Dolore neuropatico post-chirurgico Rassegna

Rassegna
Vol. 100, N. 7-8, Luglio-Agosto 2009
Pagg. 371-379
Dolore neuropatico post-chirurgico
Ali Muftah Shaladi, Maria Rita Saltari, Francesco Crestani, Bruno Piva
Riassunto. Le lesioni traumatiche durante gli interventi chirurgici si traducono spesso
in un dolore persistente. È un dolore nell’area dell’intervento che permane per molto tempo oltre il consueto corso di guarigione naturale di un dolore acuto, ed è diverso da quello pre-operatorio. Abitualmente cronico, è conseguente a lesioni del sistema nervoso centrale o periferico. Si caratterizza come dolore spontaneo urente o puntorio o come una
scossa elettrica: può essere continuo o parossistico, spesso associato a parestesia, iperalgesia e allodinia. Il trattamento del dolore neuropatico post-chirurgico, se le cause escludono la revisione chirurgica, si avvale del trattamento farmacologico basato sulle linee
guida che comprendono farmaci di prima, di seconda e di terza linea. I primi sono: antidepressivi triciclici, inibitori selettivi del reuptake di serotonina e adrenalina, antiepilettici di nuova generazione (gabapentina, pregabalina) e anestetici locali per via topica;
i farmaci di seconda linea sono: analgesici oppiacei e tramadolo; quelli di terza linea: mexiletina, antagonista del recettore NMDA e capsaicina. Il dolore neuropatico post-chirurgico è spesso molto resistente al trattamento farmacologico: per questo motivo può essere impiegata la metodica di neuromodulazione elettrica, ma soltanto dopo un’attenta selezione dei pazienti, seguendo linee guida prestabilite. Il riscontro del dolore neuropatico post-chirurgico nei Centri della terapia del dolore interessa circa il 20% dei pazienti ricoverati. Ciò rende necessaria maggiore attenzione nella gestione dell’analgesia post-operatoria e nella valutazione delle metodiche di intervento chirurgico.
Parole chiave. Antidepressivi triciclici, capsacina, dolore cronico, dolore neuropatico postchirurgico, gabapentina, neuromodulazione elettrica, oppiacei, pregabalina, tramadolo.
Summary. Post-surgical neuropathic pain.
The traumatic lesions during surgical interventions often turn into a persistent pain.
Pain persists in the location of surgical intervention for a long time, beyond the usual
course of natural healing of an acute pain and it is different from that suffered preoperatively. It is usually a chronic pain and it is associated to lesions of the central or peripheral nervous system. Pain is usually described as burning or tingling, or electric shocklike; it can be continuous or parossistic, often associated to paraesthesia, iperalgesia and
allodinya. If circumstances preclude the surgical revision, the treatment of post-surgical
neuropathic pain is based on drugs, according to the guidelines. The drugs of choice are
the tricyclic antidepressants, the serotonin and adrenaline re-uptake selective inhibitors
(SSRI), local antiepileptics of new generation (gabapentin, pregabalin) and topical anaesthetics. Drugs of second line are: opioid analgesics, tramadol; drugs of third line are: mexiletine, antagonist of NMDA receptor and capsaicine. The post-surgical neuropathic pain
is often resistant to the pharmacologic treatment; for this reason the spinal cord neuromodulation can be applied only after careful selection of the patients according to the international guidelines. The incidence of post-surgical neuropathic pain in the Pain Units
is approximately 20% of the patients admitted to hospital. Therefore it is necessary a
greater attention for the post-surgical analgesia, adopting appropriate surgical techniques in order to avoid the onset of the post-surgical neuropathic pain.
Key words. Capsaicine, gabapentin, opioid analgesics, post-surgical neuropathic pain,
pregabalin, spinal cord neuromodulation, tramadol, tricyclic antidepressants.
Servizio Terapia del dolore e Cure Palliative, Azienda ULLS n. 18, Rovigo.
Pervenuto il 28 aprile 2009.
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Recenti Progressi in Medicina, 100, 7-8, 2009
Introduzione
Un’ampia varietà di tecniche chirurgiche può
produrre analoga varietà di sindromi dolorose che
prendono il nome di dolore cronico post-operatorio.
