il dolore centrale

Review
IL DOLORE CENTRALE
DEFINIZIONE, FISIOPATOLOGIA E TERAPIA
CENTRAL PAIN
DEFINITION, PHISIOPATHOLOGY AND THERAPY
Vincenzo Moschini, Mirella Seveso, Vittorio Iorno
Servizio di Anestesia e Rianimazione Pediatrica
Centro di Medicina del Dolore “Mario Tiengo”
Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
RIASSUNTO
Il dolore centrale è l’espressione di una
lesione e/o disfunzione primitiva o
secondaria del sistema nervoso centrale.1
Dipende quindi da una lesione totale
o parziale lungo le vie spino-talamocorticali e può essere di origine cerebrale
o spinale.
Ha incidenza variabile a seconda
dell’eziologia: 8-10% nei pazienti
colpiti da ictus, 30% in quelli affetti
da sclerosi multipla, 30-60% nei
paraplegici.2-3
A livello midollare le cause più
frequenti sono: lesioni traumatiche,
tumori, placche da sclerosi multipla,
siringomielia.
In questa review si prendono in esame
i principali sintomi che contribuiscono
ad accreditare la diagnosi di dolore
centrale, neuropatico o talamico. La
presenza di lesione nervosa, valutata
in imaging, e i test neurofisiologici
permettono di completare il quadro
diagnostico.
SUMMARY
Central pain is the expression
of an injury and/or a primary
or secondary dysfunction
of the central nervous system.1
It is based on total or partial damage
along the spinal-thalamic-cortical
pathways and it may have cerebral
or spinal origin.
It has variable incidence according
to its etiology: 8-10% in stroke patients,
30% in multiple sclerosis patients,
30-60% in paraplegic patients.2-3
At the spinal level, the most frequent
causes are: traumatic injuries, cancer,
plaques from multiple sclerosis,
syringomyelia.
In this review, we examine the main
symptoms that contribute to confirm
the diagnosis of central pain,
neuropathic or thalamic.
The presence of nerve injury,
evaluated by neuroimaging and
neurophysiological tests, allows us to
complete the diagnostic picture.
Parole chiave
Dolore centrale, sintomi, diagnosi
Key words
Central pain, symptoms, diagnosis
Volume 19 Pathos Nro 4, 2012
13
DEFINIZIONE
Il dolore centrale è un dolore, iniziato
o causato da una lesione primitiva o
da una disfunzione del sistema nervoso centrale,1 che può essere localizzato a una parte più o meno estesa del
corpo, o limitato al viso e/o agli arti.
La distribuzione del dolore dipende
dalla sede della lesione lungo le vie
spino-talamo-corticali.
sione a qualsiasi livello dell’asse (del
corno dorsale del midollo spinale)
spino-talamo-corticale.
Nel dolore post-ictus, in particolare,
il danno e la disfunzione dei neuroni cerebrali possono determinare
anomali impulsi neuronali ectopici e
alterare le comunicazioni tra differenti strutture cerebrali, determinando
disinibizione o eccitamento di determinate aree cerebrali.4 Le forme principali di dolore centrale neuropatico
sono illustrate nella Tabella 1.6
Il dolore centrale talamico può far seguito a lesioni vascolari, ischemiche,
emorragiche, a malformazioni artero-venose, tumori (gliomi), lesioni
traumatiche e infezioni (toxoplasmo-
Tabella 1
Forme principali di dolore
neuropatico di origine centrale
EPIDEMIOLOGIA
Mielopatia compressiva
Mielopatia da HIV
Dolore associato a sclerosi multipla
Nevralgia trigeminale
Dolore associato a malattia di Parkinson
Mielopatia post-attinica
Dolore post-ictus
Dolore da trauma midollare
Siringomielia
L’incidenza e la prevalenza del dolore centrale (che può essere di natura
neuropatica o talamica) sono del 3060 per cento nei pazienti con lesioni traumatiche spinali, dell’8-10 per
cento nei pazienti colpiti da ictus cerebrale con eventi ischemici o emorragici in sede talamica, circa del 30 per
cento nei pazienti affetti da sclerosi
multipla (nevralgia trigeminale).2,3
EZIOPATOGENESI
Il dolore centrale può insorgere dopo
