, prevalentemente ma non esclusivamente, gli
adenomi con lungo peduncolo, può verificarsi la dislocazione o la erniazione nella sottomucosa di
isole di tessuto adenomatoso (c.d. Pseudoinvasione). Se il tessuto distopico è ad alto grado di
displasia la diagnosi differenziale con il carcinoma invasivo è piuttosto impegnativa.
Caratteristiche a favore della pseudoinvasione sono:
- Assenza di reazione desmoplastica nello stroma
- Mantello connettivale con le caratteristiche della lamina propria attorno alle ghiandole displastiche
- Depositi emosiderinici
Carcinoma
Valgono tutti i requisiti ed i criteri visti per le biopsie. I prelievi, se molto superficiali e limitati
possono rendere impossibile la distinzione tra displasia grave e adenocarcinoma e rendere poco
affidabile la definizione del grado di differenziazione.
22
5.2 PROCEDURE E CRITERI DIAGNOSTICI ANATOMOPATOLOGICI NELLE
RESEZIONI COLO-RETTALI
Premessa
Un accurato esame anatomopatologico dei pezzi operatori, ottenuti nel corso di interventi per
carcinomi del colon-retto è condizione irrinunciabile per stabilire il profilo prognostico
relativo al singolo paziente, per adottare eventuali terapie adiuvanti, per ricostruire la storia
naturale della malattia e per valutare nel lungo periodo gli effettivi risultati del trattamento.
Lo stadio patologico del carcinoma del colon-retto secondo i criteri di Dukes e/o del sistema TNM è
un parametro che conserva costantemente un valore prognostico indipendente.
Appare pertanto fondamentale l'utilizzo di procedure comunemente condivise al fine di poter
rendere confrontabili le varie casistiche.
Gli anatomopatologi dispongono già di una qualificata manualistica alla quale fanno riferimento
routinariamente; le note riportate qui di seguito sono coerenti con le raccomandazioni contenute in
queste pubblicazioni.
Conservazione e invio al Laboratorio di Anatomia Patologica (App. 9.4.2)
Descrizione macroscopica e campionamento
- Descrivere come è stato inviato il campione (fresco, in formalina, aperto etc.), verificando
la corrispondenza tra quanto indicato nel modulo di richiesta, quanto riportato nelle etichette
dei contenitori e quanto contenuto nei recipienti.
- Identificare anatomicamente il pezzo operatorio e il tipo di resezione eseguita, descrivere e
misurare ciascun segmento anatomico, ivi comprese altre strutture (per es. ileo terminale,
canale anale) o altri organi inviati.
- Aprire longitudinalmente il tratto intestinale (se non già fatto) seguendo una tenia ed
evitando, se possibile, di tagliare la neoplasia.
- Descrivere la neoplasia:
- sede
- distanza dal margine di resezione più vicino e da altri riferimenti anatomici, se presenti
(per es. linea pettinata, punti di riflessione peritoneale etc.)
- sottotipo macroscopico (polipoide, stenosante, ulcerato, infiltrativo)
- dimensioni ( 3 se possibili)
- profondità dell'infiltrazione
- rapporti ed aspetto della sierosa adiacente al tumore (per es. retratta)
- specificando se la neoplasia affiora su un tratto peritonealizzato o su uno privo di
rivestimento sieroso (per es. colon ascendente, retto extraperitoneale etc)
- Descrivere gli altri reperti
- presenza di segni di ostruzione (dilatazione prossimale)
- presenza di perforazione
- stato del rimanente tratto intestinale ( polipi, diverticoli etc.)
- stato dei linfonodi
- altri organi asportati
- Campionamento
I prelievi tissutali da avviare allo studio istopatologico sono finalizzati alla stadiazione, alla
ricerca dei fattori prognostici e alla documentazione della radicalità oncologica dell'intervento.
Tumore:
- almeno due sezioni che comprendano il livello di massima infiltrazione (con l'eventuale
sierosa) e la transizione con la mucosa sana circostante.
Margini:
23
- margini distale e/o prossimale (prelievi circonferenziali) solo se distano meno di 2,5 cm dal
bordo della neoplasia. Nel caso di neoplasie molto vicine al margine si eseguono prelievi
longitudinali previa inchiostratura del margine di resezione.
Per le neoplasie del retto è necessario effettuare sempre un prelievo che comprenda la zona in
cui il tumore arriva più vicino al margine di resezione radiale detto anche circonferenziale o
laterale (*), anche in questi casi è raccomandabile l'inchiostratura dei piani di resezione
chirurgica.
Linfonodi: tutti quelli reperiti
Altri processi patologici colorettali (polipi, diverticoli, anomalie mucose etc)
Altri organi inviati
- Procedure opzionali
Fotografia del pezzo operatorio
Fotocopiatura del pezzo operatorio per documentare i prelievi effettuati
Prelievi di mucosa sana
Prelievi seriati della parte per lo studio della diffusione intramurale
Prelievi per studi speciali (microscopia elettronica, citometria, biologia molecolare, etc.)
(*) Per margine radiale s’intende, nel retto, il piano dei tessuti molli perirettali, lungo il quale è stata
condotta la resezione chirurgica.
Formulazione della diagnosi istopatologica
La diagnosi finale oltre a riportare i dati dell'esame macroscopico deve contenere le seguenti informazioni
diagnostiche obbligatorie:
Tipo istologico secondo la classificazione WHO
- Adenocarcinoma non altrimenti specificato (NAS)
- Carcinoma mucinoso o colloide (>50% del tumore costituito da componente mucoide)
- Carcinoma a cellule ad anello con castone (>50% del tumore costituito da cellule ad anello con astone)
- Carcinoma adenosquamoso
- Carcinoma indifferenziato a piccole cellule
- Carcinoma indifferenziato
- Altri istotipi (specificare)
Grado di differenziazione
- Ben differenziato
- Moderatamente differenziato
- Scarsamente differenziato
Profondità di infiltrazione
La maggior parte degli Autori concorda nell’opportunità di adottare la classificazione TNM o di utilizzare
una terminologia che consenta un facile riferimento ad essa:(*)
- Contenuto entro la sottomucosa (pT1)
- Infiltrante la muscolare (pT2)
- Infiltrante fino alla sottosierosa o al tessuto adiposo non peritonealizzato (pT3)
- Infiltrante il peritoneo o gli organi adiacenti (pT4)
(*) Per i motivi già discussi nella prima parte, la maggior parte degli Autori non raccomanda l'uso della
categoria Tis (carcinoma in situ) includendo questa forma nella displasia grave.
Adeguatezza dei margini
Specificare se i margini distale, prossimale e radiale sono liberi da proliferazioni neoplastiche, nel caso del
margine radiale delle neoplasie rettali è consigliabile riportare la distanza millimetrica minima della
neoplasia rispetto ad esso.
Stato dei linfonodi regionali
Specificare il numero di linfonodi esaminati e il numero di linfonodi metastatici. Per assegnare con certezza
un paziente alla categoria pN0 devono essere esaminati almeno12 linfonodi regionali.
Metastasi a distanza
Altre patologie significative
24
Specificare le motivazioni della eventuale mancata valutazione di uno o più fattori prognostici tra quelli
elencati.
Sono da considerarsi informazioni diagnostiche facoltative le seguenti:
- Modalità di accrescimento della neoplasia (espansiva o infiltrativa)
- Presenza di infiltrato infiammatorio peritumorale
- Invasione vascolare linfatica
- Invasione perineurale
- Invasione venosa extramurale
- Presenza di componente adenomatosa residua
- Stadiazione secondo specifici sistemi (per es. TNM. Astler e Coller, AJCC/UICC etc)
- Risultati di studi speciali e ancillari (per. es. DNA-ploidia in citometria a flusso o statica, microsatelliti o
altre tecniche di biologia molecolare etc.)
- Specificazione anatomica delle stazioni linfonodali.
25
ANATOMIA E ISTOLOGIA PATOLOGICA
•
Per quanto riguarda i "polipi", è indispensabile, quando tecnicamente possibile, la
polipectomia endoscopica.
Infatti i giudizi diagnostici su biopsie di formazioni polipose (frammenti di polipo)
possono essere incompleti in quanto riguardanti i soli frammenti in esame e non
applicabili a tutta l'estensione della neoplasia che di per se può essere molto
eterogenea.
•
Pertanto, nel caso di prelievi bioptici condotti sulla testa di un polipo, anche se
multipli, il giudizio diagnostico dovrà essere forzatamente limitato ad elementi
descrittivi dei campioni in esame (per es: "Frammenti superficiali di adenoma
tubulare con displasia lieve").
•
Le lesioni ulcerate richiedono un accurato campionamento dei bordi e del fondo,
tenendo presente che quest'ultimo, specialmente se
molto necrotico, fornisce
generalmente materiale poco idoneo.
•
Non esiste consenso sul numero minimo di prelievi per garantire una diagnosi di
certezza (soprattutto per evitare i falsi negativi in caso di carcinoma), tuttavia la
corretta cooperazione tra endoscopista e patologo garantisce la migliore accuratezza
diagnostica.
•
Un accurato esame anatomopatologico dei pezzi operatori, ottenuti nel corso di
interventi per carcinomi del colon-retto, è condizione irrinunciabile per stabilire il
profilo prognostico relativo al singolo paziente, per adottare eventuali terapie
adiuvanti, per ricostruire la storia naturale della malattia e per valutare nel lungo
periodo gli effettivi risultati del trattamento.
26
6. TRATTAMENTO
6.1 TERAPIA CHIRURGICA
6.1.1 TERAPIA CHIRURGICA DEL COLON
La chirurgia in elezione
L’esplorazione laparotomica dell’addome è la prima manovra da eseguirsi.
Essa consente di evidenziare versamenti peritoneali di lieve entità (prelievo per esame citologico),
piccole nodularità peritoneali o della superficie epatica (prelievo per esame istologico), segni di
carcinosi peritoneale, che in genere non sono riscontrabili con esame TC. Il lavaggio peritoneale in
assenza di versamento peritoneale nel cancro del colon non appare di utilità clinica.
L’attenta palpazione bimanuale dei lobi epatici consente di apprezzare eventuali lesioni ripetitve
epatiche intraparenchimali.
La specificità dell’esame palpatorio epatico nel dimostrare la presenza di metastasi epatiche è
del 50% (inferiore a quello di Eco o TC).
L’esecuzione di una ecografia epatica intraoperatoria (indispensabile per una corretta
stadiazione della malattia se non si esegue la TC ) è in grado di rilevare lesioni ripetitive
intraepatiche (anche di diametro < 1 cm) nel 10% dei casi di TC preoperatorie negative.
Metastasi epatiche singole inattese, in aree periferiche (conferma con esame eco intraoperatorio e
esame estemporaneo) possono essere trattate nel corso dell’intervento chirurgico programmato per
resezione colica con resezioni atipiche (weedge) o con segmentectomie con rischio aggiuntivo
accettabile.
Per lesioni inattese di maggiori dimensioni, per lesioni multiple < 4 unilobari o per lesioni situate in
sedi particolari, per le quali è necessaria una resezione epatica più consistente (plurisegmentectomia
o lobectomia), la resezione epatica dovrebbe essere differita ad una seconda procedura terapeutica
sia perché il rischio operatorio risultante dalla combinazione dei due interventi (resezione
colica+resezione epatica) non preventivato è troppo elevato (consenso informato), sia perché è
possibile eseguire terapie neoadiuvanti o terapie combinate (resezione + radiofrequenza) che
possono migliorare la resecabilità o il risultato a distanza. E’ inoltre possibile che si manifestino
ulteriori lesioni ripetitive (micrometastasi) durante il periodo di trattamento.
La resezione colica deve seguire i classici principi della chirurgia oncologica:
a. Resezione del settore di colon interessato dal tumore con margini di sicurezza.
Al fine di minimizzare il rischio di recidiva locale anastomotica, si ritiene che sia accettabile
un margine di sicurezza di circa 5 cm ad ogni lato del tumore.
La lunghezza dell’ileo da resecare, in caso di emicolectomia destra, non sembra invece influire sulla
recidiva locale. Invece si deve cercare di resecare il minor tratto possibile di ileo terminale per
ridurre l’incidenza di malassorbimento. I pazienti con tumori multipli a livello di diversi tratti di
colon possono essere candidati alla esecuzione di colectomia totale con ileo-retto anastomosi.
Poiché la lunghezza di colon da resecare è dipendente dal suo supporto vascolare e del
corrispondente drenaggio linfatico, altri ritengono un margine di sicurezza da comprendersi tra 5 e
10 cm da ogni lato del tumore, soprattutto per garantire una completa asportazione delle stazioni
epi- e paracolici dell’arcata vascolare marginale.
27
Resezioni coliche segmentarie sono raramente indicate: non riducono la mortalità o la
morbilità, compromettono la radicalità chirurgica e la stadiazione patologica.
In circa il 10% dei casi il tumore interessa la parete colica a tutto spessore e si estende per
continuità a organi o strutture limitrofe (T4). Questa situazione rappresenta uno dei fattori
prognostici indipendenti più sfavorevoli, in grado di aumentare il rischio di decesso di 2,6 volte. La
rimozione dell’organo o della struttura infiltrati non sembra modificare la sopravvivenza a 5 o 10
anni. Tuttavia, la resezione dell’organo può essere utile per differenziare all’esame patologico la
infiltrazione da una situazione aderenziale infiammatoria, mentre, in un piccolo sottogruppo di
neoplasie che non mostrano tendenza a dare metastasi a distanza (M0, N0), la resezione in blocco
del colon e del viscere interessato può dare sopravvivenze a 5 anni anche del 70%.
b. Exeresi dei peduncoli vascolari principali all’origine per la linfoadenectomia delle stazioni
tributarie.
Una linfoadenectomia appropriata necessita di una dissezione linfonodale en bloc portata a
livello dell’origine dei vasi nutritizi.
Se il tumore primitivo risulta equidistante da due assi vascolari nutritizi, entrambi i vasi e la
porzione corrispondente di colon devono essere asportati. Per i tumori a carico del colon sinistro,
l’arteria mesenterica inferiore dovrebbe essere sezionata alla sua origine. Tuttavia non vi sono
strette evidenze circa il vantaggio oncologico di tale procedura rispetto alla sezione dei vasi
sigmoidei; inoltre va tenuto in considerazione la possibilità che la porzione di retto residuo da sede
dell’anastomosi possa avere un deficit di irrorazione vascolare (dalle emorroidarie medie) che
potrebbe compromettere la tenuta della anastomosi.
Linfoadenectomie estese (linfonodi aorto-cavali) non sono generalmente indicate.
Non vi è infatti un risultato in senso curativo di tali linfoadenectomie (l’interessamento dei
linfonodi aorto-cavali è considerato metastasi a distanza M1); vi può essere una utilità in termini
stadiativi (sampling linfonodale se linfoadenectomie sospette).
Colectomie laparoscopiche
La chirurgia resettiva con intento di radicalità delle neoplasie maligne del colon eseguita per
via laparoscopica, allo stato attuale, deve essere eseguita solo nell’ambito di trials clinici.
Vi sono dei punti di discussione ancora non risolti in termini di efficacia comparativa rispetto
all’approccio classico per via laparotomica e tra questi l’elevata incidenza di recidive nei punti di
ingresso dei trocars rimane uno dei principali.
Cancro del colon in urgenza
Si è sempre più consolidata sulla base delle esperienze cliniche la tendenza a trattare il cancro
del colon in urgenza con resezioni radicali ed anastomosi in prima istanza ricorrendo sempre
meno ad interventi derivativi (in tre tempi: colostomia – resezione anastomosi – chiusura
colostomia) o resettivi-derivativi (Hartmann: resezione e colostomia – anastomosi) anche se va
considerata l’assenza di studi prospettici e le riserve presentate da alcuni esperti.