Esso è definito come un dolore nell’area dell’intervento chirurgico che persiste per molti
mesi o anni oltre il consueto corso di guarigione naturale di un dolore acuto ed è diverso dal dolore pre-operatorio1.
Alcuni autori hanno suggerito l’utilizzo dei seguenti criteri per distinguerlo da altri tipi di dolore: a) il dolore si è sviluppato dopo una procedura
chirurgica; b) la durata del dolore non deve essere
inferiore ai due mesi; c) devono essere escluse altre
cause di dolore, compresa la causa preesistente che
ha condotto all’intervento2.
Lesioni traumatiche di nervi durante l’intervento chirurgico e l’infiammazione post operatoria
mettono in stato di persistente eccitazione i nocicettori che portano al dolore neuropatico post-chirurgico. L’Associazione Internazionale per lo Studio del Dolore (IASP) lo definisce come «un dolore
scatenato o causato da un lesione primaria o da
una disfunzione nel sistema nervoso, in cui ogni
sensazione dolorosa acuta o cronica è originata dal
tessuto nervoso centrale o periferico ed è sostenuta da una disfunzione di tale tessuto»3. La sua incidenza si manifesta in circa il 2-5% degli atti chirurgici. La causa più comune di dolore neuropatico è la lesione diretta del nervo, che può avvenire
per sezione o ischemia (e in questo caso nella parte prossimale si forma il neuroma) oppure per intrappolamento o per aderenze. Nell’intrappolamento si ha cicatrizzazione del tessuto connettivo
che circonda il nervo; nelle aderenze, invece, vi è
recupero incompleto o assente della guaina connettivale che circonda le fibre nervose (endonervio,
perinervio, epinervio). In quest’ultimo caso si parla di neurotmesi4. I nervi più comunemente interessati a sviluppare dolore neuropatico
post-chirurgico sono: l’intercostale, il toracico,
il plesso brachiale, gli intervertebrali, il nervo ilioipogastrico, l’ilioinguinale, il genitofemorale, il femorale, il nervo sciatico e la branca cutanea infrapatellare del nervo safeno.
I principali interventi chirurgici che possono portare ad un quadro di dolore neuropatico sono:
mastectomia, toracotomia, erniectomia, amputazioni, colecistectomia, isterectomia e nefrectomia.
L’incidenza del dolore neuropatico post-operatorio, secondo la letteratura, è del 30-50 % nelle
amputazioni, del 30-40 % nelle toracotomie, del 2030 % nelle mastectomie, del 10 % nell’ernia inguinale, del 27 % nelle colecistoctomie, del 10 % nel
taglio cesareo, del 40 % nella “failed back surgery
syndrome”, del 27 % nelle safenectomie5-7. Nei
Centri di terapia del dolore, il riscontro di pazienti con dolore neuropatico post operatorio non è raro. Gli studi epidemiologici indicano che circa il
20% dei pazienti ricoverati in questi Centri presenta come causa principale o contribuente del dolore una procedura chirurgica8.