lesioni vascolari, tumori (gliomi), siringobulbie e sclerosi multipla, che
interessino il tronco cerebrale. È
frequente dopo lesioni del midollo
spinale, traumatiche, tumorali, da
siringomielia o da placche di sclerosi
multipla. Può conseguire anche a interventi sul sistema nervoso centrale
effettuati per lenire il dolore cronico
(cordotomie, talamotomie, mesencefalotomie).4,5
Il dolore neuropatico centrale può
originare da un’anomala attività dei
neuroni centrali per un danno o le-
14
Tabella 2
Meccanismi eziopatogenetici ipotizzati nel dolore centrale
Cervello
Midollo spinale
Alterato gate-control
Alterato gate-control
Modificazioni molecolari
Denervazione ipersensività
del corno posteriore
Modificazioni delle espressioni geniche
Modificazioni molecolari
Modificazioni dei campi recettoriali
Modificazioni delle espressioni geniche
Modificazioni dei campi recettoriali
Volume 19 Pathos Nro 4, 2012
si). In ogni caso, perché si verifichi,
è necessario che vi sia un danno del
complesso nucleare ventro-posteriore
(ventro-caudale) del talamo. La sindrome talamica è caratterizzata da
dolore spontaneo o evocato da ogni
tipo di stimolo, emianestesia e talora
emiparesi transitoria. Si ritiene, peraltro, che tutte o la maggior parte delle modificazioni nel sistema nervoso
centrale (Tabella 2), siano dovute a
segnali anomali a partenza dalla periferia che inducono l’ipereccitabilità
dei neuroni sensitivi primari.
Questo processo rappresenta un
obiettivo primario per un intervento
terapeutico.5 Il paziente con dolore centrale può prendere in prestito
termini della tassonomia della nocicezione che non catturano la realtà
del dolore centrale. Alternativamente, il paziente può inventare termini
descrittivi bizzarri o vaghi. Alcuni dei
comuni termini descrittivi del dolore
centrale sono misteriosamente vicini
a quelli che possono essere, in effetti,
i meccanismi.
Per esempio, la comune descrizione
di disestesia, “come acido sotto la
mia pelle”, è parallela all’acidosi perineurale che sensibilizza nocicettori
e vie nocicettive nella pelle, midollo
spinale e talamo.7 La trasmissione
nocicettiva nel dolore centrale può
essere anomala lungo tutta la via fino
alla corteccia. La funzione corticale interpreta i messaggi che passano
dal talamo, permettendo ai neuroni
danneggiati di distorcere la natura e
la gravità del dolore.8 Il dolore percepito è designato a rivelare stimolo
e gravità delle minacce all’organismo
intatto. Una caratteristica del dolore
centrale è che anche il tocco leggero
risulta doloroso.9
CRITERI DIAGNOSTICI
La diagnosi di dolore centrale, (così
come quella di dolore neuropatico periferico), è fondamentale per
sviluppare un piano di trattamento
corretto. Il medico algologo deve approfondire tutti i possibili meccanismi che hanno generato il dolore in
ciascun paziente, includendo fattori
fisiologici, psicologici e sociali.
Tabella 3
Definizione di termini somatosensitivi presenti nel dolore neuropatico
Allodinia: dolore conseguente a stimoli di natura e di intensità normalmente non algogeni.
Iperalgesia: condizione nella quale la risposta a uno stimolo di per sé algogeno
risulta marcatamente maggiore rispetto a quella attesa.
Iperpatia: condizione nella quale le risposte soggettive, sia a stimoli normalmente
dolorosi, che non dolorosi, sono esagerati, spesso persistenti dopo un lungo periodo
di tempo dalla rimozione dello stimolo stesso.
Estensione del dolore: un’area di iperalgesia cutanea che si espande al di là della
distribuzione dermatomerica del nervo alla quale era originariamente associata.
Parestesia: formicolio non doloroso o altre forme di sensazioni distorte.
Quando tali sensazioni divengono dolorose si parla di disestesia.
Ipoalgesia: dolore ridotto in risposta ad uno stimolo normalmente doloroso.
Ipoestesia: diminuita sensibilità allo stimolo tattile.