(Livello di evidenza: III-IV).
Il cancro del colon si presenta in circa il 15%-30% dei casi con un quadro clinico d’urgenza:
ostruzione – ileo
75%
perforazione – peritonite
15%
occlusione + perforazione 10%
28
In queste condizioni la mortalità postoperatoria è maggiore che non in condizioni di elezione,
oscillando dal 6% al 38% a seconda delle varie casistiche. In generale la mortalità è maggiore per le
perforazioni che per gli stati occlusivi in relazione alla maggiore compromissione sistemica delle
prime. Il picco di mortalità (40%) si raggiunge per quelle condizioni di perforazione colica a monte
di un cancro occludente.
In realtà le riserve (resistenze) di alcuni autori riguardano la diffusione dell’approccio in tempo
unico di resezione-anastomosi estesa a tutte le condizioni d’urgenza in maniera indiscriminata in
assenza di parametri oggettivi di rischio con un giudizio che viene lasciato all’operatore.
Tuttavia alcune discriminazioni possono essere fatte.
1) Ostruzione del colon destro. Un intervento di emicolectomia destra (standard o allargata)
anastomosi in tempo unico è l’intervento univocamente considerato di scelta.
2) Occlusione del colon sinistro. E’ necessario valutare l’entità della distensione colica:
a. distensione lieve o moderata: resezione anastomosi in tempo unico con due modalità
tecniche: - colectomia sub-totale ed anastomosi ileo-colica o ileo-rettale; - emicolectomia
sinistra ed anastomosi colo-colica o colo-rettale ed irrigazione colica.
b. distensione severa: colostomia decompressiva seguita a distanza di 10-15 giorni da
intervento resettivo definitivo.
3) Perforazione colon destro. Se la perforazione è causata da
- tumore localizzato a destra l’intervento di scelta è una emicolectomia destra con
anastomosi in unico tempo;
- sovradistensione da tumore occludente del colon sinistro l’intervento di scelta dovrebbe
essere una colectomia sub-totale con anstamosi ileo-colica (o ileo-rettale in tempo unico).
4) Perforazione del colon sinistro. E’ la condizione in cui il giudizio clinico e la scelta terapeutica
sono di maggiore incertezza. Se da un lato la resezione colica è da preferirsi poiché elimina la
sorgente di contaminazione settica e il possibile seeding neoplastico, la anastomosi appare a
maggior rischio di deiscenza e la mortalità appare la più elevata. In questi casi la valutazione
dello stato fisiologico e della entità della peritonite possono aiutare nella discriminazione dei
singoli casi.
a. Perforazione tipo I e II Hinchey con APACHE II score 10 – 15 ➔ resezione anstomosi in
tempo unico (anastomosi colo-colica o colo-rettale e colostomia-ileostomia di protezione
oppure colectomia subtotale con anastomosi ileocolica o ileo rettale).
b. Perforazione tipo III e IV di Hinchey con APACHE score <10 ➔ resezione anastomosi in
tempo unico.
c. Perforazione tipo III e IV di Hinchey con APACHE score > 10 ➔ intervento di Hartmann.
29
6.1.2 TERAPIA CHIRURGICA DEL RETTO
Margini di resezione
Il limite del margine di resezione distale ideale è ≥ 2cm a partire dal bordo inferiore
macroscopico della neoplasia.
In considerazione della localizzazione del retto e della necessità di risparmiare gli sfinteri
nell’intervento resettivo, per i tumori localizzati a meno di 5 cm dall’orificio anale, la
distanza minima del margine di resezione accettabile è di 1 cm.
La regola dei 5 cm, stabilita sulla base del lavoro di Grinnell e che prevedeva un margine di
sicurezza del livello di resezione distale di almeno 5 cm dal bordo inferiore del tumore, è stata
successivamente criticata e rivista sia in considerazione della necessità di procedere ad interventi
chirurgici di salvataggio degli sfinteri, sia sulla base di studi patologici che hanno dimostrato come
la diffusione intramurale distale sia un evento raro andando oltre 1 cm solo nel 4-10% dei pazienti.
Pertanto sia la sopravvivenza a distanza che il tasso di recidiva locale sono considerati accettabili
con margini distali di soli 2 cm. In genere, se vi è una diffusione intramurale distale oltre 1,5 cm.,
essa si associa a tumori scarsamente differenziati con prognosi non buona ed indipendente dalla
diffusione distale.
Per stabilire la lunghezza del margine di resezione distale, il pezzo va misurato a fresco dopo averlo
aperto e disteso. In caso di pezzo operatorio disteso e fissato su tavoletta e formalinizzato, va
applicato un fattore correttivo + 12% rispetto al valore ottenuto e corrispondente alla retrazione
subita dai margini. In caso di pezzo operatorio fissato in formalina ma non preparato su tavoletta il
fattore correttivo dovrà essere + 50%.
La lunghezza del margine di resezione prossimale dovrà essere ≥ 5 cm e dovrà essere
influenzata principalmente da criteri di appropriato supporto vascolare in relazione al livello
di legatura vascolare.
Legatura linfovascolare prossimale
Il livello di legatura e resezione linfo-vascolare prossimale minimo in caso di neoplasia del
retto è localizzato all’origine della arteria rettale superiore, subito al di sotto dell’origine della
arteria colica sinistra.
(Livello di evidenza: II-III)
Il livello della sezione dei vasi e dei linfatici deve comprendere la origine dei vasi che supportano la
vascolarizzazione del tratto di colon-retto interessato. Eseguire un livello di resezione linfovascolare più alto, come ad esempio la legatura dell’arteria mesenterica inferiore all’origine, anche
se è procedura non scorretta da un punto vista tecnico chirurgico, non sembra migliorare la
sopravvivenza a distanza, come risulta anche da uno studio multicentrico randomizzato francese.
Tuttavia uno studio successivo americano ha mostrato un miglioramento della sopravvivenza nei
pazienti sottoposti a legatura alta del peduncolo vascolare, limitatamente per gli stadi II. Con un
livello di sezione portato all’origine della arteria mesenterica inferiore si otterrebbe un
miglioramento della stadiazione linfonodale della malattia, con conseguente migliore previsione
prognostica, senza tuttavia miglioramento della sopravvivenza.
Escissione mesorettale
La chirurgia exeretica delle neoplasie rettali deve comprendere l’asportazione di tutto il
tessuto mesorettale comprensivo delle strutture vascolari, linfatiche e nervose ivi comprese.
Una ampia resezione -“wide anatomic resection”- del tessuto mesorettale deve essere
considerata come procedura standard nel cancro del retto.
30
Il concetto di resezione anatomica ampia include la dissezione presacrale e radiale del mesoretto,
sotto diretta visualizzazione, conservazione della integrità della fascia mesorettale propria, estesa ≥
4 cm distalmente al limite inferiore del tumore.
Questa opzione chirurgica differisce dalla escissione mesorettale totale (TME) che prevede un
analogo procedimento tecnico chirurgico ma eseguito sempre, in ogni caso, fino al piano degli
elevatori. Ciò comporta invariabilmente l’esecuzione di una anastomosi colo-anale, anche per
tumori localizzati al retto superiore ed al retto medio. La diffusione tumorale al mesoretto avviene
sia per estensione diretta, sia per interessamento linfonodale o perineurale, sia come depositi
mesenterici isolati. Essa rappresenta un importante indicatore della gravità della malattia, così come
la corretta asportazione del mesoretto rappresenta una variabile clinica importante. Dati provenienti
da valutazioni patologiche su pezzi operatori indicano che un’asportazione del mesoretto eseguita a
4 cm distalmente al tumore può essere considerata sufficiente.
Controversa risulta l’indicazione alla esecuzione della escissione mesorettale totale di principio in
tutti i cancri del retto non essendo ancora stati pubblicati studi randomizzati che confermino la
superiorità in termini di recidiva locale e di sopravvivenza a distanza nei confronti di una escissione
“wide”. E’ controversa inoltre la proposta degli assertori della escissione mesorettale totale di non
eseguire una radioterapia postostoperatoria nei pazienti T3 o N+, confidando sulla completa
clearance chirurgica e sul tasso di recidiva locale particolarmente ridotto che risulta dalle loro
casistiche.
Dissezione linfonodale laterale estesa
Allo stato attuale non esistono studi controllati che abbiano dimostrato un beneficio in termini
di sopravvivenza per i pazienti sottoposti a linfectomia pelvica laterale.
L’evidenza non è sufficiente per poter raccomandare tale dissezione linfonodale nei pazienti senza
sospetto clinico di diffusione metastatica in tale sede.
Strategia e tecnica chirurgica
La strategia e la tecnica chirurgica per il trattamento dei carcinomi del retto dipendono
principalmente dalla sede e dall'estensione della neoplasia e dall’intento presuntivo dell’intervento
radicale o palliativo.
Nella linea guida viene presa in considerazione la sola opzione radicale, lasciando a valutazioni
caso per caso, non standardizzabili, la scelta degli interventi palliativi.
La sede della neoplasia è il primo fattore da valutare per determinare il tipo di intervento da
eseguire.
Carcinoma del giunto retto sigma e del retto intraperitoneale
L'intervento di scelta è la resezione anteriore del sigma retto con legatura e sezione della vena
mesenterica inferiore al bordo inferiore del pancreas.
Per la legatura dell'arteria mesenterica inferiore valgono gli stessi principi e considerazioni
enunciate per le resezioni del colon sinistro e del sigma. La sezione all'origine dell'arteria facilita
l'abbassamento della flessura splenica per l'anastomosi con il moncone rettale ma espone al rischio
di lesioni del plesso nervoso ipogastrico.
Essendo stata dimostrata la possibilità di diffusione tumorale in senso distale nel tessuto
linfoadiposo del cosiddetto mesoretto fino a 4 cm, ai fini della radicalità oncologica, è
necessario che il retto venga isolato e sezionato almeno 4 cm al di sotto del margine
macroscopico inferiore della neoplasia.
31
Carcinoma del retto extraperitoneale (retto medio e inferiore)
Le strategie indicate per il trattamento radicale delle neoplasie del retto extraperitoneale
sono:
* la resezione anteriore con conservazione dell'apparato sfinterico
* l'amputazione del retto addomino-perineale sec.Miles
Tra i diversi fattori che condizionano la scelta, di particolare importanza sono:
1. Stadio della neoplasia
E’ dimostrato che, a parità di stadio, l’amputazione addomino-perineale del retto non riduce
il rischio di recidiva locale rispetto alla resezione anteriore del retto.
2. Distanza della neoplasia dal margine anale
Generalmente la resezione anteriore del retto, utilizzando le diverse procedure di anastomosi
colorettale o colo-anale, è consigliabile nelle neoplasie situate ad almeno 2-3 cm dalla linea
dentata (5 cm circa dal margine anale), per le quali è possibile ottenere un margine di
clearance distale di almeno 2 cm.
Nei casi sottoposti a radioterapia preoperatoria ad alte dosi con buona risposta al trattamento può
essere ritenuto sufficiente un margine di clearance distale di 1,5 cm a condizione che tutto il
mesoretto venga comunque correttamente asportato (TME).
3. La funzione dell’apparato sfinterico, eventualmente valutata con la manometria
Gli interventi di salvataggio dello sfintere debbono essere proposti a pazienti con una funzione
sfinterica adeguata a garantire una continenza soddisfacente.
Data la elevata età media dei pazienti ed il possibile ricorso a terapie adiuvanti post-operatorie è
raccomandato, nei casi dubbi, uno studio funzionale dello sfintere anale, discriminante per la scelta
dell’intervento.
4. Il desiderio espresso dal paziente, debitamente informato, di evitare una colostomia
definitiva
L'amputazione del retto addomino-perineale sec. Miles è consigliabile in tutti quei casi nei
quali è controindicata la resezione anteriore con conservazione dell'apparato sfinterico, vale a
dire:
* nelle neoplasie situate a meno di 2-3 cm dalla linea dentata;
* nelle neoplasie fisse alle pareti della pelvi o infiltranti organi attigui quali la prostata o la
vagina;
* in caso di insufficienza funzionale dell'apparato sfinterico.
Escissione locale dei tumori del retto inferiore
L'escissione locale per via transanale con metodiche tradizionali o con TEM, (l'escissione
transfinterica sec. Mason, o transacrale sec. Localio o transcoccigea sec. Kraske) trova indicazione
solo in pazienti ad elevato rischio chirurgico o in pazienti che rifiutano l’intervento
tradizionale purchè la neoplasia sia mobile, occupante meno di un terzo della circonferenza
inferiore a 3 cm, altamente o moderatamente differenziata e stadiata come T1 all'ecografia
transanale.
32
Infatti tale tipo di approccio chirurgico è gravato da un rischio di ripresa di malattia neoplastica
superiore all’approccio tradizionale; è pertanto indispensabile una chiara e corretta informazione ed
il consenso del paziente.
Per limitare i rischi di recidiva locale può essere utile la radioterapia postoperatoria.
L'escissione locale, associata a radioterapia adiuvante delle neoplasie allo stadio T2, deve essere
considerata come trattamento ad intento palliativo.
L’escissione locale seguita da radioterapia post-operatoria associata o meno alla
chemioterapia, non può essere considerata un trattamento standard nei pazienti affetti da
cancro del retto inferiore, a prescindere dalla sua estensione (T1-T3). In questo sottogruppo di
pazienti, il trattamento convenzionale è rappresentato dalla chirurgia convenzionale e
pertanto l’approccio conservativo va valutato soltanto nell’ambito di studi clinici.
I dati pubblicati in letteratura, derivanti da studi di fase II, suggeriscono che l’escissione locale
seguita da terapia adiuvante (radioterapia ± 5FU per 2-6 cicli) potrebbe essere una alternativa
ragionevole alla chirurgia radicale in pazienti selezionati. Questo trattamento dovrebbe essere
limitato a pazienti con neoplasia infiltrante la muscolare parzialmente (T2) oppure limitata a
mucosa/sottomucosa (T1) ma con fattori prognostici negativi. Nonostante la percentuale di recidive
locali sia doppia rispetto a quella ottenuta con chirurgia radicale, circa metà dei fallimenti
terapeutici possono essere recuperati dalla chirurgia di salvataggio.
In conclusione i risultati pubblicati sono incoraggianti, ma studi randomizzati sono necessari per
stabilire se l’approccio conservativo abbia le stesse percentuali di controllo locale e sopravvivenza
della chirurgia radicale.
33
6.1.3 SCHEDA SINOTTICA
TERAPIA CHIRURGICA
Terapia chirurgica del colon
• La specificità dell’esame palpatorio epatico nel dimostrare la presenza di metastasi
epatiche è del 50% (inferiore a quello di Eco o TC).
•
L’esecuzione di un’ecografia epatica intraoperatoria (indispensabile per una corretta
stadiazione della malattia se non si esegue la TC ) è in grado di rilevare lesioni
ripetitive intraepatiche (anche di diametro < 1 cm) nel 10% dei casi di TC
preoperatorie negative.
•
La resezione colica deve seguire i classici principi della chirurgia oncologica. Resezione
del settore di colon interessato dal tumore con margini di sicurezza: al fine di
minimizzare il rischio di recidiva locale anastomotica, si ritiene che sia accettabile un
margine di sicurezza di circa 5 cm ad ogni lato del tumore.
•
Resezioni coliche segmentarie sono raramente indicate: non riducono la mortalità o la
morbilità, compromettono la radicalità chirurgica e la stadiazione patologica.
•
Exeresi dei peduncoli vascolari principali all’origine per la linfoadenectomia delle
stazioni tributarie.
Una linfoadenectomia appropriata necessita di una dissezione linfonodale en bloc
portata a livello dell’origine dei vasi nutritizi.