Meccanismo del dolore neuropatico
post-chirurgico
Il danno al sistema nervoso causato dalla procedura chirurgica è probabilmente requisito essenziale nello sviluppo del dolore neuropatico post-chirurgico1. L’atto chirurgico di per sé dà origine ad
una sequenza di eventi fisiopatologici sostenuti da
alterazioni nocicettive periferiche e centrali9. A livello periferico, gli impulsi algogeni prendono origine dal danno dei tessuti e dalla lesione dei nervi,
sia parziale che totale. Si verificano infatti diversi
cambiamenti a livello molecolare, caratterizzati
dalla liberazione di sostanze chimiche (“brodo sensibilizzante”) della risposta infiammatoria quali k,
h, 5-idrossi triptamina, ATP, bradichinina, prostaglandine, leucotrieni, sostanza P, citochine pro-infiammatorie (L1, L2, L6, TNF e NGF), sostanze che
sono in grado di eccitare i nocicettori10. Gli impulsi che si originano di conseguenza non si propagano solamente verso il midollo spinale, ma anche
agli assoni collaterali dove viaggiano impulsi antidromici. Questi impulsi determinano la liberazione
di sostanza P e calcitonine gene-related peptide
dalle terminazioni nervose; tale fenomeno (infiammazione neurogena) porta alla vasodilatazione e,
di conseguenza, all’aumento della permeabilità vascolare e alla formazione di edema11. Inoltre, nell’infiammazione avviene il cambiamento di una
sottopopolazione della fibra periferica A in fibre simili alle fibre C, che hanno la capacità di liberare
la sostanza P12. L’infiammazione sembra svolgere
un’altra importante funzione sulle terminazioni
nervose periferiche di una classe di fibre afferenti
primarie, appartenenti alle fibre C ad alta soglia,
dette recettori silenti: normalmente questi non rispondono a stimoli, ma in presenza di infiammazione diventano responsivi e scaricano vigorosamente anche per stimoli normali. In seguito, sulle
fibre nervose periferiche dell’assone danneggiato si
verifica una aumentata espressione e produzione
di canali del sodio con incremento della sensibilità
all’adrenalina per lo sviluppo di adrenorecettori di
tipo 2. Ciò porta a formare focus ectopici che danno origine a scariche, le quali, in condizione di normalità, non produrrebbero dolore e che invece sono
percepite come dolorose (scariche ectopiche), Questi eventi vengono definiti come sensibilizzazione
periferica13-15. La stimolazione algogena giunge
attraverso fibre sensitive a livello del corno posteriore del midollo spinale. Da qui l’informazione nocicettiva passa nella parte controlaterale e decorre
verso il talamo e la corteccia sensitiva (SI-SII) (figura 1 alla pagina seguente). Le fibre afferenti sensitive primarie si mettono in sinapsi con altri due
tipi di neuroni a livello delle corna posteriori del
midollo spinale, che in condizioni normali possiedono comportamenti differenti e ben identificati.
Un tipo viene chiamato nocicettore specifico e fa sinapsi solo con fibre nocicettive, rispondendo a stimoli di elevata intensità di tipo nocicettivo. L’altro
tipo si mette in sinapsi sia con fibre nocicettive e
sia con fibre che normalmente conducono la sensibilità tattile (neurone ad ampio spettro dinamico).
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Ali Muftah Shaladi et al.: Dolore neuropatico post-chirurgico
fenomeno di sommazione temporale degli impulsi
ectopici detto Wind-up17,18. Esso determina la produzione delle oncoproteine (c-jun e c-fos) i cui prodotti proteici regolano la produzione dei peptidi endogeni (dinorfina ed encefaline) a livello del midollo spinale con funzione inibitoria, inducendo cambiamento a lungo termine delle funzioni cellulari e
contribuendo a frenare cambiamenti neuro-anatomici che portano ad avviare e mantenere quelle
sindromi patologiche dolorose caratterizzate da
manifestazioni sintomatologiche abnormi quali parestesia, iperalgesia, iperpatia, disestesia e dolore
spontaneo19. Sempre a seguito del danno delle fibre periferiche, i neuroni ad ampio spettro dinamico recettoriale sono anche in grado di proliferare
(“sprouting”) ed espandere le loro terminazioni nella zona superficiale del corno posteriore. Questa
espansione può essere il punto di partenza di nuovi contatti con i neuroni centrali, ma nello stesso
momento può portare al danneggiamento degli interneuroni inibitori e alla riduzione dei controlli
inibitori segmentari.
corteccia
Figura 1. Siti e meccanismi responsabili del dolore neuropatico
post-chirurgico.