Tabella 4
I sette sintomi del dolore centrale
Dolori muscolari
Disestesia
Iperpatia
Allodinia
Dolore a tipo scossa elettrica o lancinante
Dolore circolatorio
Dolore peristaltico o viscerale
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15
I fini della diagnosi sono:
- localizzare il dolore;
- valutarne l’intensità e la qualità;
- studiarne il decorso nel tempo;
- considerarne i fattori precipitanti o
allevianti;
- approfondire le cause fisiopatologiche del dolore centrale del paziente;
- spiegare la risposta comportamentale del paziente al dolore;
- valutare lo stato funzionale del paziente (attività durante un giorno tipico);
- identificare le condizioni di comorbidità correlate al dolore (mediche e
psicologiche);
- valutare i fattori psicosociali che
possono essere una componente integrale della condizione del paziente;
- se necessario, ricorrere all’assistenza di specialisti di altre discipline per
sviluppare una diagnosi e un trattamento multidisciplinari. Non tutti i
fenomeni somatosensitivi presenti nel
dolore neuropatico periferico sono di
solito presenti nel dolore centrale (Tabella 3). I sintomi di solito associati
al dolore centrale sono elencati nella
Tabella 4. I dolori muscolari comprendono la “disestesia cinestesica”
o dolore derivante dal movimento e
la “disestesia isometrica”. I pazienti
con disestesia cinestesica si muovono
il meno possibile, mentre quelli con
disestesia isometrica possono percepire un dolore urente o pulsante, tipico
di chi sia stato seduto in viaggio nella medesima posizione per un tempo
molto lungo. I pazienti possono provare l’urgenza di muoversi, ma essere costretti a immobilità dal dolore
delle estremità.7 La compressione di
muscoli e tendini può alleviare questa
sensazione. La disestesia rappresenta
di gran lunga il sintomo predomi-
16
nante e più frequente nel dolore centrale. È scarsamente localizzata dal
momento che non fornisce alcuna informazione sensitiva discriminante. È
estremamente spiacevole e interessa il
corpo al di sotto della lesione e anche
al di sopra, se è interessato il tratto
discendente del quinto nervo cranico.
I pazienti presentano di solito disestesia urente sia spontanea continua
che evocata. Una caratteristica importante della disestesia evocata nel
dolore centrale è il ritardo temporale
dall’inizio del tocco persistente, alla
percezione dell’aumento del dolore
urente. Questa caratteristica distingue
il dolore centrale da quello neuropatico periferico nel quale il dolore da
tocco leggero è istantaneo.10-16 Il paziente con dolore centrale grave ten-
de a indossare meno vestiti possibile,
cercherà una zona a temperatura ambiente tollerabile, può soffrire di notte del contatto con le lenzuola e sarà
probabilmente labile emotivamente.17 L’iperpatia è stata classicamente
considerata come segno di lesione
del tratto spinotalamico e contiene
informazioni discriminative.18 Si può
riscontrare allodinia localizzata, termica e tattile. Il dolore intermittente
a tipo scossa elettrica o lancinante è
stato paragonato a uno shock elettrico. È essenziale per la diagnosi differenziale.19 Il dolore di tipo vascolare
è comunemente descritto come puntura di aghi o spilli o, se grave, come
“camminare su dei vetri rotti”. Il
dolore viscerale è percepito come un
rigonfiamento intestinale intermit-
Tabella 5
Categorie di farmaci raccomandati nel dolore centrale
AntidepressiviAmitriptilina
Clomipramina
Imipramina
Maprotilina
Paroxetina
Desimipramina
Carbamazepina
AnticonvulsivantiFenitoina
Valproato
Clonazepam
Baclofen
Gabapentin
Antiaritmici Anestetici locali
Mexiletina
OppioidiOrali
TDS
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tente o come uno stimolo urente o
di ripienezza della vescica. In alcuni
tetraplegici può rappresentare l’unica
manifestazione del dolore centrale.
Solo alcuni test di laboratorio possono essere utili nella diagnosi di dolore
centrale. Le tecniche di neuroimaging
forniscono una dettagliata immagine
strutturale del sistema nervoso e possono identificare l’eventuale lesione
scatenante, la cui rimozione potrebbe
risolvere la sintomatologia dolorosa e
i test neurofisiologici permettono di
completare il quadro diagnostico.
I test sensitivi quantitativi, che misurano lo stato funzionale della fibre
nervose grandi e piccole, possono
rappresentare un test diagnostico importante, ma sono più frequentemente utilizzati nella ricerca sui meccanismi del dolore neuropatico.
In molte sindromi dolorose neuropatiche i risultati di tutti i test di laboratorio disponibili sono normali.
FARMACOTERAPIA
DEL DOLORE CENTRALE
NEUROPATICO
Il dolore centrale neuropatico è una
condizione difficile da trattare.