•
Linfoadenectomie estese (linfonodi aorto-cavali) non sono generalmente indicate.
•
Colectomie laparoscopiche: la chirurgia resettiva con intento di radicalità delle
neoplasie maligne del colon, allo stato attuale, deve essere compresa nell’ambito di
trials clinici.
•
Si è sempre più consolidata sulla base delle esperienze cliniche la tendenza a trattare il
cancro del colon in urgenza con resezioni radicali ed anastomosi in prima istanza
ricorrendo sempre meno ad interventi derivativi (in tre tempi: colostomia – resezione
anastomosi – chiusura colostomia) o resettivi-derivativi (Hartmann: resezione e
colostomia – anastomosi) anche se va considerata l’assenza di studi prospettici e le
riserve presentate da alcuni esperti.
34
Terapia chirurgica del retto
• Margini di resezione: il limite del margine di resezione distale ideale è ≥ 2cm a partire
dal bordo inferiore macroscopico della neoplasia.
In considerazione della localizzazione del retto e della necessità di risparmiare gli
sfinteri nell’intervento resettivo, per i tumori localizzati a meno di 5 cm dall’orificio
anale, la distanza minima del margine di resezione accettabile è di 1 cm.
•
La lunghezza del margine di resezione prossimale dovrà essere ≥ 5 cm e dovrà essere
influenzata principalmente da criteri di appropriato supporto vascolare in relazione al
livello di legatura vascolare.
•
Legatura linfovascolare prossimale: il livello di legatura e resezione linfo-vascolare
prossimale minimo in caso di neoplasia del retto è localizzato all’origine della arteria
rettale superiore, subito al di sotto dell’origine della arteria colica sinistra.
•
La chirurgia exeretica delle neoplasie rettali deve comprendere l’asportazione di tutto
il tessuto mesorettale comprensivo delle strutture vascolari, linfatiche e nervose ivi
comprese. Una ampia resezione -“wide anatomic resection”- del tessuto mesorettale
deve essere considerata come procedura standard nel cancro del retto.
•
Dissezione linfonodale laterale estesa: allo stato attuale non esistono studi controllati
che abbiano dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza per i pazienti
sottoposti a linfectomia pelvica laterale.
•
Carcinoma del giunto retto sigma e del retto intraperitoneale: l'intervento di scelta è la
resezione anteriore del sigma retto con legatura e sezione della vena mesenterica
inferiore al bordo inferiore del pancreas.
•
Essendo stata dimostrata la possibilità di diffusione tumorale in senso distale nel
tessuto linfoadiposo del cosiddetto mesoretto fino a 4 cm, ai fini della radicalità
oncologica, è necessario che il retto venga isolato e sezionato almeno 4 cm al di sotto del
margine macroscopico inferiore della neoplasia.
•
Carcinoma del retto extraperitoneale (retto medio e inferiore): le strategie indicate per
il trattamento radicale delle neoplasie del retto extraperitoneale sono la resezione
anteriore con conservazione dell'apparato sfinterico e l'amputazione del retto
addomino-perineale sec. Miles.
•
Stadio della neoplasia: è dimostrato che, a parità di stadio, l’amputazione addominoperineale del retto non riduce il rischio di recidiva locale rispetto alla resezione
anteriore del retto.
35
•
Distanza della neoplasia dal margine anale: generalmente la resezione anteriore del
retto, utilizzando le diverse procedure di anastomosi colorettale o colo-anale, è
consigliabile nelle neoplasie situate ad almeno 2-3 cm dalla linea dentata (5 cm circa
dal margine anale), per le quali è possibile ottenere un margine di clearance distale di
almeno 2 cm.
•
La funzione dell’apparato sfinterico, eventualmente valutata con la manometria: gli
interventi di salvataggio dello sfintere debbono essere proposti a pazienti con una
funzione sfinterica adeguata a garantire una continenza soddisfacente.
•
Il desiderio espresso dal paziente debitamente informato, di evitare una colostomia
definitiva.
L'amputazione del retto addomino-perineale sec. Miles è consigliabile in tutti quei casi
nei quali è controindicata la resezione anteriore con conservazione dell'apparato
sfinterico, vale a dire nelle neoplasie situate a meno di 2-3 cm dalla linea dentata; nelle
neoplasie fisse alle pareti della pelvi o infiltranti organi attigui quali la prostata o la
vagina; in caso di insufficienza funzionale dell'apparato sfinterico.
•
Escissione locale dei tumori del retto inferiore: l'escissione locale per via transanale
con metodiche tradizionali o con TEM, (l'escissione transfinterica sec. Mason, o
transacrale sec. Localio o transcoccigea sec. Kraske) trova indicazione solo in pazienti ad
elevato rischio chirurgico o in pazienti che rifiutano l’intervento tradizionale purchè la
neoplasia sia mobile, occupante meno di un terzo della circonferenza inferiore a 3 cm,
altamente o moderatamente differenziata e stadiata come T1 all'ecografia transanale.
•
L’escissione locale seguita da radioterapia post-operatoria associata o meno alla
chemioterapia, non può essere considerata un trattamento standard nei pazienti affetti
da cancro del retto inferiore, a prescindere dalla sua estensione (T1-T3). In questo
sottogruppo di pazienti, il trattamento convenzionale è rappresentato dalla chirurgia
convenzionale e pertanto l’approccio conservativo va valutato soltanto nell’ambito di
studi clinici.
36
6.2 TERAPIA ADIUVANTE
6.2.1 TERAPIA ADIUVANTE DEL CANCRO DEL COLON
La chemioterapia adiuvante va proposta a tutti i pazienti con stadio III (stadio C di Dukes) in
quanto si è dimostrata in grado di migliorare la sopravvivenza
(Livello di evidenza: I)
Lo schema chemioterapico standard è rappresentato dalla combinazione di fluorouracile e
acido folinico a basse dosi per 6 mesi.
Le più importanti informazioni prognostiche nella neoplasia del colon derivano dalla stadiazione
patologica chirurgica del tumore primitivo operato.
I pazienti con malattia localmente avanzata stadio di Dukes B2, B3, C o stadio TNM II e III del
grosso intestino hanno un elevato rischio di ripresa di malattia dopo la sola chirurgia.
Nei pazienti con stadio C di Dukes o stadio III (linfonodi positivi) il rischio di morte da cancro nei
primi cinque anni, dopo chirurgia, è del 50-70%. Per tale motivo l’aggiunta di una terapia che possa
prevenire la ripresa di malattia ha suscitato un grande interesse. Questo approccio al trattamento
post-chirurgico chiamato “terapia adiuvante” ha lo scopo di distruggere le metastasi microscopiche
e quindi prevenire idealmente la morte per cancro metastatico.
Nell’aprile ’90 sulla base dei risultati di uno studio multicentrico condotto negli Stati Uniti, la
Consensus Conference dell’NCI raccomandava il trattamento precauzionale con fluorouracile e
levamisolo somministrato per 12 mesi nei pazienti con carcinoma del colon operato stadio III.
Pertanto negli studi successivi veniva eliminato il braccio di controllo con la sola chirurgia e la
combinazione di 5FU e levamisolo rappresentava il trattamento standard con cui confrontare i
successivi regimi di chemioterapia.
Tra questi il primo ad essere valutato è stato il regime a base di fluorouracile e acido folinico. Una
meta-analisi eseguita nei pazienti con malattia metastatica mostrava un incremento significativo
della risposta, ma non un aumento della sopravvivenza se confrontato con il fluorouracile in
monochemioterapia.
Recenti pubblicazioni hanno dimostrato che sei mesi di terapia con 5FU e acido folinico hanno
un’efficacia simile a dodici mesi di terapia con 5FU e levamisolo.
La tossicità può essere considerata simile nei due schemi.
Un altro studio tedesco recentemente pubblicato ha messo a confronto il levamisolo e l’acido
folinico associati al fluorouracile. Nei pazienti trattati (stadio III), è stata registrata una significativa
superiorità della combinazione contenente acido folinico, tanto in termini di prolungamento della
sopravvivenza libera da malattia che di riduzione della mortalità.
La tollerabilità è apparsa soddisfacente con entrambi i regimi di trattamento. Infine uno studio
inglese QUASAR ha confrontato la diversa efficacia di vari regimi.
Invece l’efficacia della terapia adiuvante nello stadio II, in cui la sopravvivenza a 5 anni dei pazienti
operati è di circa l’80%, non è ancora dimostrata. Attualmente si sta cercando di identificare
sottogruppi di pazienti con stadio II ad alto rischio di ripresa di malattia in base a fattori clinici
patologici (perforazione, occlusione, invasione o adesione viscerale, infiltrazione linfatica o venosa
o infiltrazione perineurale, grading) e fattori genetici molecolari (mutazioni e/o alterazioni nei
proto-oncogeni e nei geni soppressori).
Per tale motivo può essere utile inserire i pazienti in studi prospettici randomizzati.
37
6.2.2 TERAPIA ADIUVANTE DEL CANCRO DEL RETTO
Trattamenti adiuvanti
Nonostante il 75% dei casi affetti da cancro del retto venga sottoposto a chirurgia radicale, la
sopravvivenza a 5 anni è di circa il 50% a causa della recidiva locale e/o sistemica della malattia.
La recidiva locale è presente in circa il 95% dei pazienti con ripresa della malattia e in un 50% di
questi rappresenta l’unica sede di malattia. L’incidenza della recidiva locale è correlata allo stadio
di malattia; risulta < 5% nello stadio I, 25-40% nello stadio II e 30-70% nello stadio III. D’altra
parte la metastasi a distanza può rappresentare la prima evidenza di malattia in circa il 25% dei
pazienti. Pertanto questi dati rappresentano un giusto razionale all’uso del trattamento adiuvante nei
pazienti affetti da cancro del retto localmente avanzato radicalmente operato e ad alto rischio di
recidiva (stadio II-III). Stadio O, Stadio I, non è necessaria alcuna terapia adiuvante.
La radio-chemioterapia concomitante post-operatoria è il trattamento di riferimento nei
pazienti operati radicalmente per cancro del retto localmente avanzato (stadio T3-T4 o N+).
Infatti tale trattamento combinato ha determinato il miglioramento della sopravvivenza
globale e libera da malattia.
Due studi randomizzati Nordamericani (GITSG 7175, NCCTG) hanno dimostrato il miglioramento
del controllo locale e a distanza e di conseguenza della sopravvivenza rispetto alla sola chirurgia e
alla associazione chirurgia-radioterapia combinando alla radioterapia la chemioterapia con 5FU e
metil-CCNU rispettivamente per 18 e 6 mesi. Questi studi sono stati utilizzati come standard di
riferimento nel documento pubblicato dalla NIH Consensus Conference nell’aprile 1990 nel quale è
stato stabilito che la radio-chemioterapia adiuvante migliora la sopravvivenza nei pazienti affetti da
cancro del retto localmente avanzato radicalmente operato (stadio II-III).
La dimostrazione che il coinvolgimento neoplastico del margine circonferenziale è un fattore
prognostico importante nel condizionare la recidiva locale ha portato all’applicazione, nella pratica
clinica, dell’asportazione totale del mesoretto. A tale proposito, studi retrospettivi hanno dimostrato
il miglioramento del controllo locale. Dall’analisi delle casistiche chirurgiche pubblicate,
comunque, risulta che mentre la recidiva locale si verifica in circa il 5% dei casi che non hanno
linfonodi metastatici (N0) (17, 18), la percentuale sale al 20-25% nei pazienti con linfonodi
coinvolti dalla neoplasia (N1-2) (19, 20). Inoltre tale pratica chirurgica può essere associata ad un
aumento della morbilità. Pertanto studi ulteriori sono necessari per definire gli eventuali sottogruppi
di pazienti che possono non richiedere un trattamento radio-chemioterapico post-operatorio.
Il trattamento chemioterapico dovrebbe iniziare entro 45-60 giorni dall’intervento chirurgico.
Il farmaco di riferimento nella chemioterapia post-operatoria concomitante la radioterapia è
rappresentato dal 5FU somministrato in infusione continua o in bolo e soltanto durante il
periodo di trattamento radioterapico.
La somministrazione di 5FU soltanto durante la radioterapia non modifica la sopravvivenza
rispetto allo schema convenzionale (6 cicli), viceversa consente di ridurre la tossicità del
trattamento e di migliorare la “compliance” del paziente al programma terapeutico stabilito.
Successivamente alle raccomandazioni della NIH Consensus Conference dell’aprile 1990, sono stati
pubblicati due studi che hanno testato il ruolo del metil-CCNU. Le esperienze condotte dal GITSG
e dall’Intergroup non hanno dimostrato alcun vantaggio dall’uso della nitrosourea ma solo un
aumento della tossicità; pertanto il 5FU è stato considerato il farmaco di scelta come trattamento
adiuvante (22, 23). L’obiettivo principale degli studi condotti in seguito nella terapia adiuvante del
cancro del retto è stato quello di definire il metodo di somministrazione più efficace del 5FU e il
ruolo eventuale della sua modulazione farmacologica. A tale proposito lo studio dell’Intergroup ha
38
dimostrato il beneficio dell’infusione continua del 5FU somministrato durante l’intero corso della
radioterapia rispetto al farmaco somministrato in bolo in termini di sopravvivenza globale, libera da
malattia e percentuale di metastasi a distanza, mentre l’esperienza dell’Intergroup 0114 non ha
determinato alcun vantaggio dell’associazione farmacologica rispetto al 5FU da solo nè sulla
sopravvivenza né sulle caratteristiche delle recidive, viceversa è stata documentata un aumento
della tossicità.
Complessivamente negli studi pubblicati di terapia adiuvante combinata, la “compliance” del
paziente al trattamento proposto è stata del 65-80%, mentre la tossicità acuta severa (≥ grado 3 sec.
WHO) è stata registrata in un 10-60% dei casi. In particolare, l'analisi della tossicità effettuata
nell'ambito dello studio randomizzato di terapia adiuvante Mayo/NCCTG ha dimostrato che i
pazienti che hanno ricevuto radio-chemioterapia hanno presentato una più alta percentuale di
diarrea severa (grado III-IV) rispetto a quella di coloro che sono stati sottoposti alla sola
radioterapia.
Tossicità ed efficacia del trattamento sono stati gli obiettivi principali di due studi randomizzati di
recente pubblicazione. Il gruppo cooperativo Norvegese confrontando chirurgia da sola verso
chirurgia seguita da radio-chemioterapia, ha ottenuto un duplice risultato: miglioramento della
sopravvivenza globale e libera da malattia nel braccio di combinazione e minima tossicità sia acuta
che cronica. Questi risultati sono stati ottenuti somministrando il 5FU in bolo soltanto durante la
radioterapia (I e V settimana). Lo studio condotto dal gruppo cooperativo Ellenico ha dimostrato
che l’aggiunta della chemioterapia con 5FU ed acido folinico alla radio-chemioterapia concomitante
postoperatoria con il 5FU in bolo non ha migliorato la sopravvivenza globale e libera da malattia,
viceversa ha determinato l’aumento statisticamente significativo della tossicità.
In considerazione di questi dati relativi a tossicità e “compliance” del paziente al trattamento
adiuvante convenzionale con 5FU e radioterapia, sono stati condotti numerosi studi tesi a valutare
fattibilità e efficacia dell’impiego di nuovi farmaci in associazione alla radioterapia, i cui risultati
sono da considerare ancora preliminari.
Nei pazienti sottoposti a chirurgia radicale per cancro del retto allo stadio II-III, la sola
radioterapia post-operatoria può ridurre l’incidenza delle recidive locali rispetto alla sola
chirurgia, ma non consente nessun beneficio sulla sopravvivenza globale e libera da malattia e
non può quindi essere considerato il trattamento standard.
