10 Locatelli - Storia naturale della nefropatia diabetica

Lecco
03 - 04 Ottobre 2014
2° Corso di critical appraisal ed ecografia
La Nefropatia Diabetica
Storia Naturale
Francesco Locatelli
Divisione di Nefrologia e Dialisi
Ospedale Alessandro Manzoni, Lecco
Storia naturale della nefropatia
“End - stage renal failure
in type 2 diabetes”
A medical catastrophe
of worldwide dimensions
Ritz E, Rychlik I, Locatelli F, Halimi S
Am J Kidney Dis 1999 ; 34 :795 - 08
Percentuale di diabetici sul totale dei pazienti
incidenti con uremia terminale negli Stati Uniti
50
42.3
45
40
%
44.2
44.5
45.1
45.3
45.2
36.3
35
30
43.2
43.9
30.4
27
25
20
15
10
5
0
1982 1987 1992 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002
USRDS, 2003 Annual Data Report
Percentuale di diabetici sul totale dei pazienti
incidenti con uremia terminale, anno 2000
Registri nazionali
50
45.2
45
36.1
40
35
30
22
25
% 20
25
15.9
14.6
15
10
5
0
Olanda
Australia
Svezia
Germania
Italia
Stati Uniti
Locatelli F et al. J Am Soc Nephrol 2004; 15: S25-S29
Nefropatia di base in pazienti incidenti con
uremia terminale in Italia
1998
1999
2000
25
1°
20
2°
3°
15
%
10
5
0
No Diagn Glomerul.
Interst.
Ereditarie Vascolari
Diabete
Sistemica
Altre
Distribuzione percentuale delle nefropatie di
base in pazienti incidenti con uremia terminale
in Lombardia
30
25
18%
20
% 15
8%
10%
15%
10
5
Vascular
Diabetes
Systemic
No Diagn
GN
PN
Cystic
0
1983
1988
1993
1998
Registro Lombardo Dialisi e Trapianto
Numero di nuovi pazienti diabetici che hanno
iniziato la terapia dialitica in Catalogna
Total number of patients
100
90
80
70
60
IDDM
NIDDM
Associated DM
50
40
30
20
10
0
1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994
Rodriguez JA et al. Nephrol Dial Transplant 1997; 12: 2501-2509
Perché l’incidenza di pazienti uremici con
diabete sta aumentando?
Incidenza di diabete in forte aumento
(invecchiamento della popolazione, fattori
dietetici, obesità)
Sopravvivenza dei pazienti diabetici migliorata
Accesso dei pazienti diabetici ai trattamenti
renali sostitutivi in aumento
Prevalenza di Diabete Mellito nel mondo
Previsioni
Anno
1995
2000
Africa
Americhe
Est
Mediterraneo
2025
70
60
(millioni)
Prevalenza stimata
80
50
40
30
20
10
0
Europa
Sudest
Asia
Ovest
Pacifico
Organizzazione Mondiale della Sanità Report 1997
Sopravvivenza a 5 anni di pazienti diabetici
e non diabetici in dialisi
%
100
No Diabete
90
Diabete
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Australia
Giappone
Taiwan
Hong
Kong
Lombardia Catalogna
USA
Ritz E, Rychlik I, Locatelli F, Halimi S et al. Am J Kidney Dis 1999; 34: 795 - 808
Oltre alla sofferenza umana individuale che
non può essere espressa in numeri, i pazienti
diabetici
in
terapia
significativamente
più
dialitica
risorse
consumano
finanziarie
rispetto ai pazienti non diabetici.
Di conseguenza, tutte le strategie miranti
a prevenire lo sviluppo della nefropatia
diabetica e la sua progressione verso
l’uremia terminale diventano obbligatorie.