Una review dei lavori sull’argomento
suggerisce che un singolo farmaco offre nella migliore delle ipotesi un beneficio clinicamente importante solo
nel 40-60 per cento dei pazienti e un
completo sollievo in un numero molto minore. Quando la monoterapia
ha un’azione analgesica insufficiente
può essere utile un approccio basato
sul meccanismo d’azione dei farmaci per la selezione di un trattamento
aggiuntivo. Questo approccio si basa
su combinazioni di farmaci con mec-
canismo d’azione complementare.20,
21
Dal momento che l’ipereccitabilità del sistema nervoso è associata a
un’anomala regolazione dei canali del
sodio, questo processo rappresenta
un obiettivo primario per un intervento terapeutico.6 A livello spinale, il blocco dei canali del calcio, in
particolare di quelli di tipo N, può
modificare significativamente la reazione al dolore.22 La farmacoterapia
del dolore neuropatico si basa su una
serie di osservazioni emerse da studi
clinici e sperimentali. Nelle Tabelle
5 e 6 sono riportati i farmaci in uso
secondo la classe di appartenenza e il
meccanismo di azione. L’uso clinico
di certi farmaci è reso problematico
dalla scarsa maneggevolezza e tollerabilità, soprattutto in pazienti anziani
sottoposti a politerapie.
FARMACI AGENTI
SUI CANALI IONICI
Anestetici locali
L’infusione endovenosa non è diffusa, dal momento che non è un modo
conveniente di somministrazione per
pazienti con condizioni neuropatiche
croniche. Inoltre la lidocaina si lega
in maniera non specifica ai canali del
sodio, nei tessuti nervosi, gastrointestinale e cardiaco con numerosi effetti
indesiderati. Dose efficace: 1,5 - 5 mg/
Kg. È più efficace nel dolore da lesioni
periferiche che nel dolore centrale.
Il patch di lidocaina 5% è raccomandato come trattamento di prima linea
nella NPH, data la sua eccellente sicurezza e tollerabilità. Uno studio
su pazienti con neuropatia diabetica
Tabella 6
Farmaci agenti sui canali ionici
Canali del sodio
Canali del calcio
Anestetici locali
Gabapentin
Lidocaina ev, patch 5%
(900-3600 mg/die)
MexiletinaPregabalin
(> 600 mg/die)
(150-600 mg/die)
FenitoinaTopiramato
(300 mg/die)
(400 mg/die)
CarbamazepinaLamotrigina
Oxcarbazepina
(750-1100 mg/die)
Lamotrigina
(200 mg/die)
Amitriptilina
(10-25 mg/die)
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ipotizza che possa essere efficace nei
dolori neuropatici, anche in assenza
di allodinia.23
Mexiletina
I risultati sono incostanti nella neuropatia diabetica e nelle lesioni periferiche; nessuna efficacia nel dolore dei
medullolesi e nelle neuropatie associate a HIV.
Comune l’effetto collaterale di distress
gastrointestinale.
Dose efficace > 600 mg/die.
Fenitoina
L’inibizione del rilascio presinaptico
di glutammato, in aggiunta al blocco
dei canali del sodio, sembra contribuire al suo meccanismo d’azione nella
nevralgia del trigemino.
Il suo uso è limitato dalle multiple interazioni farmacologiche e dalla complessa cinetica.
Dose efficace 300 mg/die.24
Carbamazepina
Approvata dalla FDA per il trattamento del dolore neuropatico, in particolare nella nevralgia del trigemino.
Il suo uso è limitato dagli effetti collaterali di sedazione, interazioni farmacologiche e necessità di regolare monitoraggio.24
Oxcarbazepina
Induce minori effetti collaterali di
vertigine, affaticamento e sonnolenza
rispetto alla carbamazepina.
Dose efficace 750-1100 mg/die.
Lamotrigina
È efficace nel dolore associato a neuropatia diabetica, nevralgia del trigemino, neuropatia da HIV, dolore centrale neuropatico, dolore post-ictus e nei
18
pazienti con lesioni midollari incomplete con effetto particolare sull’allodinia tattile. Ha un’alta incidenza di
rash e di interazioni farmacologiche.
Dose efficace 200 mg/die.
Antidepressivi triciclici
(amitriptilina)
Sono efficaci nella neuropatia diabetica e nella NPH. L’inibizione del
re-uptake noradrenergico e serotoninergico occorre nelle vie sopraspinali
e probabilmente modula il dolore attraverso le vie inibitorie discendenti.