Dagli studi randomizzati pubblicati in letteratura (NSABP R-01, MRC III, EORTC, Danish, GITSG
7175, Dutch Study) si evince che l’impatto della radioterapia postoperatoria sul controllo locale è
risultato statisticamente superiore al braccio di controllo (chirurgia) soltanto nello studio del
Medical Research Council Rectal Cancer Working Party e ai limiti della significatività statistica in
quello condotto dal NSABP R-01.
La sola chemioterapia post-operatoria non può essere il trattamento standard nei pazienti
affetti da cancro del retto localmente avanzato radicalmente operato (stadio II-III).
Tra circa 20 studi pubblicati in letteratura, solo due trials condotti dal NSABP (R-01, R-02) hanno
dimostrato quanto segue:
- stessi risultati della chemioterapia rispetto alla radioterapia in termini di sopravvivenza (R-01),
- stessi risultati della chemioterapia rispetto alla radio-chemioterapia in termini di sopravvivenza
e di recidive a distanza della malattia (R-02).
Studi ulteriori, pertanto, sono necessari per definire il ruolo della chemioterapia adiuvante e i
sottogruppi di pazienti meritevoli di tale trattamento.
La radioterapia pre-operatoria non può essere considerata un trattamento standard del
cancro del retto localmente avanzato (stadio II-III).
39
Tale approccio, attualmente, determina il miglioramento del controllo locale rispetto alla sola
chirurgia nei pazienti affetti da cancro del retto resecabile (T1-T3).
Lo Swedish Rectal Cancer Trial è stato il primo studio randomizzato di radioterapia preoperatoria
(“short-course”:25 Gy/5 frazioni/1 settimana) che ha dimostrato un aumento statisticamente
significativo della sopravvivenza globale nel cancro del retto resecabile (T1-T3). Recentemente
sono stati pubblicati i risultati del Dutch CKVO 95-04 trial che ha esaminato nel cancro del retto
resecabile (T1-T3), il ruolo del medesimo schema di radioterapia “short-course” prima della
chirurgia con escissione totale del mesoretto. Ad un follow-up di 24 mesi, la radioterapia preoperatoria ha determinato la riduzione statisticamente significativa delle recidive locali ma non il
miglioramento della sopravvivenza globale.
L’impatto della radioterapia pre-operatoria sul controllo locale di malattia e non sulla sopravvivenza
è stato dimostrato anche in altri studi randomizzati e in una recente meta-analisi.
L’analisi dettagliata dello studio Svedese e Danese ha consentito di definire che sono stati trattati
prevalentemente pazienti con neoplasie ad uno stadio iniziale (T1-T2), la tossicità e la morbilità del
trattamento è stata rilevante, la radioterapia “short-course” non può essere utilizzata con la finalità
di conservare lo sfintere anale e non può eventualmente essere associata alla chemioterapia per il
rischio elevato di tossicità.
Pertanto i dati dello studio Svedese e Danese necessitano di conferme ulteriori.
La radio-chemioterapia pre-operatoria non può essere considerata un trattamento standard
nel cancro del retto resecabile.
Viceversa, nel cancro del retto non resecabile o marginalmente resecabile (T4), quantunque
rappresenti una categoria estremamente eterogenea per la mancanza di una definizione
uniforme di resecabilità, la radio-chemioterapia pre-operatoria viene considerata l’opzione
terapeutica di scelta.
In letteratura è stato pubblicato un solo studio randomizzato, condotto dall’EORTC in cui la
radioterapia pre-operatoria è stata confrontata con l’associazione radio-chemioterapica. Quantunque
criticato per la dose e la modalità di somministrazione della radioterapia, lo studio non ha
documentato alcuna differenza di sopravvivenza tra i due schemi di trattamento.
Successivamente questa associazione è stata valutata soltanto nell’ambito di studi clinici non
randomizzati in pazienti affetti da cancro del retto extraperitoneale localmente avanzato (cT3-4). La
radio-chemioterapia pre-operatoria ha riportato un aumento delle remissioni complete patologiche
(15-29% vs 10-12%), minor percentuale di recidive locali (2-5%), e aumento della sopravvivenza
globale a 3-5 anni di circa l’80-90% rispetto alla sola radioterapia pre-operatoria. Inoltre è stato
documentato il “downstaging” della malattia nel 75% circa dei casi, aumento del numero degli
interventi conservativi dello sfintere, aumento del tasso di radicalità nella exeresi di neoplasie
giudicate inizialmente non resecabili.
La radio-chemioterapia pre-operatoria ha determinato una minore incidenza di tossicità acuta severa
(21-28%) e cronica rispetto al trattamento combinato post-operatorio.
In considerazione di quanto sopra, sono iniziati sia in Europa che negli Stati Uniti, alcuni trials
clinici allo scopo di definire la migliore sequenza terapeutica. Alcuni di questi studi (INT 0147 e
NSABP R-03) sono stati chiusi precocemente per problemi connessi all’accrual, mentre altri sono
tuttora in corso (EORTC) o hanno completato da poco l’arruolamento previsto ("German and Italian
studies").
40
Il farmaco di riferimento nella chemioterapia pre-operatoria concomitante la radioterapia è
rappresentato dal 5FU somministrato in infusione continua o in bolo.
Gli studi pubblicati in letteratura prevedono l’utilizzo del 5FU in associazione o meno all’acido
folinico, cisplatino o mitomicina. La numerosità delle casistiche (40-80 pazienti per studio) e la
mancanza di studi randomizzati (studio dell’EORTC in corso) non consentono di definire la
modalità di somministrazione più efficace del 5FU (bolo vs infusione continua).
Trials clinici di fase I-II sono in corso per valutare la fattibilità e l’efficacia dell’uso di nuovi agenti
chemioterapici (raltitrexed, oxaliplatino, UFT, CPT 11, capecitabina) in associazione alla
radioterapia.
Esistono molti aspetti del trattamento multimodale del cancro del retto localmente avanzato (stadio
II-III) che sono in discussione. La sequenza ottimale di chirurgia, radioterapia e chemioterapia non
è stata ancora definita ed è questo l’obiettivo principale degli studi clinici randomizzati in corso.
In considerazione dei dati pubblicati, riteniamo che la radio-chemioterapia post-operatoria possa
essere considerata il trattamento di elezione in pazienti affetti da cancro del retto localmente
avanzato ad alto rischio di recidiva (stadio II-III). Viceversa, la radio-chemioterapia pre-operatoria
può essere considerata il trattamento di scelta nei pazienti affetti da cancro del retto localmente
avanzato non resecabile o marginalmente resecabile oppure in pazienti con neoplasia del retto
extraperitoneale localmente avanzato (cT3-4) nei quali l’obiettivo principale sia rappresentato dalla
preservazione dello sfintere.
Presso l′Azienda Ospedaliera di Perugia sono stati attivati due protocolli di studio, rispettivamente
di radiochemioterapia preoperatoria nei pazienti affetti da cancro del retto extraperitoneale
resecabile e di radiochemioterapia postoperatoria nei pazienti affetti da cancro del retto
radicalmente operati e ad alto rischio di recidiva (stadio II/III)
Nei pazienti con neoplasia del retto inferiore (T1-T2), l'escissione locale seguita da radioterapia
post-operatoria associata o meno alla chemioterapia va effettuata soltanto nell'ambito di uno studio
clinico.
41
6.2.3. SCHEDA SINOTTICA
TERAPIA ADIUVANTE
Cancro del colon
• La chemioterapia adiuvante va proposta a tutti i pazienti con stadio III (stadio C di
Dukes) in quanto si è dimostrata in grado di migliorare la sopravvivenza
• Lo schema chemioterapico standard è rappresentato dalla combinazione di
fluorouracile e acido folinico a basse dosi per 6 mesi.
Cancro del retto
• La radio-chemioterapia concomitante post-operatoria è il trattamento di riferimento
nei pazienti operati radicalmente per cancro del retto localmente avanzato (stadio T3T4 o N+). Infatti tale trattamento combinato ha determinato il miglioramento della
sopravvivenza globale e libera da malattia.
•
Il trattamento chemioterapico dovrebbe iniziare entro 45-60 giorni dall’intervento
chirurgico. Il farmaco di riferimento nella chemioterapia post-operatoria concomitante
la radioterapia è rappresentato dal 5FU somministrato in infusione continua o in bolo
e soltanto durante il periodo di trattamento radioterapico.
•
La somministrazione di 5FU soltanto durante la radioterapia non modifica la
sopravvivenza rispetto allo schema convenzionale (6 cicli), viceversa consente di
ridurre la tossicità del trattamento e di migliorare la “compliance” del paziente al
programma terapeutico stabilito.
•
Nei pazienti sottoposti a chirurgia radicale per cancro del retto allo stadio II-III, la sola
radioterapia post-operatoria può ridurre l’incidenza delle recidive locali rispetto alla
sola chirurgia, ma non consente nessun beneficio sulla sopravvivenza globale e libera
da malattia e non può quindi essere considerato il trattamento standard.
•
La sola chemioterapia post-operatoria non può essere il trattamento standard nei
pazienti affetti da cancro del retto localmente avanzato radicalmente operato (stadio
II-III).
•
La radioterapia pre-operatoria non può essere considerata un trattamento standard
del cancro del retto localmente avanzato (stadio II-III).
Tale approccio, attualmente, determina il miglioramento del controllo locale rispetto
alla sola chirurgia nei pazienti affetti da cancro del retto resecabile (T1-T3).
42
•
La radio-chemioterapia pre-operatoria non può essere considerata un trattamento
standard nel cancro del retto resecabile.
•
Viceversa, nel cancro del retto non resecabile o marginalmente resecabile (T4),
quantunque rappresenti una categoria estremamente eterogenea per la mancanza di
una definizione uniforme di resecabilità, la radio-chemioterapia pre-operatoria viene
considerata l’opzione terapeutica di scelta.
•
Il farmaco di riferimento nella chemioterapia pre-operatoria concomitante la
radioterapia è rappresentato dal 5FU somministrato in infusione continua o in bolo.
43
6.3 TERAPIA DEGLI STADI AVANZATI
Il trattamento standard di I linea è al momento rappresentato dalla chemioterapia con CPT11 in combinazione con fluorouracile e acido folinico.
La prognosi dei pazienti con neoplasia del colon-retto avanzata rimane infausta, nonostante la
chemioterapia abbia determinato un prolungamento della sopravvivenza ed un miglioramento della
qualità della vita rispetto alla sola terapia di supporto.
Fino a qualche anno fa le possibilità terapeutiche erano limitate all’uso del fluorouracile (5FU).
Circa il 20% dei pazienti trattati con questo farmaco potevano ottenere una remissione parziale di
malattia (riduzione >al 50% delle lesioni misurabili).
Nel tempo è stato osservato che modificazioni nella modalità di somministrazione del fluorouracile
e la modulazione biochimica del 5FU con acido folinico miglioravano le percentuali di risposta.
Per quanto riguarda il primo aspetto, alcuni studi controllati e alcune meta-analisi hanno suggerito
che il 5FU in infusione continua, anche se più costoso, produce una maggiore percentuale di
risposte rispetto alla somministrazione in bolo. In ogni caso non si dimostravano differenze
significative in sopravvivenza tra le due modalità di somministrazione.
Riguardo al secondo aspetto, una meta-analisi di nove studi randomizzati che confrontavano il 5FU
e acido folinico con il solo 5FU ha rilevato un aumento delle risposte ma non un vantaggio in
sopravvivenza.
Possiamo concludere che negli anni ‘90 il 5FU e acido folinico ha rappresentato il trattamento
standard per i pazienti affetti da carcinoma avanzato del colon-retto.
Negli ultimi anni sono stati sperimentati nuovi agenti citotossici tra i quali gli inibitori delle
topoisomerasi, i nuovi composti del platino, il raltitrexed e le nuove formulazioni orali delle
fluoropirimidine.
Il CPT-11 (irinotecan) combinato con 5FU e acido folinico sia in infusione che in bolo, è risultato
superiore al solo 5FU+acido folinico sia in termini di risposta obiettiva, di tempo alla progressione
e di sopravvivenza globale. In base a tali risultati l’FDA ha registrato questo farmaco per l’impiego
in prima linea nel trattamento del colon retto avanzato.
Se i pazienti hanno ricevuto il trattamento standard la II linea potrebbe prevedere l’uso di
oxaliplatino.
Non esistono studi di confronto tra la terapia di supporto ed una III linea di chemioterapia:
pertanto i pazienti candidati ad ulteriori trattamenti dopo due linee di chemioterapia,
dovrebbero essere inseriti in protocolli clinici.
Il raltitrexed e le nuove formulazioni orali delle fluoropirimidine (capecitabina, l’UFT e
l’etiniluracile) hanno dimostrato in studi clinici controllati, di avere un’efficacia ed una tossicità
simile al 5FU in infusione continua e al 5FU+acido folinico. Tali farmaci sono molto costosi e
pertanto devono essere eseguiti analisi costo-utilità rispetto a trattamenti standard per poter valutare
il loro utilizzo nella pratica clinica. Al momento sono in corso studi in cui tali farmaci vengono
associati all’irinotecan e all’oxaliplatino.
Una seconda linea di chemioterapia dovrebbe considerare il trattamento eseguito in prima linea.
44
TERAPIA DEGLI STADI AVANZATI
•
Il trattamento standard di I linea è al momento rappresentato dalla chemioterapia con
CPT-11 in combinazione con fluorouracile e acido folinico.
•
Se i pazienti hanno ricevuto il trattamento standard, la II linea potrebbe prevedere
l’uso di oxaliplatino.
•
Non esistono studi di confronto tra la terapia di supporto ed una III linea di
chemioterapia: pertanto i pazienti candidati ad ulteriori trattamenti dopo due linee di
chemioterapia, dovrebbero essere inseriti in protocolli clinici.
45
6.4 TERAPIA DELLE RECIDIVE LOCOREGIONALI DEL RETTO
Il trattamento delle recidive locali del cancro del retto dipende: dall’estensione della recidiva,
dalla presenza o meno di metastasi a distanza, dai pregressi trattamenti, dalle condizioni
generali del paziente e dalla sintomatologia riferita dal paziente.
6.4.1 TERAPIA CHIRURGICA
Non esistono studi clinici comparativi e randomizzati che dimostrano una efficacia
dell’intervento chirurgico di asportazione della recidiva locale di cancro del retto nel
migliorare la sopravvivenza.
In casi selezionati è possibile ottenere un miglioramento della qualità della vita.
Al fine di rendere più omogenea e standardizzabile la definizione e la terapia delle recidive locali,
viene riportata la classificazione interdisciplinare proposta da Wanebo nel 1999:
TR 1-2
Locale minima
Anastomotica
TR 3
Full-thickness ( = T3 ) + grasso peri-rettale
TR 4
Infiltrazione di organi adiacenti:
• Anteriore: VAGINA-UTERO
VESCICA-PROSTATA
VESCICHETTE SEMINALI
• Posteriore: TESSUTO PERI-SACRALE non fisso
TR 5*
Infiltrazione estesa della pelvi ( pareti scavo pelvico, sacro)
• tipica dopo Amputazione Addomino-Perineale (AAP)
Il trattamento chirurgico può avere intento curativo o palliativo. La percentuale di
resecabilità delle recidive locali varia dal 20-87% dei casi, con un 7-50% dei casi in cui è
possibile eseguire un intervento curativo.
Il tipo di chirurgia dipende dalla estensione della recidiva, dal tipo di chirurgia precedentemente
eseguita e dalle eventuali precedenti terapie adiuvanti (quando non eseguite dovrebbero sempre
precedere un reintervento).
Le forme TR 1-2-3 tipiche dopo interventi di resezione anteriore del retto e dopo TEM (escissione
trans-sfinterica secondo Mason) possono essere sottoposte a chirurgia con intento radicale.