Storia naturale della nefropatia diabetica
GFR
(ml/min)
Albuminuria
(g/die)
150
3
100
2
Nefropatia franca
Nefropatia incipiente
50
1
0.3 g/die
0
0
0
5
10
15
20
Tempo dall’insorgenza del diabete (anni)
25
Prevenzione primaria
- pazienti normoalbuminurici
GFR
(ml/min)
- prevenzione dello sviluppo di nefropatia incipiente
(microalbuminuria)
Albuminuria
(g/die)
150
3
100
2
Nefropatia franca
Nefropatia incipiente
50
1
0.3 g/die
0
0
0
5
10
15
20
Tempo dall’insorgenza del diabete (anni)
25
Fattori di rischio per lo sviluppo di
microalbuminuria
574 pz con diabete di tipo 2 e normoalbuminuria
Parametro
Odds Ratio (95% CI)
Sesso maschile
4.3 (2.94-6.29)
Fumo
6.04 (4.06-8.99)
BMI ≥ 25 kg/m2
9.86 (6.5-31.56)
PA media ≥ 95 mmHg
9.81 (6.42-14.96) *
HbA1c ≥ 9%
8.46 (5.61-12.77) *
Colesterolo totale ≥ 203 mg/dL
20.59 (12.67-33.45) *
*significativo alla regressione logistica multipla
Ravid M et al. Arch Intern Med 1998; 158: 998-1004
Effetto del trattamento antiipertensivo
sull’albuminuria in pz normoalbuminurici
Log escrezione
urinaria albumina
Trattamento antiipertensivo intensivo vs moderato in 319
pazienti normotesi normoalbuminurici
3.0
*
2.5
*
2.0
*
*
*P<0.05
1.5
Trattamento intensivo: diastolica < 80 mmHg
1.0
Trattamento moderato: diastolica 80-89 mmHg
0.5
0
0
6
12 18 24 30 36 42 48 54 60
Mesi
Schrier RW et al. Kidney Int 2002; 61: 1086-1097
Effetto del trattamento antiipertensivo
sull’albuminuria in pz normoalbuminurici
% senza progressione da
Normo a Microalbuminuria
Trattamento antiipertensivo intensivo vs moderato in 319
pazienti normotesi normoalbuminurici
100
90
80
70
P=0.04
60
50
Trattamento intensivo: diastolica < 80 mmHg
40
30
Trattamento moderato: diastolica 80-89 mmHg
20
10
0
Anno 0 Anno 1 Anno 2 Anno 3 Anno 4 Anno 5
Schrier RW et al. Kidney Int 2002; 61: 1086-1097
Effetto del trattamento con ACE-I sulla
comparsa di microalbuminuria
Albuminuria (mg/die)
156 pazienti normotesi, normoalbuminurici con
diabete di tipo 2
40
% sviluppo
microalbuminuria
Placebo
Enalapril
30
19%
P=0.042
20
6.5%
10
P=0.001
0
0
1
2
3
Anni
4
5
6
Ravid M et al. Ann Intern Med 1998; 128: 982-988
Effetto di diversi farmaci antiipertensivi
sull’albuminuria in pz normoalbuminurici
Lo studio FACET
Fosinopril (n=189)
Amlodipina (n=191)
Ultima
Visita
Var. rispetto
basale
Ultima
Visita
Var. rispetto
basale
Sistolica (mmHg)
157±1
-13(-10 to-16)
153±1*
-19(-22 to-15) **
Diastolica (mmHg)
88±1
-8(-9 to-6)
86±1
-8(-9 to-6)
Albuminuria (µ
µg/min)
13±1
-8(-11 to-5)
13±1
-8(-14 to-5)
Pressione arteriosa
** P<0.05 vs Fosinopril
* P<0.01 vs Fosinopril
Tatti P et al. Diabetes Care 1998; 21: 597-603
Pressione arteriosa (mmHg)
Effetto di diversi farmaci antiipertensivi
sull’albuminuria in pz normoalbuminurici
Lo studio UKPDS
160
% di pazienti con
sviluppo di µalbuminuria
dopo 9 anni
140
31%
100
Captopril (n=400)
P=0.31
Atenololo (N=358)
26%
80
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Anni
UKPDS Group. Br Med J 1998; 317: 713-720
Prevention of microalbuminuria in hypertensive
normoalbuminuric type 2 diabetic patients
The BENEDICT Trial
1204 pts with type 2 DM and normal UAE
Trandolapril
(N=301)
Verapamil
(N=303)
Verapamil
+
Trandolapril
(N=300)
Placebo
(N=300)
Ruggenenti P et al. N Engl J Med 2004; 351: 1941-1951
Prevention of microalbuminuria in hypertensive
normoalbuminuric type 2 diabetic patients
The BENEDICT Trial
P=0.01
P=0.01
P=0.54
Ruggenenti P et al. N Engl J Med 2004; 351: 1941-1951
Effetti di un controllo glicemico intensivo vs
convenzionale su progressione nefropatia diabetica
Pazienti con normoalbuminuria (80%) o µalbuminuria (20%)
Odds Ratio 95% CI
Studio (anno)
No. di 0.01
pazienti
Kroc (1984)
0.02
0.05
0.1
0.2
0.5
1
2
5
10