talamo
sistema
limbico
Esse rispondono ad entrambi gli stimoli: di bassa
intensità con basse frequenze di scarica, di elevata
intensità con elevata frequenza di scarica16. A livello centrale, le modifiche si verificano nelle corna
posteriori del midollo spinale. Poiché gli input nocicettivi provocati dalle scariche ectopiche sono eccessivamente prolungati, essi sono responsabili di
modificazioni istologiche centrali. In risposta a un
danno che interessa i nervi periferici vi è l’attivazione e la migrazione delle cellule glia (microglia e
astrociti) nelle regioni del corno dorsale, dove liberano sostanze che inducono i terminali dei nocicettori a rilasciare neurotrasmettitori nel midollo,
contribuendo alla persistenza del segnale del dolore17. Tale processo prende il nome di fenomeno di plasticità, espresso come aumento della sensibilità centrale. Questo fenomeno, a livello delle corna posteriori del midollo spinale, causa una modificazione della funzione fisiologica (metaplasia funzionale) ai neuroni ad ampio spettro dinamico: essi iniziano a scaricare a elevata frequenza, anche in seguito a stimoli debolmente nocicettivi e non nocicettivi, provocando il rilascio dei
neurotrasmettitori eccitatori, particolarmente il
glutammato e l’aspartato. Questi attivano i recettori AMPA e NMDA, i quali determinano l’aumento del flusso degli ioni di calcio all’interno dei neuroni midollari attraverso l’attivazione dei canali del
calcio voltaggio-dipendenti. L’aumento del calcio, a
sua volta, attiva l’ossido nitrico (NO) a causa del
ipotalamo
sistema descendente
midollo
spinale
ganglio dorsale
focus octopico
lesione del
nervo
Figura 2. Vie di trasmissione del dolore.
(1) Cellule di Shwann denervate e macrofagi infiltranti il sito distale alla lesione nervosa producono mediatori chimici locali e sistemici che guidano il segnale di dolore. (2) Un neuroma nella sede della lesione è sorgente di eccitabilità ectopica spontanea nelle fibre sensorie. (3) Cambiamenti nell’espressione dei geni nei
gangli delle radici dorsali alterano l’eccitabilità, la responsività, la
trasmissione e la sopravvivenza dei neuroni sensori. (4) Le corna
dorsali sono sede di attività ed espressione alterata dei geni, che
producono sensibilizzazione centrale, perdita di interneuroni inibitori e attivazione microgliale, e tutto ciò amplifica il flusso sensoriale. (5) Il controllo discendente dal mesencefalo modula la trasmissione a livello spinale. (6) Il sistema limbico e l’ipotalamo contribuiscono all’alterazione dell’umore e del comportamento e dei
riflessi autonomici. (7) Sensazione di dolore generata nella corteccia (le passate esperienze, gli input culturali e l'aspettativa
convergono per determinare ciò che il paziente sente).
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L’aumento della presenza delle proteine protoncogene nel liquido cefalorachidiano può esprimere
il danneggiamento degli interneuroni inibitori e anche dell’attività dei neuroni; per cui il dosaggio delle proteine protoncogene può essere considerato come un marker nella diagnosi del danno neuropatico20,21. Inoltre, la fosforilazione di numerosi recettori, inclusi i recettori NMDA, determina una diminuzione della soglia delle scariche ed il verificarsi di scariche ectopiche. La percezione cosciente
del dolore si ha non appena gli impulsi nocicettivi raggiungono la corteccia cerebrale: essa è mediata da una molteplicità di fattori. Tali fattori possono essere fisici e sono rappresentati dalla
risposta dell’ipotalamo che libera ormoni endocrini
che mantengono lo stato di stress, oppure psicologici, rappresentati dalla via nocicettiva con il sistema limbico. Essi innescano una serie di meccanismi
mediati dalla pregressa esperienza personale e dalle caratteristiche della personalità, tali da condizionare le reazioni affettivo-emozionali e motoriovegetative del paziente. L’ansia, la depressione e
l’emotività che possono essere causa ed effetto di un
particolare stato psicologico in presenza di dolore
sono legati alla cultura, alla razza, al sesso, alle patologie pregresse, all’aspettativa di guarigione22,23.
La figura 2 (alla pagina precedente) sintetizza graficamente le vie di trasmissione del dolore.
Sintomatologia
Le manifestazione cliniche del dolore neuropatico post-chirurgico sono complesse e diverse da
un quadro patologico all’altro e anche nello stesso paziente in momenti diversi. Si possono classificare in sintomi negativi e positivi: sintomi
negativi sono la perdita parziale o completa della funzione di sensibilità afferente (analgesiaanestesia); sintomi positivi sono rappresentati
da due gruppi di sensazioni dolorose: spontanee
o provocate.
stimolo innocuo sia meccanico (allodinia meccanica) sia termico (allodinia termica da freddo o da
caldo); l’iperalgesia che è una aumentata risposta
a uno stimolo, causata da una riduzione della soglia del dolore; l’iperpatia: una risposta esplosiva
del dolore dopo una stimolazione ripetitiva sia nociva che innocua24,25.