Si propone un intervento di resezione anteriore del retto se l’anastomosi colo-rettale precedente era
alta, o in alternativa una AAP.
Le forme TR4 anteriori e posteriori sono raramente suscettibili di chirurgia curativa. Gli interventi
proposti sono l’amputazione addomino-perineale o in alternativa l’exenteratio pelvica o la resezione
addomino-sacrale.
Tenuto conto della morbilità e mortalità per questo tipo di intervento è opportuna una accurata
valutazione dei criteri di operabilità generale e locale, oltre che un’accurata informazione del
paziente.
La chirurgia palliativa delle recidive locali prevede l’esecuzione di colostomie vs laserterapia
endoscopica o stent, solo in caso di complicanze occlusive.
46
6.4.2 RADIOTERAPIA
La radioterapia, associata o meno alla chemioterapia, viene impiegata nel trattamento delle
recidive pelviche da cancro del retto, sia come terapia adiuvante alla chirurgia che come
terapia esclusiva a scopo palliativo nei casi inoperabili.
A tutt’oggi comunque, al di fuori di studi clinici, non è stato definito uno standard terapeutico
e il trattamento multimodale (chirurgia, radioterapia, chemioterapia) è da considerarsi
ancora investigazionale.
Nonostante non esistano delle informazioni disponibili in letteratura, è opinione comune che la
radioterapia da sola possa offrire un discreto contributo al controllo dei sintomi (70-80% dei casi) e
in particolare del dolore, anche se per un periodo limitato. Incerto è il suo ruolo nel prolungamento
della sopravvivenza.
I migliori risultati sembrano comunque ottenibili mediante l’integrazione della radioterapia con la
chemioterapia concomitante, che consentirebbe di ricondurre alla resecabilità la recidiva pelvica in
analogia con quanto emerso nel trattamento dei tumori primitivi localmente avanzati. Esperienze
condotte nei Centri dove più attiva è la collaborazione fra specialisti e dove sono presenti protocolli
di trattamento, hanno evidenziato la possibilità di ottenere nei pazienti resecati sopravvivenze a 5
anni superiori al 50%.
La mancanza di una classificazione delle recidive rende difficoltoso il confronto fra le varie
esperienze pubblicate in letteratura e la programmazione di trattamenti modulati sull’estensione
della malattia. Rare sono le proposte di stadiazione; esse sono definite in funzione della resecabilità
della lesione e si basano sulla sede della recidiva o sul numero delle pareti pelviche infiltrate.
La classificazione proposta da Suzuki distingue le recidive locali in 5 sottogruppi:
F0
F1
F2
F3
F4
non contatto pelvico (anastomosi)
contatto su un lato pelvico
contatto su due lati pelvici
contatto su tre lati pelvici
infiltrazione ossea (sacro-coccige)
In mancanza di dati di letteratura che possano definire lo standard terapeutico delle recidive
pelviche da cancro del retto, la classificazione di Suzuki rappresenta un tentativo di identificare
sottogruppi di pazienti a prognosi diversa (da F0 a F4) in base alla possibilità di effettuare una
chirurgia radicale. Pertanto nei casi F0, categoria a prognosi migliore, la chirurgia può rappresentare
lo standard terapeutico; nei casi F4, categoria a prognosi peggiore, la radioterapia esclusiva con
intento palliativo può costituire l’opzione di scelta e infine nei casi F1-F3, definiti “borderline” (il
sottogruppo più rappresentativo) la radiochemioterapia preoperatoria potrebbe essere utilizzata per
ricondurre la malattia all’operabilità. In attesa di studi clinici che possano confermare la correttezza
di tale algoritmo terapeutico, il trattamento deve essere adeguato alle caratteristiche del paziente
come frutto della collaborazione tra i singoli specialisti.
6.4.3. CHEMIOTERAPIA
Per quanto attiene al trattamento adiuvante delle recidive del cancro del retto, si rimanda alla
terapia delle forme avanzate.
47
TERAPIA DELLE RECIDIVE LOCOREGIONALI DEL RETTO
•
Il trattamento delle recidive locali del cancro del retto dipende: dall’estensione della
recidiva, dalla presenza o meno di metastasi a distanza, dai pregressi trattamenti, dalle
condizioni generali del paziente e dalla sintomatologia riferita dal paziente.
Terapia chirurgica
• Non esistono studi clinici comparati randomizzati che dimostrano una efficacia in
termini di sopravvivenza, nei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico per recidiva
locale del cancro del retto.
In casi selezionati è possibile ottenere un miglioramento della qualità della vita.
•
Il trattamento chirurgico può avere intento curativo o palliativo. La percentuale di
resecabilità delle recidive locali varia dal 20-87% dei casi, con un 7-50% dei casi in cui
è possibile eseguire un intervento curativo.
•
La chirurgia palliativa delle recidive locali prevede l’esecuzione di colostomie vs
laserterapia endoscopica o stent, solo in caso di complicanze occlusive.
Radioterapia
• La radioterapia, associata o meno alla chemioterapia, viene impiegata nel trattamento
delle recidive pelviche da cancro del retto, sia come terapia adiuvante alla chirurgia
che come terapia esclusiva a scopo palliativo nei casi inoperabili.
A tutt’oggi comunque, al di fuori di studi clinici, non è stato definito uno standard
terapeutico e il trattamento multimodale (chirurgia, radioterapia, chemioterapia) è da
considerarsi ancora investigazionale.
Chemioterapia
• Per quanto attiene al trattamento adiuvante delle recidive del cancro del retto, si
rimanda alla terapia delle forme avanzate.
48
7. FOLLOW-UP
Nei pazienti affetti da cancro del colon e del retto studi clinici prospettici randomizzati e
metanalisi non sono stati in grado di dimostrare un effetto positivo in termini di
sopravvivenza nei pazienti sottoposti a programma di follow-up intensivo.
(Livello di evidenza: I-II)
Il follow-up del cancro colo-rettale è ancora argomento dibattuto. Le principali discussioni
riguardano la necessità di eseguire o no un follow-up e quale tipo di follow-up eseguire.
I principali obiettivi di un follow up sono:
- diagnosticare precocemente (in fase sub-clinica) il maggior numero di metastasi/recidive o di
seconde neoplasie allo scopo di eseguire un trattamento che influisca sulla sopravvivenza del
paziente;
- controllare a distanza il risultato del trattamento eseguito;
- informare il paziente sulla evoluzione della malattia.
Allo stesso tempo un programma di follow-up comporta alcune problematiche:
- costi
- possibilità di provocare stati di stress e ansietà al paziente
- difficoltà nel documentare precocemente la presenza di recidiva o di metastasi
- difficoltà nel provare un reale vantaggio clinico nei pazienti sottoposti a follow-up anche stretto.
I dati riassuntivi dei trials randomizzati sono riassunti nella tabella I che mostra come non vi sia
differenza statisticamente significativa in termini di sopravvivenza a distanza tra pazienti sottoposti
a follow-up intensivo nei confronti dei pazienti sottoposti ad un follow-up minimo o convenzionale
o, addirittura, dei pazienti non sottoposti ad alcun follow-up.
AUTORE
ANNO N°CASI
Ohlsson
1995
107
Makela
1995
106
Kjeldsen
1997
597
Schoemaker 1998
325
DURATA
6,8 anni
>5 anni
>5 anni
>5 anni
GRUPPI
Intensivo vs non follow-up
Intensivo vs convenzionale
Intensivo vs non intensivo
Intensivo vs standard
SOPRAVV.5 A.
75% vs 67%
59% vs 54%
70% vs 68%
78% vs 72%
p
ns
ns
ns
ns
I dati dei trials randomizzati sono stati confermati da una successiva metanalisi i cui dati riassuntivi
sono riportati di seguito:
AUTORE
Rosen
ANNO N°CASI
GRUPPI
SOPRAVVIVENZA A 5 ANNI*
1998
2005 2 trials, 3 studi comparativi a 1,16%
coorte
6641 14 studi di singole coorti
1,13%
* per il gruppo a follow up intensivo
49
Pertanto viene proposto il seguente iter di esami diagnostici per il follow-up ed i tempi relativi:
In caso di segni o sintomi o dati clinico-strumentali sospetti di recidive /metastasi si avviano tutte le
procedure diagnostiche necessarie (TC, RM, biopsie, etc.)
FOLLOW-UP
Mesi
6
9
12
15
18
21
24
30
36
Esame clinico
X
X
X
Esami ematochimici X
X
X
CEA
X X X X X X
Ecografia
X
X
X
Colonscopia*
X
TC
Rx Torace
* Se negativa ad 1 anno, si ripete dopo 3 anni
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
42
X
48
X
X
X
X
54
X
60
X
X
X
X
50
FOLLOW-UP
•
Nei pazienti affetti da cancro del colon e del retto studi clinici prospettici randomizzati
e metanalisi non sono stati in grado di dimostrare un effetto positivo in termini di
sopravvivenza nei pazienti sottoposti a programma di follow-up intensivo.
(Livello di evidenza: I-II)
51
8. BIBLIOGRAFIA
8.1 Diagnostica
1. Markowitz A.J. Winawer S.J. Screening and surveillance for colorectal cancer. Seminars in
Oncology 1999; 26: 485-498.
2. CancerNet: Colon Cancer (PDQ). http://cancernet.nci.nih.gov/
3. CancerNet: Rectal Cancer (PDQ). http://cancernet.nci.nih.gov/
4. Vasen HF, Mecklin JR, Khan PM et al. The International Collaborative Group of Hereditary
Non-Polyposis Colorectal Cancer (ICG-HNPCC). Dis Colon Rectum 1991; 34:424-425.
5. Black E.R., Bordley D.R., Tape T.G., Panzer R.J. Colon cancer. In: Diagnostic strategies for
common medical problems. American College of Physicians -American Society of Internal
Medicine, Philadelphia, Pennsilvania, 1999.
8.2 Stadiazione
6. Gualdi GF, Casciani E, Guadalaxsara A, D’Orta C, Polettini E, Pappalardo G. Local staging
of rectal cancer with transrectal ultrasound and endorectal magnetic resonance imaging:
comparition with histologic findings. Dis Colon Rectum 2000;43:338-45.
7. Drew PJ, Farouk R, Turnbull LW, Ward SC, Hartley JE, Monson JR. Preoperative magnetic
resonance staging of rectal cancer with an endorectal coil and dynamic gadolinium
enhancement. Br J Surg 1999;86:250-4.
8. Kinkel K, Tardivon AA, Soyer P, Spatz A, Lasser P, Rougier P, Vanel D. Dynamic contrastenhanced subtraction versus T2-weighted spin-echo MR imaging in the follow-up of
colorectal neoplasm: a prospective study of 41 patients. Radiology 1996;200:453-8.
9. Stomper PC, D'Souza DJ, Bakshi SP, Rodriguez-Bigas M, Burke PA, Petrelli NJ. Detection
of pelvic recurrence of colorectal carcinoma: prospective, blinded comparison of Tc-99mIMMU-4 monoclonal antibody scanning and CT. Radiology 1995;197:688-92.
10. Pema PJ, Bennett WF, Bova JG, Warman P. CT vs MRI in diagnosis of recurrent
rectosigmoid carcinoma. J Comput Assist Tomogr 1994;18:256-61.
11. Leen E, Angerson WJ, Wotherspoon H, Moule B, Cook TG, McArdle CS. Detection of
colorectal liver metastases: comparison of laparotomy, CT, US, and Doppler perfusion index
and evaluation of postoperative follow-up results. Radiology 1995;195:113-6.
12. Hartley JE, Kumar H, Drew PJ, Heer K, Avery GR, Duthie GS, Monson JR. Laparoscopic
ultrasound for the detection of hepatic metastases during laparoscopic colorectal cancer
surgery. Dis Colon Rectum 2000;43:320-4.
13. Heriot AG, Grundy A, Kumar D. Preoperative staging of rectal carcinoma.
Br J Surg 1999;86:17-28.
14. Hadfield MB, Nicholson AA, MacDonald AW, Farouk R, Lee PW, Duthie GS, Monson JR.
Preoperative staging of rectal carcinoma by magnetic resonance imaging with a pelvic
phased-array coil. Br J Surg 1997;84:529-31.
15. Schoemaker D, Black R, Giles L, Toouli J. Yearly colonoscopy, liver CT, and chest
radiography do not influence 5-year survival of colorectal cancer patients. Gastroenterology
1998;114:7-14.
16. Schnall MD, Furth EE, Rosato EF, Kressel HY.Rectal tumor stage: correlation of endorectal
MR imaging and pathologic findings. Radiology 1994;190:709-14.
17. Northover JM. Staging and management of colorectal cancer. World J Surg 1997; 21:672-7.
18. DuBrow RA, David CL, Curley SA. Anastomotic leaks after low anterior resection for rectal
carcinoma: evaluation with CT and barium enema. AJR 1995;165:567-71.
19. Zerhouni EA, Rutter C, Hamilton SR, Balfe DM, Megibow AJ, Francis IR, Moss AA,
Heiken JP, Tempany CM, Aisen AM, Weinreb JC, Gatsonis C, McNeil BJ. CT and MR
52
imaging in the staging of colorectal carcinoma: report of the Radiology Diagnostic
Oncology Group II. Radiology 1996;200:443-51.
20. Chan TW, Kressel HY, Milestone B, Tomachefski J, Schnall M, Rosato E, Daly J. Rectal
carcinoma: staging at MR imaging with endorectal surface coil. Work in progress.
Radiology 1991;181:461-7.
21. Kim NK, Kim MJ, Park JK, Park SI, Min JS. Preoperative staging of rectal cancer with
MRI: accuracy and clinical usefulness. Ann Surg Oncol 2000;7:732-7.
22. Vogl TJ, Pegios W, Mack MG, Hunerbein M, Hintze R, Adler A, Lobbeck H, Hammerstingl
R, Wust P, Schlag P, Felix R. Accuracy of staging rectal tumors with contrast-enhanced
transrectal MR imaging. AJR 1997;168:1427-34.
23. Abdel-Nabi H, Doerr RJ, Lamonica DM, Cronin VR, Galantowicz PJ, Carbone GM,
Spaulding MB. Staging of primary colorectal carcinomas with fluorine-18
fluorodeoxyglucose whole-body PET: correlation with histopathologic and CT findings.
Radiology 1998; 206:755-60.
24. Stoker J, Rociu E, Wiersma TG, Lameris JS. Imaging of anorectal disease. Br J Surg 2000;
87:10-27.
25. Masi A, Olmastroni M, Lascialfari L, Messerini L, Fucini C, Cataliotti L, Ficari F, Tonelli
F. Magnetic resonance with endorectal coil in the locoregional staging of rectal carcinoma.
Radiol Med 1995;90:431-7.
26. Golfieri R, Totaro C, Giampalma E, Lalli A, Sbrozzi F, Soro A, Nogara G, Gavelli G.
Computerized tomography and magnetic resonance in the diagnosis of recurrent rectal
neoplasms: comparison of reliability and errors of both methods. Radiol Med 1996;91:6019.
27. Colagrande S, Tonarelli A, Bartolozzi A, Giannardi G. The role of CT and MR in assessing
the patient operated on for rectal carcinoma: the local recurrence of the disease. Radiol Med
1995;89:447-52.
28. Colagrande S, Tonarelli A, Bartolozzi A, Giannardi G. Role of CT and RM in postoperative
evaluation of the patient after rectal carcinoma surgery: postoperative anatomy and
nonneoplastic sequelae. Radiol Med 1995;89:250-7.
29. Balfe D, Semin M. Colorectal Cancer. In “Husband JES, Reznek RH. Imaging in
Oncology”. ISIS Medical Media, pag. 129-150, Oxford 1998.
30. Radcliffe A, Brown G. Will MRI provide maps of lnes of excision for rectal cancer?
Lancet, 2001;357:495.