20
50
100
20
Steno 1 (1984)
29
Beck-Nielsen (1985) 23
Steno 2 (1986)
36
Christensen (1987)
21
Oslo (1988)
43
SDIS (1991)
94
Totale
z = -3.95 P = 0.000079
266
A favore controllo intensivo
A favore controllo convenzionale
Wang PH et al. Lancet 1993; 341: 1306-1309
Fattori di rischio per lo sviluppo di
microalbuminuria
Percentuale con
albuminuria <40 mg/24h (%)
545 pz con DM tipo 1 e albuminuria <40 mg/24h
arruolati nello studio DCCT
HbA1C media ≤ 6.9% (n=277)
100
80
HbA1C media ≥ 9.5% (n=268)
60
P < 0.0001
40
20
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Tempo (anni)
Zhang L et al. Diabet Med 2003; 20: 580-585
Effetti di un controllo glicemico intensivo vs
convenzionale sullo sviluppo di microalbuminuria
Lo studio DCCT
Senza retinopatia
Con retinopatia
50
Convenzionale
Intensivo
25
P < 0.04
20
15
10
5
0
% di pazienti con sviluppo di
microalbuminuria
% di pazienti con sviluppo di
microalbuminuria
30
Convenzionale
Intensivo
40
P = 0.001
30
20
10
0
0
1
2
3 4 5 6
Anno di studio
7
8
9
0
1
2
3 4 5 6 7
Anno di studio
8
9
DCCT Group. New Engl J Med 1993; 329: 977-986
Effetto di un controllo glicemico intensivo vs
convenzionale sullo sviluppo di microalbuminuria
Lo studio UKPDS
%
Pazienti con sviluppo
di microalbuminuria
40
Intensivo
Convenzionale
35
30
25
20
P=0.033
P<0.01
P<0.01
P=0.13
P=0.24
P=0.043
15
10
5
0
0
3
6
9
12
15
Anni
UKPDS Group. Lancet 1998; 352: 837-853
Prevenzione primaria
CONCLUSIONI
Attuare un controllo aggressivo della PA e
della glicemia rappresenta la strategia
fondamentale nella prevenzione dello sviluppo
di microalbuminuria (nefropatia incipiente).
Gli ACE-inibitori potrebbero rappresentare gli
antiipertensivi di prima scelta nei pazienti
diabetici normoalbuminurici.
Prevenzione secondaria
GFR
(ml/min)
- pazienti diabetici con nefropatia incipiente
- prevenzione del passaggio da nefropatia incipiente
a nefropatia franca
Albuminuria
(g/die)
150
3
100
2
Nefropatia franca
Nefropatia Incipiente
50
1
0.3 g/die
0
0
0
5
10
15
20
Tempo dall’insorgenza del diabete (anni)
25
Evoluzione dei livelli albuminurici in pz
diabetici con persistente µalbuminuria
% di pazienti
386 pz con DM tipo 1 seguiti prospetticamente
per 8 anni
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Microalbuminuria
Franca proteinuria
Normoalbuminuria
0-2
2-4
4-6
6-8
Anni
Perkins BA et al. N Engl J Med 2003; 348: 2285-2293
Fattori associati con la regressione della
microalbuminuria
386 pz con diabete di tipo 1 seguiti per 8 anni
P
Fattore
Età (≤
≤26 vs >26 anni)
0.004
Recente insorgenza di µalbuminuria
PA sistolica
0.003
0.02
0.02
Assetto lipidico
0.002
HbA1c
Perkins BA et al. N Engl J Med 2003; 348: 2285-2293
Effetto di differenti regimi antiipertensivi sui
livelli di albuminuria in pz microalbuminurici
Log escrezione
urinaria albumina
Trattamento antiipertensivo intensivo vs moderato in 319 pz
normotesi microalbuminurici
6
*
*
*
5
*
*
4
*P<0.05
3
Trattamento intensivo
Trattamento moderato
2
1
0
0
6
12 18 24 30 36
Mesi
42 48 54 60
Schrier RW et al. Kidney Int 2002; 61: 1086-1097
Effetto di differenti regimi antiipertensivi sui
livelli di albuminuria in pz microalbuminurici
% senza progressione
Microalbuminuria-Proteinuria franca
Trattamento antiipertensivo intensivo vs moderato in 319 pz
normotesi microalbuminurici
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Anno 0
P=0.02
Trattamento intensivo
Trattamento moderato
Anno 1
Anno 2
Anno 3
Anno 4
Anno 5
Schrier RW et al. Kidney Int 2002; 61: 1086-1097
Effetto di differenti farmaci antiipertensivi
sull’albuminuria in pazienti microalbuminurici
698 pz normotesi con diabete di tipo 1 e microalbuminuria
Rischio di progressione a macroalbuminuria
Viberti et al.