Trattamento
Se le circostanze escludono la revisione chirurgica, esistono cinque categorie di farmaci comunemente utilizzati: antidepressivi, anticonvulsivanti, anestetici locali ad azione topica, oppioidi,
NMDA-antagonisti (figura 3).
Il dolore neuropatico risponde poco o nulla ai
trattamenti analgesici più comuni e, generalmente,
si aggrava progressivamente piuttosto che migliorare, portando a gravi disabilità.
Il trattamento del dolore neuropatico si avvale
dei composti che influenzano il fenomeno della sommazione temporale degli impulsi (Wind-up), bloccandola o attenuandola, farmaci che hanno la funzione di ridurre l’ipereccitabilità neuronale, determinando una modulazione delle funzioni fisiologiche persistenti26. Questi composti vengono chiamati adiuvanti analgesici e rappresentano un gruppo eterogeneo che originariamente è stato utilizzato per una primaria indicazione diversa dal dolore,
ma che possiede proprietà su varie manifestazioni
cliniche del dolore. Ciò è dovuto alla presenza di
target specifici in comune, per cui questi farmaci
agiscono attivandoli o bloccandoli, modulando l’eccitabilità neuronale27. Non di rado vengono somministrati come farmaci di prima linea nel trattamento del dolore neuropatico e il loro effetto si
espleta a dosaggio più basso rispetto a quello necessario per le patologie per cui sono indicati.
Encefalo
Talamo
Le prime (sensazioni dolorose spontanee) si manifestano con un dolore superficiale stimolo-indipendente: continuo e spontaneo, descritto come
urente, oppressivo, mordente o parossistico, lancinante o fulminante, oppure come una scossa elettrica di breve durata ma molto intensa, oppure come una pugnalata. Sono presenti sensazioni sgradevoli e fastidiose quali parestesia, formicolio, intorpidimento o puntura di spillo, ipoestesia che si
manifesta con una riduzione della sensibilità agli
stimoli nell’area dove si prova dolore a causa dell’aumentata soglia di rilevazione e che può essere
termica o tattile; disestesia, descritta come sensazione di vetri sotto pelle, punture multiple, stiramenti.
Le seconde (sensazioni dolorose provocate) sono
anomalie della percezione od alterazioni della funzionalità somato-sensoriale. Comprendono l’allodinia, caratterizzata da un dolore in seguito a uno
Oppioidi
Anti-depressivi
Anti-epilettici
oppioidi
Anti-depressivi
Anti-epilettici
PNS o SCS
Ganglio
Anestetici
locale
Lesione
Sede di azione dei farmaci analgesici
Midollo
Figura 3. Farmaci comunemente utilizzati per il trattamento
del dolore neuropatico post-chirurgico.
Ali Muftah Shaladi et al.: Dolore neuropatico post-chirurgico
I FARMACI DI PRIMA LINEA
Sono gli antidepressivi triciclici e gli inibitori selettivi di serotonina e noradrenalina (SSRNI),
gli antiepilettici di nuova e vecchia generazione
e gli anestetici locali.
• Gli antidepressivi triciclici hanno un vastissimo meccanismo di azione, ma il loro vero meccanismo analgesico nel controllo del dolore neuropatico
non è ancora del tutto chiarito. Oltre alla capacità di
inibire la ricaptazione presinaptica della serotonina,
della noradrenalina e della dopamina e quindi aumentare la loro azione a livello post-sinaptico28, hanno effetto sedativo, soprattutto l’amitriptilina per la
sua interazione con il recettore H1 dell’istamina. Agiscono come antagonisti del recettore N-metilDiaspartato-(NMDA)29, ma soprattutto hanno la capacità di bloccare i canali del sodio con riduzione della generazione degli impulsi nei nervi periferici colpiti ad opera della stabilizzazione della membrana e
probabilmente anche dei neuroni midollari. Inoltre
agiscono bloccando i canali del calcio, determinando
l’inibizione della liberazione dei neurotrasmettitori a
livello presinaptico e della generazione di impulsi a livello post-sinaptico30. Tuttavia le amine terziarie provocano reazioni avverse sopratutto nei paziente anziani e nei cardiopatici. I più comuni effetti collaterali
sono la sedazione, gli effetti anticolinergici (secchezza delle fauci, stipsi e ritenzione urinaria) e l’ipotensione ortostatica. Pertanto sono da preferire le amine secondarie (nortriptilina e desimipramina), perché meglio tollerate e con azione analgesica paragonabile, anche se meno maneggevoli nel dosaggio31.