8.3 Anatomia e istologia patologica
31. Sidoni A, Ferri I, Lancia D, Pietropaoli N, Bucciarelli E. L’efficienza della biopsia gastrica
nella diagnosi del carcinoma dello stomaco. Atti del Corso nazionale di aggiornamento in
Oncologia. “I tumori delle prime vie digestive”. Monduzzi Editore, 1991 pp 99-105.
32. Fenoglio-Preiser CM. Polyps and the subsequent development of carcinoma of the colon
and rectum: definitions and hints on tissue handling. In:Fenoglio-Preiser CM, Rossini FP
(Eds.). Adenomas and adenomas containing carcinoma of the large bowel. Cortina
International, Verona, 1985. pp 15-29
33. Jass JR, Sobin LH Histological typing of intestinal tumors: World Health Organization. 2nd
edition, New York, NY. Springer-Verlag NY Inc, 1989.
34. Winawer SJ, Zauber AG, O.Brien MJ, et al. The national polyp study: design, methods and
characteristics of patients with newly diagnosed polyps. Cancer 1992;70:1236-1245.
35. Longacre TA, Fenoglio-Preiser CM. Mixed iperplastic adenomatous polyps/serrated
adenomas. A distinct form of colorectal neoplasia. Am J Surg Pathol 1990;14:524-537.
36. Morson BC, Whiteway JE, Jones EA, et al.: Histopathology and prognosis of malignant
colorectal polyps treated by endoscopic polypectomy. Gut 1984;25:437-444.
53
37. Cooper HS, Deppish LM, Gourley WK, et al. Endoscopically removed malignant colorectal
polyps: clinicopathologic correlations. Gastroenterology, 1995;108:1657-1665.
38. Cooper HS, Ludwig MD, Kahn EI, Lev R, Manley PN, Pascal RR, Qizilbash AH, Rickert
RR, Silverman JF, Wirman JA. Pathology of the malignant colorectal polyp. Hum Pathol
1998;29:15-26.
39. Coverlizza S, Risio M, Ferrari A, Fenoglio-Preiser CM, Rossini FP. Colorectal adenomas
containing invasive carcinoma: pathological assessment of Iymph node metastatic potential.
Cancer 1989; 64: 1937-1947.
40. Haggitt RC, Glotzbach RE, Soffer EE, Wruble LD. Prognostic factors in colorectal
carcinomas arising in adenomas: implications for lesions removed by endoscopic
polypectomy. Gastroenterology 1985; 89: 328-336.
41. Ponz de Leon M, Sant M, Micheli A et al.: Clinical and prognostic indicators in colorectal
cancer. Cancer 1992;69:626-635.
42. Shepherd NA, Baxter KJ, Love SB: The prognostic importance of peritoneal involvement
in colonic cancer: a prospective study. Gastroenterology 1997;112:1096-1102.
43. AA. VV.: Manuale delle procedure tecniche per l'esame macroscopico ed il campionamento
dei pezzi chirurgici. F.I.S.A.P.E.C., 1994.
44. Association of Directors of Anatomical and Surgical Pathology: Recommendations for the
reporting of resected large intestinal carcinomas. Hum Pathol 1996;27:5-8.
45. Rosai J: Guidelines for handling of most common and important surgical specimens. In:
Ackerman's Surgical Pathology. 8th edition, Mosby, 1996.
46. Sobin LH, Wittekind CH: TNM classification of malignant tumours.Fifth edition. New
York: Wiley-Liss, 1997.
47. Gruppo Italiano Patologi dell'Apparato Digerente (GIPAD): Adenoma-carcinoma del rettocolon. Linee guida e criteri diagnostici minimi. Pathologica 1999;91:286-294.
48. Sidoni A, Bufalari A, Alberti PF: Distal intramural spread in colorectal cancer: A
reappraisal of the extent of distal clearance in fifty cases. Tumori 1991;77:514-517.
49. Jass JR, Sobin LH: Histological typing of intestinal tumors: World Health Organization (ed
2.) New York, NY, Springer-Verlag, 1989.
50. Jass JR, Atkins Ws, Cuzigk J et al. The grading of rectal cancer: Historical perspectives and
a multivariate analysis of 447 cases. Histopathology 1986;10:437-459.
51. Grinnell RS. Distal intramural spread of carcinoma of the colon and rectosigmoid. Surg
Gynecol Obste. 1954;99:421-430.
52. Williams Ns, Dixon MF, Johnston D. Reappraisal of the 5 centimeter rule of distal excision
for carcinoma of the rectum: a study of distal intramural spread and of patients survival. Br J
Surg 1983;70:150-154.
53. Pollet WG, Nicholls RJ. The relationship between the extent of distal clearance and survival
and local recurrence rates after curative anterior resection for carcinoma of the rectum. Ann
Surg1983;198:159-163.
54. Kwok SP, Lau WY, Leung KL, Liew CT, Li AK. Prospective analysis of the distal margin
of clearance in anterior resection for rectal carcinoma. Br J Surg 1996;83:969-972.
55. Rouffet F, Hay Jm, Vacher B, Fingerhut A, Elhadad A, Famnant Y. Curative resection for
left colonic carcinoma: hemicolectomy vs segmental colectomy. A prospective controlled
multicentric trial. Dis Colon Rectum 1994;37:651-659.
56. Slanetz CA, Grimson R. Effect of high and intermediate ligation on survival and recurrence
rates following curative resection of colorectal cancer. Dis Colon Rectum 1997;40:12051218.
54
57. Quirke P, Durdey P, Dixon MF, Williams NS. Local recurrence of rectal adenocarcinoma
due to inadequate surgical resection. Histopathological study of lateral tumor spread and
surgical excision. Lancet 1986;2:996-999.
58. Cawthorn SJ, Parums DV, Gibbs NM, A’Hern RP, Caffarey SM, Broughton CI. Extent of
mesorectal spread and involvment of lateral resection margin as prognostic factors after
surgery for rectal cancer. Lancet 1990;335:1055-1059.
59. Kapiteijn E, Kranenbarg EK, Steup WH, Taat CW, Rutten HJ, Wiggers T. Total mesorectal
excision (TME) with or without preoperative radioterapy in the treatment of primary rectal
cancer. Prospective randomized trial with standard operative and histopathological
techniques. Eur J Surg 1999;165:410-420.
60. Leong AF Selective total mesorectal excision for rectal cancer. Dis Colon Rectum 2000;43:
1237-1240.
61. Heald RJ, Husband EM, Ryall RDH. MThe mesorectum in rectal cancer surgery- The clue
to pelvic recurrence? Br J Surg 1982;69:613-616.
62. Enker WE. Total mesorectal excision- The new golden standard of surgery for rectal cancer.
Ann Med 1997;29:127-133.
63. Leo E, Belli F, Andreola S et al. Total rectal resection and complete mesorectum excision
followed by coloendoanal anastomosis as the optimal treatment for low rectal cancer: The
experience of the national cancer institute of Milano. Ann Surg Oncol 2000;7:125-132.
64. Stearns MW, Deddish MR. Five-year results of abdominopelvic lymph node dissection for
carcinoma the rectum. Dis Colon Rectum 1959;2:169-172.
65. Keighley M.R. Surgery of anus rectum and colon. Williams N.S. II ed. Vol. 1 Saunders
London 1997
66. Shirozu et al. Distal spread of rectal cancer and optimal distal margin of resection for
sphincter-preserving surgery. Cancer 1995;76:388-92.
67. Yeatman T.J. et al. Sphincter saving procedures for distal carcinoma of the rectum.
Ann.Surg 1989;209:1-18.
68. MacFarlan JK.et al. Mesorectal excision for rectal cancer. Lancet 1993;341:457-460.
69. Skipper D. et al. Exfoliated malignant cells and local recurrence of colo-rectal cancer. Br J
Surg 1987;74: 539.
70. Moriya Y. et al. Patterns of recurrence after nerve-sparing surgery for rectal adenocarcinoma
with special reference to loco-regional recurrence Dis Col Rectum 1995;38:1162-68.
71. Istvan et al. Préservation de l'innervation sexelle dans la chirurgie du cancer du rectum Ann
Chir 1997;51:678-81.
72. Tiret E. Exérèse totale du mésorectum et conservation de l'innrvation autonome à destiné
génito- urinaire dans la chirurgie du cancer du rectum Encycl Mèd Chir: Appareil digestif ,
1998; 40-610.
73. Hermaneck P et al.Prognostic factors of rectal carcinoma: experience of the German
multicenter study. S.G.C.R.C. Tumori 1995;81:60-64.
74. Liguori G. et al. La place de l'amputation abdomino-périnéal dans le traitement chirurgical
des cancers du rectum J Chir 1989;126:374-78.
75. Lazorthes F.et al. Late clinical outcome in a randomized prospective comparison of colonic
J pouch and straight colo-anal anastomosis Br J Surg 1997;84:1449-51.
76. Seow-Choen F et al. Prospective randomised trial comparing J anal pouch anastomosis and
straight colo-anal anastomosis Br J Surg. 1995;82:608-10.
77. Bues G. et al.Clinical results of transanal endoscopic microsurgery Surg Endosc 1988;2:
235-50.
78. Bues G.et al.Technique and results of transanal endoscopic microsurgery in early rectal
cancer Am J Surg 1992;163:63-70.
55
8.5 Chemioterapia
79. Moertel CG, Fleming T, Macdonald JS, et al: Levamisole and fluorouracil for adjuvant
therapy of resected colon carcinoma. N Engl J Med 1990;322: 352-358.
80. Advanced Colorectal Cancer Meta-analysis Project: modulation of fluorouracil by
leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: Evidence in response rate. J Clin
Oncol 1992;10:896-903.
81. Haller DG, Catalano PJ, Macdonald JS, et al: Fluorouracil, leucovorin and levamisole
adjuvant therapy for colon cancer: Five-year final report of INT-0089. Proc Am Soc Clin
Oncol 1998;17:256a. Ab. 982.
82. Meta-analysis Group in Cancer: Efficacy of continous infusion of fluorouracil compared
with bolus administation in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 1998;16:301-308.
83. Cunningham D, Pyrhomen S, et al: Randomized trial of Irinotecan plus supportive care
versus supportive care alone after fluorouricil failure for patients with metastatic colorectal.
Lancet 1998;352:1413-1418.
84. Douillard J, Cunningham D, Roth AD et al: Irinotecan combined with fluorouracil compared
with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med
2000; 343:905-914.
85. De Gramont A et al: Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line
treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol, 2938-2947, 2000
86. Van Cutsen E: Raltitrexed in combination treatment for colorectal cancer. Eur J Cancer
1999;35:S1-S2.
87. Twelves C, Harpet P, et al: A phase III trials of Xeloda in previously untreated
advanced/metastatic colorectal cancer. Proc A Clin Oncol 1999;18: 263a 1010.
88. QUASAR collaborative Group: comparison of fluorouracil with additional levamisole,
higher-dose folinic acid, or both, as adjuvant chemotherapy for colorectal cancer: a
randomized trial. Lancet 2000;355:1588-1596.
89. Mamounas E, Weiand S, Wolmark N, et al: comparative efficacy of adjuvant chemotherapy
in patients with Dukes B versus Dukes C colon cancer: results from NSABP studies. J Clin
Oncol, 1999;14:1349-1355.
90. Porschen R et al, fluorouracil plus leucovorin as effective adjuvant chemotherapy n
curatively resected stage III colon cancer: Results of the trials adjCCa-0. J Clin Oncol 2001;
19:1787-1794.
91. Scheithauer W, Rosen H, Kornek GV et al: Randomized comparison of combination
chemotherapy plus supportive care with supportive care alone in patients with metastatic
colorectal cancer. BMJ 2000; 306:752-755.
8.6 Radioterapia
92. Freedman GM, Coia LR: Adjuvant and neoadjuvant treatment of rectal cancer. Semin Oncol
1995;22:611-624.
93. Venook A, Goodnight J, Kumar S et al: Practice guidelines for colorectal cancer. Cancer J
1996;2:S23-S36.
94. Gunderson LL, Sosin H: Areas of failure found at re-operation (second or symptomatic
look) following “curative surgery” for adenocarcinoma of the rectum: clinico-pathologic
correlation and implications for adjuvant therapy. Cancer 1974;34:1278-1292.
95. Rich TA, Gunderson LL, Lew R et al: Patterns of recurrence of rectal cancer after
potentially curative surgery. Cancer 1983;52:1317-1329.
96. Tepper JE: Adjuvant irradiation of gastrointestinal malignancies: impact on local control and
tumor cure. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1986;12:667-671.
97. Fisher B, Wolmark N, Rockette H et al: Postoperative adjuvant chemotherapy or radiation
therapy for rectal cancer: results from NSABP protocol R-01. J Natl Cancer Inst 1988;80:
21-29.
56
98. Gastrointestinal Tumor Study Group. Prolongation of the disease-free interval in surgically
treated rectal carcinoma. N Engl J Med 1985;312:1465-1472.
99. Balslev I, Pederson M, Teglbjaerg PS et al: Postoperative radiotherapy in Duke’B and C
carcinoma of the rectum and rectosigmoid. A randomized multicenter study. Cancer
1986;58:22-28.
100.Douglass HO, Moertel CG (on behalf of the Gastrointestinal Tumor Study Group). Survival
after postoperative combination treatment of rectal cancer. N Engl J Med 1986;315:12941295.
101.Krook JE, Moertel CG, Gunderson LL et al: Effective surgical adjuvant therapy for highrisk rectal carcinoma. N Engl J Med 1991;324:709-715.
102.Treurniet-Donker AD, Van Putten WLJ, Wereldsma JCJ et al: Postoperative radiation
therapy for rectal cancer. An interim analysis of a prospective, randomized multicenter trial
in the Netherlands. Cancer 1991;67:2042-2048.
103.Randomized trial of surgery alone versus surgery followed by radiotherapy for mobile
cancer of the rectum. Medical Research Council Rectal Cancer Working Party. Lancet
1996;348:1610-1614.
104.Arnaud JP, Nordlinger B, Bosset JF et al. Radical surgery and postoperative radiotherapy as
combined treatment in rectal cancer. Final results of a phase III study of the European
Organization for Research and Treatment of Cancer. Br J Surg 1997;84:352-357.
105.National Institutes of Health Consensus Conference. Adjuvant therapy for patients with
colon and rectal cancer. JAMA 1990;264:1444-1450.
106.Quirke P, Durdey P, Dixon MF, Williams NS. Local recurrence of rectal adenocarcinoma
due to inadeguate surgical resection: Histopathological study of lateral tumour spread and
surgical excision. Lancet 1986;2:996-999.
107.Gastrointestinal Tumor Study Group. Radiation therapy and fluorouracil with or without
semustine for the treatment of patients with surgical adjuvant adenocarcinoma of the rectum.
J Clin Oncol 1992;110:549-557.
108.O’Connell MJ, Martenson JA, Wieand HS et al. Improving adjuvant therapy for rectal
cancer by combining protracted-infusion fluorouracil with radiation therapy after curative
surgery. N Engl J Med 1994;331:502-507.
109.Tepper JE, O’Connell MJ, Petroni GR et al. Adjuvant postoperative fluorouracil-modulated
chemotherapy combined with pelvic radiation therapy for rectal cancer: Initial results of
Intergroup 0114. J Clin Oncol 1997;15:2030-2039.
110.Bosset JF, Horiot JC. Adjuvant treatment in the curative management of rectal cancer: a
critical review of the results of clinical randomized trials. Eur J Cancer 1993;29:770-774.
111.Lupattelli M, Maranzano E, Bellavita R et al. Adjuvant radiochemotherapy in high-risk
rectal cancer. Results of a prospective non-randomized study. Tumori, 87: 240-248, 2001.