Laffel et al.
O’Donnell et al.
IMSG in IDDM
EUCLID Study Group
Mathiesen et al.
Marre et al.
MDNSG
Ebbehoj et al.
ESPRIT Study
PRIMA Study
ATLANTIS Study
Fixed-Effects Model
Random-Effects Model
0.01
0.1
Odds Ratio
ACE inibitori meglio
1
10
ACE inibitori peggio
Ann Intern Med 2001; 134: 370-379
Effetto di differenti farmaci antiipertensivi
sull’albuminuria in pazienti microalbuminurici
Pz ipertesi con diabete di tipo 2 e persistente
microalbuminuria
PA media (mmHg)
112
Placebo (n=201)
Irbesartan 150 mg (n=195)
Irbesartan 300 mg (n=194)
110
108
106
104
102
100
98
0
3
6
12
18
24
Mesi di follow-up
Parving HH et al. N Engl J Med 2001; 345: 870-878
Effetto di differenti farmaci antiipertensivi
sull’albuminuria in pazienti microalbuminurici
Pz ipertesi con diabete di tipo 2 e persistente
microalbuminuria
Incidenza di
nefropatia franca (%)
20
Placebo
15
Irbesartan
150 mg
10
5
0
Irbesartan
300 mg
0
3
6
12
18
22
24
Mesi
Parving HH et al. N Engl J Med 2001; 345: 870-878
Pressione Arteriosa (mmHg)
Effetto di differenti farmaci antiipertensivi
sull’albuminuria in pazienti microalbuminurici
Valsartan (n=169)
180
Amlodipina (n=163)
160
140
120
Sistolica
100
80
60
0
Diastolica
Baseline
4
8
12
18
24
Tempo (settimane)
Viberti G et al. Circulation 2002; 106: 672-678
Effetto di differenti farmaci antiipertensivi
sull’albuminuria in pazienti microalbuminurici
Albuminuria
(% dei valori basali)
140
Amlodipina (n=163)
120
100
80
P<0.001
60
40
Valsartan (n=169)
20
0
Baseline
4
8
12
18
24
Tempo (settimane)
Viberti G et al. Circulation 2002; 106: 672-678
Effetto di un controllo glicemico
intensivo sulla progressione a
macroalbuminuria
Microalbuminuria Collaborative Study
% pz con progressione a
macroalbuminuria
25
20
15
P=0.31
10
Trattamento intensivo (n=36)
5
Trattamento convenzionale (n=34)
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Anni
BMJ 1995; 311: 973-977
Un trattamento intensivo multifattoriale
rallenta la progressione verso la nefropatia
diabetica franca
160 pz con DM tipo 2 e microalbuminuria
Progressione a
nefropatia franca
OR 0.27 (0.1-0.75) P=0.01
Progressione in
retinopatia
OR 0.45 (0.21-0.95) P=0.04
Progressione in
neuropatia
autonomica
OR 0.31 (0.12-0.78) P=0.01
0
0.5
1
1.5
2.0
A favore trattamento intensivo A favore trattamento standard
Gaede P et al. Lancet 1999; 353: 617-622
Prevenzione secondaria
CONCLUSIONI
Un controllo aggressivo della PA previene
fortemente
lo
sviluppo
di
proteinuria
(nefropatia diabetica franca) in pazienti con
microalbuminuria.