• Gli antidepressivi SSRNI sono la duloxetina e
la venlafaxina. La duloxetina è stata approvata
dalla FDA nel 2006 per il trattamento del dolore
neuropatico e il suo meccanismo di azione è l’inibizione del reuptake sia della serotonina che della
noradrenalina32,33. Ha dato un profilo di tollerabilità generalmente favorevole a un dosaggio basso.
L’effetto collaterale più comune è la nausea. La
venlafaxina è un altro SSRNI che inibisce il reuptake della serotonina a dosaggi bassi e della serotonina e dell’adrenalina a dosaggi più elevati.
• Gli antiepilettici appartengono alla categoria
dei bloccanti i canali del calcio. Nel meccanismo del
mantenimento del dolore persistente è stato provato il coinvolgimento d’ingresso di ioni di calcio
all’interno dei neuroni. I farmaci che hanno questa
proprietà sono gli antiepilettici di ultima generazione ed i più usati sono gabapentin e pregabalina.
Il gabapentin ha una struttura analoga al GABA, ma contro il dolore esercita una azione indipendente dall’attivazione dei recettori GABA. Sebbene le sue modalità d’azione non siano del tutto
note, esse sembrano essere legate alla riduzione degli ioni calcio attraverso il blocco delle subunità α2β
dei canali del calcio voltaggio-dipendenti di tipo L,
e il rilascio di glutamato, norepinefrina e SP34.
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La pregabalina è un precursore del gabapentin,
ha proprietà farmacologiche simili ma più potenti e
una maggiore tollerabilità35.
Come farmaci di seconda scelta, basandosi sulla mancata presenza di dolore parossistico associato, si possono utilizzare gli antiepilettici di vecchia
generazione quali la carbamazepina. Negli ultimi anni è stato introdotta l’oxcarbazepina che sembra aver dimostrato un buon bilancio tra efficacia
terapeutica ed effetti collaterali. Il meccanismo di
azione non è ancora completamente conosciuto36.
L’effetto antalgico sul dolore neuropatico sembra
avvenire per interruzione dell’impulso doloroso attraverso il blocco dei canali del sodio voltaggio-dipendenti37. In questi due classi di farmaci i dosaggi di partenza dovrebbero essere bassi ed essere titolati lentamente fino all’adeguato controllo del dolore o finché gli effetti collaterali non limitano la titolazione. Sono spesso necessarie dalle due alle
quattro settimane per titolare un dosaggio efficace
e l’eventuale sospensione dovrebbe avvenire in maniera graduale per evitare il rischio di sindrome da
sospensione.
• Gli anestetici locali rallentano o bloccano lo
scambio degli ioni del sodio attraverso i canali del
sodio. Stabilizzano o bloccano la trasmissione degli
impulsi. Sono impiegati per applicazione topica.
Esistono formulazioni a base di lidocaina come gel e
cerotti al 5% ma non commercializzati in Italia. Si
usano creme come EMLA (miscela eutettica di anestetici locale lidocaina 2,5% e prilocaina 2,5%). L’applicazione topica ha lo scopo di produrre analgesia
in territorio limitato. Il loro impiego è stato raccomandato nel dolore neuropatico periferico localizzato. L’utilizzo degli anestetici a base di lidocaina al
2% o mepivacaina al 5% per via sottocutanea, intramuscolare, a seconda del tessuto interessato o
lungo il decorso di un nervo sensitivo, comporta
l’anestesia del territorio a valle dell’infiltrazione38.
FARMACI DI SECONDA LINEA
I farmaci appartenenti a questa linea possono
essere utilizzati anche come farmaci di prima linea
in talune situazioni in cui non vi siano valide alternative ma somministrati per breve tempo.
A questa linea appartengono gli analgesici oppiacei, sia deboli come il tramadolo e la codeina
sia forti come la morfina e l’ossicodone.