112.Miller RC, Martenson JA, Sargent DJ et al. Acute treatment-related diarrhea during
postoperative adjuvant therapy for high-risk rectal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1998;41:593-598.
113.Tveit KM, Guldvog I, Hagen S et al on behalf of the Norwegian Adjuvant Rectal Cancer
Project Group. Randomized controlled trial of postoperative radiotherapy and short-term
time-scheduled 5-fluorouracil against surgery alone in the treatment of Duke B and C rectal
cancer. Br J Surg 1997;84:1130-1135.
114.Fountzilas G, Zisiadis A, Dafni U et al. Postoperative radiation and concomitant bolus
fluorouracil with or without additional chemotherapy with fluorouracil and high-dose
leucovorin in patients with high-risk rectal cancer: a randomized phase III study conducted
by the Hellenic Cooperative Oncology Group. Ann Oncol 1999;10:671-676.
115.Raltitrexed (tomudex) concomitant with radiotherapy as adjuvant treatment for patients with
rectal cancer: preliminary results of phase I studies. Eur J Cancer 1999;35:S19-22.
57
116.Wolmark N, Wieand S, Hyams DM et al: Randomized trial of postoperative adjuvant
chemotherapy with or without radiotherapy for carcinoma of the rectum: National Surgical
Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol R-02. J Natl Cancer Inst 2000;92: 388-396.
117.Swedish Rectal Cancer Trial. Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable
rectal cancer. N Engl J Med 1997;336:980-987.
118.Kapiteijn E, Marijnen CAM, Nagtegaal ID et al for the Dutch Colorectal Cancer Group:
Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal
cancer. N Engl J Med 2001;345:638-646.
119.Minsky BD: Cancer of the colon, rectum and anus. Refresher Course No. 405, ASTRO
2000.
120.Camma C, Giunta M, Fiorica F et al: Preoperative radiotherapy for resectable rectal cancer:
a meta-analysis. JAMA 2000;284:1008-1015.
121.Boulis-Wassif S, Gerard A, Loygne J et al: Final results of a randomized trial on the
treatment of rectal cancer with preoperative radiotherapy alone or in combination with 5fluorouracil followed by radical surgery. Cancer 1984;53:1811-1818.
122.Minsky BD et al: Combined modality therapy of rectal cancer: decreased acute toxicity with
the preoperative approach. J Clin Oncol 1992;10:1218-1224.
123.Frykholm GJ, Glimelius B, Pahlman L: Preoperative or postoperative irradiation in
adenocarcinoma of the rectum: final treatment results of a randomized trial and an
evaluation of late secondary effects. Dis Colon Rectum 1993;36:564-572.
124.Hyams DM, Mamounas EP, Petrelli N et al: A clinical trial to evaluate the worth of
preoperative multimodality therapy in patients with operable carcinoma of the rectum. A
progress report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project protocol R-03.
Dis Colon Rectum 1997 ;40:131-139.
125.Valentini V, Coco C, Cellini N et al: Preoperative chemoradiation for extraperitoneal T3
rectal cancer: acute toxicity, tumor response, and sphincter preservation. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 1998;40:1067-1075.
126.Sauer R, Fietkau R, Wittekind C et al: Adjuvant versus neoadjuvant radiochemotherapy for
locally advanced rectal cancer. A progress report of a phase-III randomized trial (protocol
CAO/ARO/AIO-94). Strahlenther Onkol 2001;177:173-181.
127.Valentini V et al: Local excision and external beam radiotherapyin early rectal cancer. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 1996;35:759-764.
128.Chakravarti A et al: Long-term follow-up of patients with rectal cancer managed by local
excision with and without adjuvant irradiation. Ann Surg 1999;230:49-54.
129.Wagman R et al: Conservative management of rectal cancer with local excision and post-op
radiation ± chemotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;44: 841-846.
130.Willett CG: Local excision followed by postoperative radiation therapy. Sem Radia Oncol
1998;8:24-29.
131.ICRU: Prescribing, recording and reporting photon beam therapy, ICRU Report 50,
Bethesda, USA, 1993.
132.Maranzano E, Orecchia R: Le tecniche di trattamento radiante delle neoplasie del retto. In:
Quaderni di Radioterapia, N Cellini, R. Orecchia Editori, Archimedica Torino, volume 6:
39-46, 2000.
133.Gruppo di lavoro AIRO-AIFB: Standard di riferimento dell’irradiazione del cancro del retto.
Regione Veneto, Azienda ULSS 18 – Rovigo (eds), 1998.
134.Latini P, Maranzano E, Lupattelli M: Tecnica d’irradiazione dei tumori rettali. Radiol Med
1995;3:377-381.
135.Minsky BD: Rectal cancer. In: Leibel SA and Phillips TL (eds), Textbook of radiation
oncology, 686-701, W.B. Saunders Co., Philadelphia, 1997.
58
136.Holm T, Cedermark B, Rutqvist LE. Local recurrence of rectal adenocarcinoma after
curative surgery with and without preoperative radiotherapy. Br J Surg 1994; 81:
452-455.
137.Gagliardi G, Hawley PR, Hershman MJ, Arnott SJ. Prognostic factors in surgery for
local recurrence of rectal cancer. Br J Surg 1995; 82: 1401-1405.
138.Hoffman JP, Riley L, Carp NZ, Litwin S. Isolated locally recurrent rectal cancer: a
review of incidence, presentation and management. Semin Oncol 1993; 20: 506-519.
139.Sagar PM, Pemberton JH. Surgical management of locally recurrent rectal cancer. Br
J Surg 1996; 83: 293-304.
140.Verrees JF, Fernadez-Trigo V, Sugarbaker PH. Rectal cancer recurrence after prior
resection and radiotherapy: palliation following additional surgery. Int J Colorectal
Dis 1996; 11: 211-216.
141.Valentini V, Luzi S, Mantini G, Turriziani A, Cellini N. Concomitant
radiochemotherapy in rectal cancer: methodology and indications. Rays 1995; 20: 90111.
142.Suzuki K, Gunderson LL, Devine RM, et al. Intraoperative irradiation after palliative
surgery for locally recurrent rectal cancer. Cancer 1995; 75: 939-952.
59
9.1 Appendice 1
LIVELLI DI EVIDENZA
Livello
Tipo di evidenza
I
Evidenza ottenuta da più studi clinici randomizzati, controllati, di
disegno adeguato e dimensioni tali da assicurare un basso rischio di
risultati falsi positivi o falsi negativi; oppure evidenza ottenuta da
meta-analisi di studi clinici delle caratteristiche sopra descritte
Evidenza ottenuta da almeno uno studio randomizzato di disegno
II
adeguato, oppure da più studi randomizzati di bassa potenza (rischio
elevato di falsi positivi o falsi negativi)
III
Evidenza ottenuta da studi clinici non randomizzati, studi controllati,
studi coorte, studi caso-controllo, “cross sectional”, serie di casi
Basata sull’opinione di esperti autorevoli o di concomitanti esperti
IV
come indicato in linee-guida o consensus conferences pubblicate
60
9.2 Appendice 2
CLASSIFICAZIONE TNM E STADIAZIONE DEI TUMORI DEL COLONRETTO
Classificazione clinica TNM
T
Tumore primitivo
T
Tumore primitivo
TX Tumore primitivo non definibile
T0 Tumore primitivo non evidenziabile
Tis Carcinoma in situ: intraepiteliale o invasione della lamina propria1
T1 Tumore che invade la sottomucosa
T2 Tumore che invade la muscolare propria
T3 Tumore con invasione attraverso la muscolare propria nella sottosierosa o nei tessuti pericolici
o perirettali non ricoperti dal peritoneo
T4 Tumore che invade direttamente altri organi o strutture2 e/o perfora il peritoneo viscerale
Note: 1. Tis comprende le cellule tumorali confinate all’interno della membrana basale ghiandolare
(intraepiteliale) o della lamina propria (intramucosa) che non raggiungono, attraverso la
muscolaris mucosae, la sottomucosa.
2. L’invasione diretta in T4 comprende l’invasione di altri segmenti del colon-retto
attraverso la sierosa: per esempio, l’invasione del colon sigmoideo da un carcinoma del
ceco.
61
N
Linfonodi regionali
NX
Linfonodi regionali non valutabili
N0
Linfonodi regionali liberi da metastasi
N1
Metastasi in 1-3 linfonodi regionali
N2
Metastasi in 4 o più linfonodi regionali
Note: Un nodulo neoplastico con un diametro maggiore di 3 mm nel tessuto adiposo perirettale o
pericolico, senza evidenza istologica di tessuto linfatico residuo, viene classificato come
metastasi linfatica regionale. Tuttavia un nodulo neoplastico di diametro massimo di 3 mm
viene classificato nella categoria T come una diffusione neoplastica discontinua, vale a dire
T3.
M
Metastasi a distanza
MX
Metastasi a distanza non accertabili
M0
Metastasi a distanza assenti
M1
Metastasi a distanza presenti
Classificazione patologica pTNM
Le categorie pT, pN e pM corrispondono alle categorie T, N e M.
pNO
L’esame istologico di un pezzo operatorio di linfoadenectomia regionale include di norma
12 o più linfonodi.
Raggruppamento in stadi
T
N
M
Stadio 0
Tis
N0
M0
Stadio I
T1
N0
M0
T2
N0
M0
Stadio II
T3/T/4
N0
M0
Stadio III
Any T
N1/N2
M0
Stadio IV
Any T
Any N
M1
62
9.3 Appendice 3
ECOG SCALA DEL PERFORMANCE STATUS
Grado
Criteri
0
Pienamente attivo, capace di portare avanti tutte le attività premalattia senza restrizioni (Karnofsky 90-100)
1
Con restrizioni nelle attività fisiche faticose
ma in grado di
camminare e capace di intraprendere attività lavorative di natura
leggera o sedentaria, per esempio, lavori di casa leggeri o lavori
d’ufficio (Karnofsky 70-80)
2
In grado di camminare e di prendersi cura di sé ma incapace di
qualsiasi attività lavorativa.
Attivo 50%> delle ore di veglia (Karnofsky 50-60)
3
Capace di limitata cura di sé, confinato su sedia a rotelle o a letto
50%> delle ore di veglia (Karnofsky 30-40)
4
Completamente disabile, incapace di qualsiasi tipo di cura di sé
totalmente confinato a letto o su sedia a rotelle (Karnofsky 10-20)
63
9.4 Appendice 4
ANATOMIA PATOLOGICA
9.4.1.MODALITÀ DI CONSERVAZIONE E INVIO AL LABORATORIO DI ANATOMIA
PATOLOGICA E PROCEDIMENTI TECNICI ANATOMOPATOLOGICI.
BIOPSIE ENDOSCOPICHE
1. Conservazione e invio al laboratorio di Anatomia Patologica
I prelievi bioptici e le polipectomie devono essere:
1. raccolti con la massima cura evitando traumatismi meccanici.
2. (auspicabilmente) orientati adagiandoli su carta da filtro o su supporto equivalente
3. immersi sollecitamente in liquido fissativo (formalina tamponata al 4%) allo scopo di evitare
essiccamenti e fenomeni autolitici.
4. identificati chiaramente e, se relativi ad aree anatomiche diverse, inviati in contenitori separati.
Nel caso delle polipectomie può essere opportuna l'identificazione del margine di resezione
mediante colorante vitale o idoneo repere applicati dall'endoscopista prima della fissazione.
2. Notizie cliniche indispensabili
a. Dati anagrafici completi
b.Storia personale: precedenti adenomi/carcinomi del grosso intestino, malattie infiammatorie del
grosso intestino, neoplasie intestinali ed extraintestinali
c. Storia familiare allargata: FAP, HNPCC, di adenomi/carcinomi del grosso intestino,
d. Esami clinico strumentali: endoscopici, laboratoristici, radiologici
e. Diagnosi clinica
f. Tipo e data della procedura endoscopica:
1. Biopsie (numero e sede)
2. Polipectomia (numero e sede)
3. Procedimenti tecnici e diagnostici nel laboratorio di Anatomia Patologica
Biopsie
I prelievi bioptici, quando multipli, vanno orientati (cfr. punto B), inclusi sullo stesso piano nel
blocchetto di paraffina e sezionati micrometricamente a più livelli. La colorazione di routine con
ematossilina-eosina consente la diagnosi nella maggioranza dei casi.
Polipectomie
Esame macroscopico
a. definizione degli aspetti macroscopici (sessile, peduncolato, piatto)
b. dimensioni: vengono definite dal maggior diametro e, se significativi, dai due diametri minori,
escludendo dalle misurazioni i segmenti di pertinenza del peduncolo, ove macroscopicamente
identificabili
c. presenza (misurazione di lunghezza e diametro) / assenza di peduncolo
d. margine di resezione endoscopica. La sua identificazione, agevole nelle lesioni peduncolate
appena resecate, può diventare problematica dopo fissazione in formalina (cfr. punto B). Se non già
marcato dall’endoscopista può essere utilmente evidenziato con inchiostro di china
dall’anatomopatologo.
Campionamento
E’ finalizzato alla corretta valutazione di:
a. margine di resezione
64
b. rapporti tra epitelio ed asse stromale. Il metodo più sicuro consiste nella separazione delle due
calotte laterali del polipo dalla porzione centrale. Le sezioni istologiche di quest'ultima porzione
garantiscono che l'interfaccia epitelio/stroma sia valutata su una ampia superficie. Ulteriori sezioni
parallele al taglio sagittale sono auspicabili pr i polipi di diametro trasversale superiore ai 2 cm. La
settorializzazione della sezione medio-sagittale é prevista per polipi di dimensioni tali da non potere
essere inclusi in un unico blocchetto.
9.4.2. CONSERVAZIONE E INVIO AL LABORATORIO DI ANATOMIA PATOLOGICA.
RESEZIONI COLO-RETTALI
Il chirurgo dovrebbe astenersi dal praticare tagli o incisioni sul materiale asportato in modo da
non compromettere il successivo esame macroscopico, dovrà invece apporre idonei punti di repere
per il corretto orientamento del materiale con particolare riferimento ai margini di resezione,
specialmente quando questi vengono inviati separatamente sottoforma di anelli ottenuti con
suturatrice meccanica o nel caso di problematiche particolari quali il c.d. mesoretto. Anche se non
indispensabile può essere utile l'identificazione dei peduncoli vascolari ai fini di una più agevole
localizzazione delle stazioni linfonodali.
I tratti di intestino devono essere, di norma, inviati sollecitamente e non fissati in contenitori
idonei che ne impediscano l'essiccamento.(*)
Nell'impossibilità dell'invio allo stato fresco, si consiglia di collocare il pezzo in recipienti di
ampiezza adeguata con abbondante fissativo (formalina tamponata al 4%) avendo cura che lo
stesso penetri, anche mediante iniezione, nel lume intestinale.
La fissazione in formalina deve protrarsi per 12-24 ore prima di procedere ai prelievi.
Il materiale dovrà pervenire al laboratorio di Anatomia Patologica corredato di un modulo di
richiesta nel quale siano riportate tutte le notizie anagrafiche e cliniche indispensabili per il
conseguimento di una diagnosi accurata (vedasi punto C della prima parte) oltre alla indicazione del
tipo di intervento praticato.
(*) L'invio allo stato fresco rappresenta anche la modalità più agevole per consentire
all'anatomopatologo la distensione e il fissaggio del tratto intestinale su un supporto di sughero
prima dell'immersione in fissativo. Questa procedura consente i migliori rilievi macroscopici ed i
campionamenti più adeguati.