A questo scopo gli ACE inibitori e i Sartanici
sembrano più efficaci rispetto ad altri
antiipertensivi, a parità di controllo pressorio
ottenuto.
Prevenzione secondaria
CONCLUSIONI
Un controllo intensivo della glicemia non si è
dimostrato superiore a quello convenzionale
nel prevenire lo sviluppo di nefropatia franca in
pz con microalbuminuria.
La sua dimostrata efficacia nel contesto di un
approccio multifattoriale suggerisce comunque
una sua applicazione anche in questi pazienti.
Prevenzione terziaria
GFR
(ml/min)
- pazienti diabetici con nefropatia franca
- ritardare la progressione della nefropatia verso
l’uremia terminale
Albuminuria
(g/die)
150
3
100
2
Nefropatia franca
Nefropatia Incipiente
50
1
0.3 g/die
0
0
0
5
10
15
20
Tempo dall’insorgenza del diabete (anni)
25
Fattori di rischio per la progressione
della nefropatia diabetica franca
301 pazienti diabetici di tipo 1
Variabile
Slope (95% CI)
P
PA media (per 10 mmHg)
1.18 (0.59-1.77)
< 0.001
Albuminuria (log10)
2.04 (1.07-3.01)
< 0.001
HbA1c (%)
0.73 (0.36-1.10)
< 0.001
Colesterolemia (mmol/L)
0.66 (0.27-1.05)
< 0.001
Hovind P et al. Kidney Int 2001; 59: 702-709
7
6.1
6
5
4
3.7
4.9
3
0
1c
<9.2
bA
1.5
1
(%
)
>9.2
2
H
Decline in GFR (mL/min/year)
Risk factors for the progression of
overt diabetic nephropathy
>102
<102
Mean BP (mmHg)
Hovind P et al. Kidney Int 2001; 59: 702-709
6.4
7
6
5
4
3.5
4.4
ch
ol
(m
m
ol
/L
)
3
>5.7
2
0
>102
<102
Mean BP (mmHg)
<5.7
um
1.9
1
Se
r
Decline in GFR (mL/min/year)
Risk factors for the progression of
overt diabetic nephropathy
Hovind P et al. Kidney Int 2001; 59: 702-709
6.6
7
6
5
2
3.3
>557
2.1
1
<557
0
>102
<102
Mean BP (mmHg)
lb
um
in
ur
ia
3
(µ
g/
m
in
)
3.5
4
A
Decline in GFR (mL/min/year)
Risk factors for the progression of
overt diabetic nephropathy
Hovind P et al. Kidney Int 2001; 59: 702-709
Effetto degli ACE inibitori sulla progressione
della nefropatia diabetica di tipo 1
The Collaborative Study
% pz con raddoppio della
creatininemia basale
50
45
40
35
202
Placebo (n=202)
30
25
P = 0.007
20
15
10
Captopril (n=207)
207
5
0
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
Anni
Lewis EJ et al. N Engl J Med 1993; 329: 1456-1462
Effetto degli ACE inibitori sulla progressione
della nefropatia diabetica di tipo 1
The Collaborative Study
% pz morti o con necessità di
dialisi o trapianto
50
45
40
35
30
Placebo (n=202)
25
P = 0.006
20
15
10
Captopril (n=207)
5
0
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
Anni
Lewis EJ et al. N Engl J Med 1993; 329: 1456-1462
Raddoppio creatininemia (%)
Effetto dei Sartanici sulla progressione della
nefropatia diabetica di tipo 2
The RENAAL Trial
30
Riduzione del rischio: 25%
P = 0.006
Placebo
Losartan
20
10
0
0
12
24
36
48
Mesi
Brenner BM et al. N Engl J Med 2001 ; 345: 861-869
Effetto dei Sartanici sulla progressione della
nefropatia diabetica di tipo 2
The RENAAL Trial
Riduzione del rischio: 28%
P = 0.002
Uremia terminale (%)
30
Placebo
20
Losartan
10
0
0
12
24
36
48
Mesi
Brenner BM et al. N Engl J Med 2001 ; 345: 861-869
Pressione Arteriosa (mmHg)
Effetto dei Sartanici sulla progressione della
nefropatia diabetica di tipo 2
The
IDNT
Trial
160
Sistolica
140
Irbesartan
Amlodipina
Placebo
120
Media
100
Diastolica
80
0
6
12
18
24
30
36 42
48
54
Mesi
Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001 ; 345: 851-860
% Raddoppio Creatininemia,
uremia terminale o morte
Effect of Ang II receptor antagonists on the
progression of type 2 diabetic nephropathy
The IDNT Trial
70
Irbesartan
60
Amlodipina
50
RR 23% P=0.006
RR 20%
P = 0.02
P = NS
Placebo
40
30
20
10
0
0
6
12
18
24
30
Mesi
36
42
48
54
60
Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001 ; 345: 851-860
% Raddoppio Creatininemia
Effetto dei Sartanici sulla progressione della
nefropatia diabetica di tipo 2
The IDNT Trial
70
Irbesartan
60
Amlodipina
50
RR 27% P<0.001
P = NS
RR 33%
P = 0.003
Placebo
40
30
20
10
0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
Mesi
Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001 ; 345: 851-860
Prevenzione terziaria
CONCLUSIONI
Gli ACE inibitori e i Sartanici si sono dimostrati
più efficaci rispetto ad altri antiipertensivi, a
parità di controllo pressorio ottenuto, nel
rallentare la progressione della nefropatia
diabetica franca verso l’uremia terminale in
pazienti con diabete sia di tipo 1 che di tipo 2.
Prevenzione terziaria
CONCLUSIONI
Ulteriori studi sono necessari per paragonare
la capacità nefroprotettiva degli ACE inibitori e
dei Sartanici nel rallentare la progressione del
danno renale nei pazienti con nefropatia
diabetica.
Prevenzione della nefropatia diabetica
Controllo della PA, della glicemia
e della dislipidemia
Prevenzione primaria: controllo rigoroso
della PA e della glicemia.
Prevenzione
Secondaria:
controllo
rigoroso della PA con ACE-I e/o sartanici.
Prevenzione Terziaria: impiego di ACE-I
e/o sartanici.
New Blood Pressure Guidelines Means Millions Will
No Longer Need Medication
The findings were released online today JAMA to coincide
with the 2014 Annual Scientific Sessions of the American
College of Cardiology (ACC).
In a divisive move, the Eighth Joint National Committee on
Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High
Blood Pressure (JNC 8), relaxed the blood pressure goal in
adults aged 60 years and older to 150/90 mm Hg, instead of
the previous goal of 140/90 mm Hg.
Blood pressure goals were also eased for adults with
diabetes and kidney disease.
PRAC recommends restricting combined use of medicines
affecting the renin-angiotensin (RAS) system
The European Medicines Agency’s Pharmacovigilance Risk
Assessment Committee (PRAC) has reviewed the risks of
combining different classes of medicines that act on the reninangiotensin (RAS) system, a hormone system that controls
blood pressure and the volume of fluids in the body. These
medicines (called RAS-acting or RAAS-acting agents) belong
to three main classes: angiotensin-receptor blockers (ARBs,
sometimes known as sartans), angiotensin-converting enzyme
inhibitors (ACE-inhibitors) and direct renin inhibitors such as
aliskiren
PRAC recommends restricting combined use of medicines
affecting the renin-angiotensin (RAS) system
The PRAC has advised that combining medicines from two of
these classes (known as dual RAS blockade) should not be
recommended, and in particular that patients with diabetesrelated kidney problems (diabetic nephropathy) should not be
given an ARB with an ACE-inhibitor and that the combination
of aliskiren with an ARB or ACE-inhibitor must continue to be
contra-indicated in those with kidney impairment or diabetes.
Where dual blockade is considered absolutely necessary, it
must be carried out under specialist supervision with close
monitoring
PRAC recommends restricting combined use of medicines
affecting the renin-angiotensin (RAS) system
The PRAC recommendation
will now be forwarded to the Committee for Medicinal
Products for Human Use (CHMP) which will adopt the
Agency’s final opinion
PRAC recommends restricting combined use of medicines
affecting the renin-angiotensin (RAS) system
In order to achieve greater control, such medicines
have been given in combination, but the review was
started due to concerns about efficacy and that
combining several RAS-acting agents could increase
the risk of hyperkalaemia (high blood potassium
levels), low blood pressure and worsening of kidney
function, compared with using one RAS-acting agent
alone
PRAC recommends restricting combined use of medicines
affecting the renin-angiotensin (RAS) system
This review follows a previous EMA review of
medicines containing aliskiren, which concluded in
February 2012 that the combination of aliskiren with
an ACE-inhibitor or ARB could increase the risk of
side effects on the heart, circulation and kidneys, and
was therefore not recommended in any patient and
should be contraindicated in patients with diabetes or
moderate to severe kidney impairment, who are at
greater risk.