L’uso a lungo termine di oppiacei per la gestione del dolore cronico potrebbe aumentare la sensibilità al dolore. Il tetto del dosaggio di questi farmaci nel trattamento del dolore cronico è basso, ed
aumentare le dosi può causare un aggravamento
del dolore piuttosto che una diminuzione. Il dosaggio deve pertanto essere graduale e occorre prestare particolare attenzione a tempi ed orari di somministrazione39-41.
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Recenti Progressi in Medicina, 100, 7-8, 2009
Tabella 1. Farmacoterapia del dolore neuropatico post-chirurgico.
Classi
Dosaggio di
partenza
Titolazione
Indice
terapeutico
Effetti
collaterali
(+) e
miglioramento
della depressione
e dell’insonnia
Sedazione,
secchezza delle
fauci, visione
offuscata,
aumento di peso,
ritenzione
urinaria
Precauzioni
Antidepressivi
Nortriptilina,
desimipramina,
amitriptilina
25 mg prima di
coricarsi
Aumento di 25
mg ogni 7 giorni
secondo la
tolleranza,
dosaggio
massimo 150 mg,
inizio della
risposta dopo 6-8
settimane;
con il dosaggio
massimo
tollerato
2 settimane
Patologie
cardiache,
glaucoma,
rischio di
suicidio,
epilessia, uso
concomitante
di tramadolo
Duloxetina
30 mg
Aumentare a 60 (++) e
Nausea
mg dopo 7 giorni, miglioramento
massimo 60 mg
della depressione
due volte al
giorno, inizio
della risposta
dopo 4 settimane
Patologie
cardiache,
sindrome da
sospensione in
caso di
sospensione
brusca della
terapia, uso
concomitante
di tramadolo
Venlafaxina
37.5 mg una o
due volte al
giorno
Aumento di 75
mg ogni 7 giorni,
massimo 225 mg
al giorno, inizio
della risposta a
4-6 settimane
(+) e
Nausea
miglioramento
della depressione
Patologie
cardiache,
sindrome da
sospensione in
caso di
sospensione
brusca della
terapia, uso
concomitante
di tramadolo
Gababentin
100-300 mg al
giorno prima di
coricarsi
Aumento di 100300 ogni 7 giorni
a seconda delle
tolleranza,
dosaggio
massimo 1200
mg tre volte al
giorno. 3-8
settimane per la
titolazione più
2 settimane
al dosaggio
massimo
(++) e
miglioramento
del disturbo del
sonno e nessuna
interazione
farmacologica
Sedazione
vertigine
edema periferico
Insufficienza
renale
Pregabalin
25 mg per tre
volte al giorno o
75 mg due volte
al giorno,
aumentare fino a
300 mg dopo 7
giorni; poi 150
mg dopo 7 giorni
a seconda della
tolleranza
600 mg al giorno
(200 mg per 3
volte oppure 300
mg per 2 volte al
giorno), inizio
della risposta:
4 settimane
(++) e
miglioramento
del disturbo del
sonno e nessuna
interazione
farmacologica
Sedazione
vertigine
edema periferico
Insufficienza
renale
Anestetico locale
Al massimo, tre
applicazioni al
giorno
Non necessita,
risposta
in 3 settimane
(++) e assenza di
effetti collaterali
Eritema locale,
rash
Nessuna
Antiepilettici
segue
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Ali Muftah Shaladi et al.: Dolore neuropatico post-chirurgico
segue Tabella 1. Farmacoterapia del dolore neuropatico post-chirurgico.