65
9.5 Appendice 5
NOTE DI TECNICA CHIRURGICA
Indipendentemente dal tipo di intervento, convervativo o demolitivo, la chirurgia, nelle neoplasie
del retto extra-peritoneale, deve garantire al paziente:
• a) la radicalità oncologica
• b) il più basso rischio possibile di sequele neurologiche sull’apparato genito- urinario (c.d nerve
sparing), compatibilmente con il criterio di radicalità
• c) la migliore qualità di vita possibile come esito della exeresi del retto.
Ai fini della radicalità oncologica, alcuni studi sembrano evidenziare che l'exeresi di tutto il tessuto
linfoadiposo delimitato dalla fascia viscerale pelvica " il cosiddetto mesoretto " consente di ridurre
significativamente il tasso di recidive pelviche.
La linfectomia pre-aortica ed inter-aortico cavale non dimostra alcun vantaggio in termini di rischio
di recidiva locale e sopravvivenza nelle neoplasie del retto extra-peritoneale, mentre può aumentare
l’incidenza di lesione del plesso ipogastrico. Il sampling di linfonodi in questa sede va eseguito al
solo fine di staging.
La linfectomia allargata “ di principio” ai vasi iliaci e alle stazioni otturatorie, preconizzata da
Autori giapponesi, non ha mostrato vantaggi in termini di sopravvivenza in altri studi clinici
controllati e aumenta in modo significativo l’incidenza di complicazioni post-operatorie e sequele
neurologiche. Non va intesa quindi come procedura chirurgica standard.
Sembra dimostrare comunque un aumento della sopravvivenza a 5 anni negli stadi più avanzati (T34, N+ ).
Nella chirurgia demolitiva del retto extra-peritoneale è necessario individuare e preservare, per
quanto possibile, le strutture nervose deputate alla innervazione autonoma della vescica e
dell’apparato genitale. Si raccomanda quindi, nella fase di dissezione del retto, di prestare
particolare attenzione nel:
• sezionare l’arteria mesenterica inferiore ad almeno 1 cm dall’origine,
• evitare la linfectomia estesa pre-aortica
• individuare i nervi ipogastrici destro e sinistro prima di procedere alla TME
• eseguire la TME lungo il piano di clivaggio corretto preservando la fascia pre-sacrale ( possibili
lesioni radici S2, S3, S4 parasimpatiche)
• evitare la legatura all’origine della art. emorroidaria media (lesione accidentale del plesso
pelvico para ed ortosimpatico).
• Eseguire la preparazione dalla parete anteriore del retto al di sotto della fascia del Denonvillers
(lesione dei nervi erigentes)
È però dimostrato che vi è un rischio elevato di recidiva locale se il margine di clearance laterale,
fra infiltrazione neoplastica e foglietto viscerale pelvico, è nullo o inferiore a 1 mm. Questa
condizione si verifica frequentemente nelle neoplasie localmente avanzate ( T3 voluminosi e T4).
In questi casi, anche se la prognosi è influenzata dal rischio di comparsa di metastasi a distanza, può
essere giustificata l'exeresi allargata a tutto il tessuto linfoadiposo della pelvi (linfoadenectomia
allargata) che comporta il sacrificio del plesso nervoso destinato all'innervazione dell'apparato
genito-urinario.
Quando l'infiltrazione neoplastica interessa solo un'emicircoferenza del retto è consigliabile la
linfoadenectomia allargata mono laterale con conservazione controlaterale del plesso nervoso.
66
Nelle anastomosi colo-anali i risultati funzionali, per quanto riguarda la frequenza dell'alvo,
l'urgenza, il soiling notturno e la necessità di ricorrere a farmaci antidiarroici, sono migliori nei
pazienti con pouch colica a J di circa 8-10 cm. Le differenze funzionali, rispetto ai pazienti con
anastomosi colo-anali dirette, sono significative almeno nei primi due anni.
Nelle anastomosi colo-anali, allo scopo di ridurre le complicanze di eventuali fistole anastomotiche,
è raccomandabile una stomia di protezione temporanea.
67
9.6 Appendice 6
RADIOTERAPIA e CHEMIO-RADIOTERAPIA: DATI TECNICI
Dati relativi alla chemioterapia
• Lo schema convenzionale di chemioterapia postoperatoria prevede la somministrazione di 5FU
500 mg/mq/ev/bolus/die per 5 gg, cicli ogni 4 settimane, per un totale di 6 cicli. Il III-IV ciclo
vengono somministrati durante la radioterapia alla stessa dose ma per 3 gg (i primi 3 gg della I e
V settimana di radioterapia). Qualora il 5FU venga somministrato in infusione venosa protratta
per tutta la durata della radioterapia la dose consigliata è di 225-300 mg/mq/die (7
giorni/settimana).
• Lo schema convenzionale di chemioterapia preoperatoria prevede la somministrazione di 5FU
alla dose di 225-300 mg/mq/die (week-ends compresi) per tutta la durata della radioterapia o
alla dose di 1000 mg/mq/die per 5 gg durante la I e V settimana della radioterapia. Nella
somministrazione in bolo la dose è di 350 mg/mq/die per 5 gg durante la I e V settimana della
radioterapia associato o meno all’acido folinico a basse dosi (10-20 mg/mq per 5 gg durante la I
e la V settimana).
•
DATI TECNICI DI RADIOTERAPIA
Valutazione del rischio iatrogeno.
Sono considerati organi a rischio in base ai criteri ICRU 50 (55) l’intestino tenue (classe I), i
genitali e le teste femorali (classe II), le vie urinarie e la cute (classe III). Il rischio iatrogeno è
correlato a fattori dipendenti dal paziente, dalla chirurgia e dalla radioterapia (56).
Un paziente in buone condizioni generali (PS ECOG ≤ 1) e di età non superiore a 70-75 anni è
prevedibile che tollererà meglio la radioterapia adiuvante a prescindere da altri fattori legati al
paziente stesso che sono di certo meno importanti quali la presenza di patologie concomitanti come
arteriosclerosi, ipertensione arteriosa e diabete mellito. Per quanto concerne il danno iatrogeno
legato alla radioterapia, va ricordato che nel cancro del retto le dosi tumoricide sono relativamente
alte anche nella malattia microscopica.
Si esamineranno brevemente gli accorgimenti da mettere in atto per realizzare un’adeguata
radioterapia adiuvante precisando che si userà una terminologia coerente con il documento ICRU
50 (55, 57).
Prevenzione della tossicità radioindotta.
Il requisito minimo di apparecchiature richieste in radioterapia sono: simulatore tradizionale,
conformatore per profilo manuale, sistema per piani di trattamento computerizzato 2-D, schermi
personalizzati con taglia blocchi tradizionale, acceleratore lineare di energia ≥ 6 MV (la
telecobaltoterapia è ammessa purchè si usi la “box-technique”), laser per allineamento del paziente
su 3 punti di riferimento (57). La tecnica di trattamento ottimale richiede terapia giornaliera di tutti i
campi, dosi giornaliere di 1,8-2 Gy, campi multipli e non due campi contrapposti antero-posteriori
neppure nel sovradosaggio, schermature dei campi e una dose al tenue ≤ 50 Gy (57-60). I 3 campi
(posteriore e latero-laterali) andrebbero preferiti alla “box technique” (4 campi) nei casi che
seguono:
- paziente maschio con genitali compresi nel campo di trattamento;
- ampio volume di tenue nella pelvi anteriore;
- colostomia proiettata nel campo di trattamento (60).
Una stretta correlazione fra mortalità iatrogena e tecnica di irradiazione è stata dimostrata negli
studi svedesi di radioterapia pre-operatoria (58).
Per la prevenzione dell’ileite da raggi ci preme ricordare l’importanza di opacizzazione intestinale,
riempimento vescicale, posizionamento del paziente e dieta ipolipidica e priva di scorie (57-60).
Definizione del volume bersaglio clinico (CTV). Il volume bersaglio clinico o Clinical Target
Volume (CTV) nei tumori del retto sottoposti a chirurgia conservativa (resezione anteriore del retto)
68
è rappresentato dall’intero volume pelvico che comprende la sede della neoplasia primitiva e le
stazioni linfonodali pararettali, presacrali e iliache interne (CTV1). Nei tumori con aderenze alla
parete posteriore della pelvi, è opportuno comprendere il canale sacrale.
L’irradiazione parziale o totale del perineo è prevista dopo chirurgia demolitiva (amputazione
addomino-perineale). Se la malattia infiltra gli organi circostanti (T4) può essere utile irradiare
anche le catene iliache esterne. L’irradiazione delle stazioni linfonodali inguinali è consigliata nei
casi in cui la neoplasia infiltra il canale anale (57, 59, 60).
Nella radioterapia pre-operatoria il CTV è rappresentato dalla neoplasia primitiva con un margine
circostante di 3-5 cm. Il perineo viene incluso nel CTV solo quando l’intervento chirurgico previsto
è l’amputazione addomino-perineale.
E’ possibile effettuare un sovradosaggio (CTV2):
- radioterapia post-operatoria: sulla sede pregressa di malattia individuata dalla presenza di clips
metalliche, dai punti della suturatrice meccanica, tramite clisma opaco e/o TC oppure
sull’eventuale sede di persistenza della malattia definita in base alla documentazione clinicostrumentale pre-operatoria;
- radioterapia pre-operatoria: sulla sede di malattia individuata dalle indagini clinico-strumentali
(57, 59, 60).
Definizione del volume bersaglio programmato (PTV). Nella determinazione del volume
bersaglio possono essere definiti dei limiti anatomici di riferimento o può essere identificato un
volume bersaglio programmato o Planning Target Volume (PTV).
Limiti anatomici di riferimento. I limiti convenzionali per i campi antero-posteriori e posteroanteriori sono: lateralmente, 1-2 cm oltre la parete mediale pelvica; superiormente, 1-2 cm al di
sopra del promontorio sacrale; inferiormente, in corrispondenza del limite inferiore dei forami
otturatori o delle tuberosità ischiatiche.
I limiti dei campi latero-laterali sono: anteriormente, il margine posteriore della sinfisi pubica;
posteriormente, 1,5-2 cm dietro il margine anteriore del sacro. Se si irradiano anche i linfonodi iliaci
esterni, occorre estendere i campi laterali fino al margine anteriore della sinfisi pubica. Se vi è
aderenza alla parete posteriore della pelvi, è opportuno estendere il margine posteriore dei campi
laterali al canale sacrale.
Si raccomanda di marcare con repere radiopaco l’orificio anale esterno così come di utilizzare
reperi radiopachi per la delimitazione del perineo.
Il sovradosaggio sulla sede di persistenza o di pregressa malattia comprende il CTV con un
adeguato margine di sicurezza circostante (2-3 cm).
I margini per la determinazione del PTV devono tenere conto oltre che della tecnica di trattamento
adottata, delle caratteristiche dell’unità di trattamento impiegata, della penombra di fasci, del
movimento degli organi bersaglio e dell’incertezza geometrica del trattamento, valutata, dai dati del
set-up effettuato.
Tecniche radioterapiche. Sono raccomandate la tecnica statica multiportale isocentrica a 3 o 4
campi e l’uso, dove indicato, di schermature personalizzate. Quando si effettua il sovradosaggio
sulla sede di malattia deve essere evitata la tecnica a due campi contrapposti AP/PA; si consiglia
l’utilizzo di una tecnica multiportale (3 campi) o 2 campi latero-laterali.
Prescrizione della dose. Radioterapia post-operatoria: si raccomanda l’erogazione di una dose pari
a 45 Gy/25 frazioni (5 settimane) e successivo sovradosaggio sulla sede pregressa di malattia di 5,49 Gy per una dose totale di 50,4-54 Gy (6 settimane circa). Il sovradosaggio può essere effettuato
previa completa esclusione dell’intestino tenue dal CTV. E’ opportuno che l’intervallo fra la
chirurgia e l’inizio della radioterapia sia inferiore ai 90 giorni.
Radioterapia pre-operatoria: si raccomanda l’erogazione di una dose pari a 45 Gy/25 frazioni ed
eventuale sovradosaggio sulla sede di malattia di 5,4 Gy per una dose totale di 50,4 Gy (51/2
settimane). L’intervallo tra la fine della radioterapia e l’intervento chirurgico è di 4-8 settimane, a
seconda delle dimensioni e sede del tumore e del grado di regressione neoplastica riscontrata.
69
Nonostante sia consigliato il regime di frazionamento convenzionale della dose, può essere
ammesso un frazionamento non convenzionale (“short-course”) con dosi singole di 5 Gy sino a 25
Gy in 5 giorni, seguito dopo una settimana dalla chirurgia (58). Tale strategia non è suggerita nei
casi in cui l’obiettivo del trattamento pre-operatorio sia la conservazione dello sfintere anale (57).
Registrazione della dose. Per ogni paziente la dose deve essere registrata e riportata ad un punto
(Punto ICRU di prescrizione della dose) (55, 57). Il calcolo della distribuzione di dose va fatto sul
piano centrale o meglio si raccomanda di riportare la dose minima e la dose massima assorbita nel
PTV che deve rimanere compreso nella variazione prevista dall’ICRU 50 (+ 7/ - 5%) (55, 57). E’
auspicabile l’identificazione e la registrazione della dose assorbita dagli organi a rischio.
Piano di trattamento e simulazione. E’ raccomandato:
- posizione prona o in procubito del paziente, salvo nei casi in cui la posizione supina può
risultare più confortevole e riproducibile,
- l’utilizzazione di un sistema di immobilizzazione personalizzato che contribuisce alla riduzione
dell’errore nel set-up del paziente e alla migliore dislocazione del tenue fuori dal PTV,
- l’utilizzazione di sistemi di dislocazione del tenue,
- la somministrazione di mezzo di contrasto per os all’atto della simulazione, per visualizzare le
anse del tenue: solo così potrà essere valutata l’efficacia dei vari sistemi di protezione e di
mobilizzazione del tenue fuori dal PTV (pieno riempimento vescicale, variazione di decubito,
compressione ipogastrica, open table top, belly board e sue varianti).
La simulazione può essere effettuata con il metodo convenzionale (Rx grafie di centraggio nelle
proiezioni ortogonali) con l’ausilio eventuale della TC (3D).
Verifica del trattamento. Prima dell’inizio della radioterapia devono essere effettuate le verifiche
portali di tutti i campi di trattamento. Dal confronto fra le radiografie di centraggio al simulatore e
quelle di verifica all’unità di trattamento, il limite di tolleranza accettabile deve essere inferiore o
uguale a 10 mm.
Tossicità. Si raccomanda la registrazione della tossicità acuta/cronica, possibilmente con l’adozione
della scala WHO/LENT-SOMA.
Per la riduzione della tossicità enterica (enteropatia coleretica) è suggerita l’adozione, per tutta la
durata della radioterapia, di schemi dietologici ipolipidici e a basso contenuto in fibre.
70
10. Legenda delle abbreviazioni
AAP
Amputazione addomino-perineale
NPCC
Cancro del colon-retto ereditario non polipotico
Criteri di Amsterdam per la diagnosi di HNPCC
- Almeno 3 parenti con cancro del colon-retto, di cui 1 deve essere un parente di primo grado
degli altri due;
- coinvolgimento di almeno due generazioni;
- almeno una diagnosi di cancro del colon prima dei 50 anni di età;
- deve essere inclusa una FAP e ci deve essere la verifica istologica della diagnosi di cancro
del colon.
Vasen HF, Mecklin JR, Khan PM et al. The International Collaborative Group of Hereditary
Non-Polyposis Colorectal Cancer (ICG-HNPCC). Dis Colon Rectum 1991; 34:424-425.
EUS
Ecografia endoscopica
FAP
Poliposi adenomatosa familiare
IOUS
Ecografia intraoperatoria
RM
Risonanza Magnetica
sTC
TC spirale
TC
Tomografia Computerizzata
US
Ultrasonografia
VLS
Videolaparoscopia
71

universita` degli studi di perugia facolta` di medicina e chirurgia

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