PRAC recommends restricting combined use of medicines
affecting the renin-angiotensin (RAS) system
The PRAC found that there was clear evidence that
combination of an ARB with an ACE-inhibitor in patients with
pre-existing heart and circulatory disorders or with type 2
diabetes did not increase the benefits of treatment and was
associated with an increased risk of hyperkalaemia, kidney
damage or low blood pressure compared with using either
medicine alone. Furthermore, clinical evidence showed that
dual blockade − combining an ARB, ACE-inhibitor, or aliskiren
− is generally associated with an increased risk of these side
effects compared with use of one of these medicines alone.
PRAC recommends restricting combined use of medicines
affecting the renin-angiotensin (RAS) system
The PRAC therefore recommended against dual blockade in all
patients, in particular those with diabetic nephropathy, and
confirmed the previous contra-indication for dual blockade
with aliskiren plus an ARB or ACE-inhibitor in patients with
diabetes or moderate to severe kidney impairment. If there are
patients in whom dual blockade is considered essential for
medical reasons, it should only occur under specialist
supervision with close monitoring of kidney function, fluid and
salt balance and blood pressure.
PRAC recommends restricting combined use of medicines
affecting the renin-angiotensin (RAS) system
The review of RAS-acting agents was initiated at the request of
the Italian Medicines Agency (AIFA), under Article 31 of
Directive 2001/83/EC.
The review has been carried out by the Pharmacovigilance Risk
Assessment Committee (PRAC), the Committee responsible for
the evaluation of safety issues for human medicines, which has
made a set of recommendations. The PRAC recommendation
will now be forwarded to the Committee for Medicinal Products
for Human Use (CHMP), responsible for all questions
concerning medicines for human use, which will adopt the
Agency’s final opinion
January 2008 | Volume 148 Issue 1 | Pages 30-48
Meta-analysis: Effect of Monotherapy and Combination Therapy with Inhibitors
of the Renin-Angiotensin System on Proteinuria in Renal Disease
Kunz R, Friedrich C, Wolbers M and Mann FE
Combination ACE and ARB therapy
24%
eGFR < 60 mL/min/1·73 m²: n = 6157
25 620 participants aged 55 years or older with established atherosclerotic
eGFR below 30 mL/min/1·73 m²: n = 263
vascular disease or with diabetes with end-organ damage were randomly
Microalbuminuria: n = 2781
13%
assigned to:
Ramipril 10 mg
Telmisartan 80 mg
A combination of both drugs
Median follow-up of 56 months
1%
The ONTARGET study
Time to primary renal outcome (dialysis, doubling of sCr, and death)
Mann GFE et al. Lancet 2008; 372: 547–53
ONTARGET study – Renal Outcomes
Secondary Renal Outcomes: progression of proteinuria
Changes in log urine albumin to creatinine ratio
1.4
1,4
P = 0.033
P = 0.0028
1,2
1.2
1
1.0
Ramipril
Ramipril
0.8
0,8
Telmisartan
Telmisartan
0.6
0,6
0.4
0,4
Ramipril
Ramipril +plus
Telmisartan
Telmisartan
0.2
0,2
00
UACR: urine albumin to
creatinine ratio
(mg/mmol)
UACR baseline
baseline
UACR
Finalratio
ratioto
to
Final
baseline
baseline
The ONTARGET Investigators Lancet 2008; 372: 547-53
The VA NEPHRON-D Study
1448 patients with type 2 diabetes
UACR ≥ 300 and GFR 30-89
Losartan 100 mg/day
Lisinopril
10-40 mg/day
Placebo
Median follow-up of 2.2 years
The study was stopped early owing to safety concerns