Dosaggio di
partenza
Titolazione
Morfina,
ossicodone
10-15 mg di
morfina ogni 4h,
impiegare dose
equivalente degli
altri oppiacei
Dopo 7-15 giorni
si converte il
dosaggio in un
oppiaceo a lunga
durata d’azione e
si continua la
somministrazione
(al bisogno)
del farmaco a
breve durata
d’azione
(+) e rapida
risposta
all’effetto
analgesico
Nausea, vomito,
stipsi,
stordimento,
vertigine
Abuso di
oppiacei, rischio
di suicidio,
difficoltà di
giudizio all’inizio
della terapia
Tramadolo
50 mg una o due
volte al giorno,
aumentare di 50100 mg ogni 7
giorni a seconda
della tolleranza
400 mg al giorno
(100 mg per 4
volte). Pazienti
con età superiore
75 anni: 300 mg
per 3. Inizio della
risposta 4
settimane
(+) e rapida
risposta
all’effetto
analgesico
Nausea, vomito,
stipsi,
stordimento,
vertigine,
convulsioni
Abuso di
oppiacei, rischio
di suicidio,
difficoltà di
giudizio all’inizio
della terapia,
epilessia, uso
concomitante di
SSRI, SSNRI,
triciclici
Classi
Indice
terapeutico
Effetti
collaterali
Precauzioni
Oppiacei
(+) indica un rapporto favorevole
(++) indica un rapporto più favorevole
FARMACI DI TERZA LINEA
Sono una serie di farmaci che vengono utilizzati normalmente come terza linea ma possono essere presi in considerazione come seconda linea in
determinate circostanze.
Questi farmaci comprendono alcuni antiepilettici (lamotrigina, topiramato, acido valproico),
alcuni antidepressivi (bupropione, citalopram,
paroxetina), antiaritmici (mexiletina), gli antagonisti dei recettori NMDA (ketamina) e per
l’uso topico la capsaicina.
Vengono scelti quando i farmaci di prima non
controllano sufficientemente il dolore e i farmaci
di seconda linea non sono indicati42-45. Se il singolo farmaco è insufficiente è possibile associare diversi tipi di farmaci con differenti meccanismi
d’azione, ma una terapia di associazione deve essere intrapresa con particolare cautela (tabella 1).
Queste metodiche vengono applicate solo dopo
un’attenta selezione dei pazienti e secondo linee
guida prestabilite.
Una di esse è la neuromodulazione (figure 4,
5 e 6). L’obiettivo è il ripristino di una normale funzione o la correzione di una funzione alterata. Il
meccanismo di azione è basato sulla teoria del cancello, sull’aumentata azione del neurotrasmettitore
GABA, sul potenziamento dell’inibizione della via
discendente serotoninergica e noradrenergica e sulla inibizione della liberazione di SP e CGRP46.
re
ratolsi
e
n
Gei impu
d
NEUROMODULAZIONE
Il dolore neuropatico post-operatorio è spesso
molto resistente al trattamento farmacologico: per
questo motivo possono essere prese in considerazione metodiche che, pur appartenendo alla chirurgia percutanea del dolore, hanno un minor tasso di invasività.
Figura 4. Elettrostimolatore per neuromodulazione.
378
Recenti Progressi in Medicina, 100, 7-8, 2009
peridurale a circa 4 cm a monte del nervo che deve
essere stimolato. Tale elettrodo viene collegato a un
generatore di impulsi che viene impiantato in una
tasca sottocutanea ricavata in regione sottoclaveare per l’arto superiore e nella regione addominale o
glutea per l’arto inferiore. La neuromodulazione
elettrica è una metodica reversibile, adattabile ed
in pratica priva di effetti collaterali importanti47.
Conclusioni
Figura 5. Siti di posizionamento degli elettrodi.
Il dolore neuropatico post-chirurgico non risulta
sufficientemente illustrato nei trattati di chirurgia,
anche se costituisce evenienza assai meno rara di
quanto si pensi. Maggiore consapevolezza e migliori disegni di studio sarebbero necessari, al fine di
evitare eccessivi re-interventi chirurgici a causa di
problematiche post-operatorie. Sono altresì da auspicare progressi nel trattamento farmacologico e
nell’impiego della neuromodulazione elettrica spinale o periferica, in pazienti attentamente vagliati
e nel rispetto delle linee-guida accreditate.
Bibliografia
Figura 6. Impianto di stimolazione spinale.
La stimolazione elettrica dei nervi produce temporaneamente la quasi completa analgesia nell’area di innervazione corrispondente. È particolarmente indicata per il trattamento del dolore cronico post-chirurgico dovuto a intrappolamento e
aderenza come la “failed back surgery syndrome”.
Perché la neuromodulazione sia efficace, la sintomatologia dolorosa deve essere confinata nel territorio di distribuzione del nervo stimolato e consiste
nell’impianto di uno o due elettrodi nello spazio
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Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Francesco Crestani
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