Non è chiaro quanto il blocco dei
canali del sodio dell’amitriptilina sia
coinvolto nella sua efficacia. L’uso è
limitato dall’alta frequenza di effetti
anticolinergici come tosse secca e costipazione.
È necessaria molta cautela in pazienti
con cardiopatie, glaucoma, ritenzione
urinaria o neuropatia del sistema nervoso autonomo.
Dose efficace 10-25 mg/die.
Gabapentin
È efficace in molti tipi di dolore neuropatico tra cui il dolore cronico dei
medullolesi. Induce effetti collaterali
come vertigini, sedazione, sonnolenza
e atassia.25
Dose efficace 900-3600 mg/die.
Pregabalin
Approvato dalla FDA nella neuropatia
diabetica e nella nevralgia posterpetica
(NPH). La diminuzione dell’influsso
di calcio riduce la presenza di glutammato, sostanza P e noradrenalina nelle
sinapsi.
Dose efficace 150-600 mg/die.
Topiramato
I meccanismi d’azione sono multipli.
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È efficace nella neuropatia diabetica e
nella nevralgia del trigemino.
Induce alta frequenza di rallentamento psicomotorio, inibizione dell’anidrasi carbonica, calcoli renali e interazioni farmacologiche.
Dose efficace 400 mg/die.
ANALGESICI OPPIOIDI
Esiste finora un solo lavoro randomizzato, in doppio cieco, placebocontrollato mediante test sensitivi
quantitativi, sull’uso degli oppioidi
nel dolore centrale nei medullolesi.26
Gli autori hanno concluso che la morfina per via endovenosa è largamente
inefficace nel dolore spontaneo continuo, ma che riduce in maniera significativa l’allodinia tattile.
Nessun effetto sulla soglia sensitiva o
dolorosa per gli stimoli meccanici e
termici o sull’iperalgesia meccanica o
termica.
La dose di morfina usata è quella massima tollerata.
Uno studio successivo sull’impiego di
butorfanolo per via orale nel dolore
neuropatico, inclusi pazienti con dolore centrale, è giunto a una conclusione analoga, sebbene questo studio
abbia ottenuto i risultati migliori nel
dolore dei medullolesi.27
I risultati di questi due rigorosi studi
confermano i report aneddotici che il
dolore neuropatico di origine centrale
risponde alla terapia oppioide meno
del dolore da lesione nervosa periferica.
Nonostante alcuni risultati positivi
sull’efficacia degli oppioidi nel dolore neuropatico rimangono dei dubbi
riguardo all’opportunità del loro impiego a lungo termine.28-32
TRATTAMENTO
NEUROCHIRURGICO
Circa il 10 per cento dei pazienti colpiti da ictus è affetto da dolore neuropatico intrattabile. La Deep Brain Stimulation (DBP) è stata tentata con successo in passato, ma a causa degli scarsi
successi e della limitata casistica, negli
anni Ottanta questa tecnica è stata abbandonata.33 Tuttavia, con la ripresa
della chirurgia funzionale per i disturbi
del movimento, l’impiego della RMN
per la localizzazione stereotassica del
bersaglio, elettrodi più sicuri con mandrino interno e pacemaker maggiormente affidabili, questa importante
indicazione va rivista. In casi di dolore
intrattabile come il dolore post-ictus,
il dolore neuropatico trigeminale o dolore da deafferentazione di altra origine, può essere efficace la stimolazione
epidurale dell’area corticale motoria.34,
35
La stimolazione elettrica subliminale
dell’area motoria conduce alla modulazione delle aree dolorose quali il talamo mediale, il giro cingolato anteriore
e della parte superiore del tronco cerebrale. Finora circa 350-400 pazienti
in tutto il mondo sono stati trattati
con questa terapia neuromodulatoria,
sebbene non esistano linee guida relative alle indicazioni per l’intervento,
il sito di stimolazione e i parametri di
stimolazione per le differenti sindromi
dolorose. La stimolazione della corteccia motoria rappresenta un’opzione
di trattamento per i pazienti con dolore cronico neuropatico localizzato al
volto e alle estremità superiori. Su 17
pazienti con dolore neuropatico cronico è stata ottenuta una percentuale di
successo del 50 per cento(nevralgia trigeminale) e 43 (dolore post–ictus).36,37
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