Fried LF et al. N Engl J Med 369;20 November 14, 2013
METHODS/AIM
•
1,448 patients with type 2 DM, CKD stage II-III and ACR ≥300 mg/g (No sK >5.5)
•
Losartan 100+Lisinopril 10-40 or placebo+Lisinopril 10-40
•
Primary composite outcome was eGFR decrease, ESRD or death
BASELINE
•
Age 65±8 y
•
eGFR 54±16 mL/min/1.73 m2
•
ACR 850 (IQR 492–1750) mg/g
•
Systolic BP 137±16 mmHg
VA NEPHRON-D, NEJM 2013
Early termination (2.2 years) for safety concerns
VA NEPHRON-D, NEJM 2013
Renoprotection of Optimal Antiproteinuric Doses (ROAD) Study
Primary Composite end-point (%)
Renal survival: primary composite end point of a doubling of SCr, ESRD, or death
40
Benazepril, conventional dose (10 mg)
Benazepril, titrated dose (10-40 mg)
Losartan, conventional dose (50 mg)
Losartan, titrated dose (50-200 mg)
30
Titrated dose
N = 360
Median follow-up: 3.7 years
20
Conventional
dose
10
0
0
12
24
36
Months
Fan Fan Hou et al. J Am Soc Nephrol 2007;18(6): 1889-98
AVOID study
randomized, double-blind, placebo-controlled trial
Aliskiren
Placebo
Geometric mean change from baseline in urinary albumin-creatinin ratio (%)
10
0
20%
–10
–20
–30
–2
0
2
4
6
8
10
12
Week
14
16
18
20
22
24
Parving H-H et al. N Engl J Med 2008; 358: 2433-46
The ALTITUDE trial
• 8561 patients type 2 diabetes and CKD, cardiovascular
disease, or both
• Randomised to aliskiren (300 mg daily) or placebo
The trial was stopped prematurely after the second interim
efficacy analysis after a median follow-up of 32.9 months
Parving HH et al. N Engl J Med 2012. DOI: 10.1056/NEJMoa1208799
The ALTITUDE trial
KIaplan–Meier Curves for the Primary Composite Outcome
Hyperkalemia was the most common adverse event
reported by investigators
Cardiac arrest with resuscitation:
19 (0.4%) in Aliskiren, 8 (0.2%) in placebo
HR 2.40 (1.05–5.48), p= 0.04
Parving HH et al. N Engl J Med 2012. DOI: 10.1056/NEJMoa1208799
Moderate dietary sodium restriction added to ACE inhibition
compared with dual blockade in lowering proteinuria and blood
pressure: randomised controlled trial
52 patients with non-diabetic nephropathy
Trial design: cross-over, four 6-week periods
ACE inhibition (lisinopril 40 mg/day) during the entire study
Valsartan 320 mg/day
Placebo
Low sodium diet (target 50 mmol Na+/day)
Regular sodium diet (target 200 mmol Na+/day)
Slagman MC et al. BMJ. 2011; 343: d4366.
Sodium intake and renal survival
Sodium intake and antiproteinuric
effect of ACE inihibitors
LSD
MSD
HSD
MSD
HSD
LSD
Vegter et al. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 165–173
Post-hoc RENAAL-IDNT:
1,177 patients with diabetic nephropathy stratified by Na excretion
UNaV
NaCl Intake
Response at month 6
(mmol/24hr)
(g/24hr)
(95% confidence interval)
24-hr UAE response
Systolic BP response
< 140
<8
-31 (-42 to -19)
-6.9 (-10.7 to -3.1)
140 – 191
8-11
-17 (-29 to -3)
-3.7 (-7.4 to +0.1)
≥ 191
>11
-19 (-31 to -4)
-2.9 (-6.7 to +0.9)
Post-hoc RENAAL-IDNT:
1,177 patients with diabetic nephropathy stratified by Na excretion
Change in proteinuria ( % )
Changes in proteinuria related to blood pressure in
diabetics on different antihypertensive drugs
100
Conventional
diuretic
± β - blocker
50
0
ACE inhibitor
- 50
- 100
- 30
- 20
- 10
0
Change in mean blood pressure ( % )
Weidmann P et al Nephrol Dial Transplant 1995; 10: 39 - 45
Blood pressure reduction or drugs?
“I hope we are not going to have the same old argument
argument””