Cover MRM (3)1

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Cover MRM (3)1

Associazione Scientifica Interdisciplinare
per lo Studio delle Malattie Respiratorie
1
M u ltid is c ip lin a ry R e s p ira to ry M e d ic in e
Poste Italiane Spa - Spedizione in Abbonamento Postale - D.L. 353/2003 (convertito in L. 27/02/2004 n. 46) art. 1 comma 1, DCB MILANO
Donner CF
COPD is / is not a systemic disease?
La BPCO è / non è una malattia sistemica?
Palmarini A
La collaborazione AIMAR / CFC: una realtà con obiettivi comuni
AIMAR / CFC collaboration: a reality with common goals
Sanguinetti CM, Corrao G, Kilama MO, De Benedetto F, Donner CF, Marchese A, Nicoletti G, Schito GC,
Speciale A, Severi G
An Italian investigation of pathogens causing COPD exacerbation
and their resistance to common antibiotics (The EOLO Study)
Studio italiano sui patogeni che causano riacutizzazioni di BPCO e profilo
di resistenza agli antibiotici di più comune utilizzo (lo studio EOLO)
Dal Negro RW
La morbilità della BPCO sta cambiando?
Is COPD morbidity changing?
ZuWallack R
Factors related to survival in COPD
Indici correlati alla sopravvivenza nei BPCO
Lusuardi M, Lucioni C, Donner CF
Costs related to COPD exacerbations in Italy
Costi delle riacutizzazioni di BPCO in Italia
anno 3 - n. 1 - Reg.Trib. Novara n.120 del 11/11/2005
ISSN 1828-695X
Multidisciplinary Respiratory Medicine
vol. 3 n.1/february 2008:1-96
3
volume
number
february 2008
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MULTIDISCIPLINARY RESPIRATORY MEDICINE
Multidisciplinary
Respiratory
Medicine
Multidisciplinary Respiratory Medicine (MRM) è la rivista scientifica trimestrale di AIMAR
(Associazione Scientifica Interdisciplinare per lo Studio delle Malattie Respiratorie), pubblicata da Novamedia s.r.l.
La rivista pubblica, in lingua italiana e inglese, articoli originali, nuovi approcci metodologici, review, opinioni, editoriali, stati dell'arte, documenti di consenso e atti di congresso di
pertinenza alla Medicina Respiratoria.
Novamedia s.r.l. detiene i diritti di autore degli articoli pubblicati.
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Registrazione presso il Tribunale di Novara n. 120/05 dell'11/11/05.
Direttore Responsabile: Claudio M. Sanguinetti, Roma.
Finito di stampare nel mese di febbraio 2008.
Spedizione in abbonamento postale comma 20, articolo 2, legge 662/96.
Abbonamento annuo (6 numeri più eventuali supplementi) € 90,00.
Per i soci AIMAR l'abbonamento è compreso nella quota d'iscrizione all'Associazione.
Gli interessati possono rivolgersi all'editore Novamedia, tel. 0322 846549,
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Pubblicità: per le quotazioni riferire a Novamedia s.r.l.
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MULTIDISCIPLINARY RESPIRATORY MEDICINE
OFFICIAL SCIENTIFIC JOURNAL OF AIMAR
An Italian scientific journal of AIMAR dedicated to the advancement of knowledge in all
fields of respiratory medicine.
MRM publishes - in Italian and English - original articles, new methodological
approaches, reviews, points of view, editorials, states of the art, position papers and
congress proceedings.
Editors
Fernando De Benedetto, Chieti
Claudio F. Donner, Borgomanero (NO)
Claudio M. Sanguinetti, Roma
Multidisciplinary
Respiratory
Medicine
Managing Editor
Gianfranco Sevieri, Viareggio (LU)
Editorial Office Manager
Stefano Nardini, Vittorio Veneto (TV)
Editorial Board
Mario Polverino, Cava de’ Tirreni (SA) - Coordinator
Sabina Antoniu, Iasi, Romania
Alberto Braghiroli, Veruno (NO)
Mauro Carone, Veruno (NO)
Lucio Casali, Terni
Mario Cazzola, Roma
Stefano Centanni, Milano
George Cremona, Milano
Filippo De Marinis, Roma
Francesco Ioli, Veruno (NO)
Giovanni Paolo Ligia, Cagliari
Rasmi Magadle, Baka El-Garbia, Israel
Riccardo Pela, Ascoli Piceno
Luca Richeldi, Modena
Roberto Torchio, Torino
AIMAR Scientific Committee
Coordinator: Luigi Allegra (MI)
Allergology and Environmental Medicine: Emanuele Errigo (PV)
Cardiac Surgery: Mario Viganò (PV)
Cardiology: Nazzareno Galié (BO), Alessandro Palmarini (MI)
Endocrinology: Aldo Pinchera (PI)
Epidemiology: Fernando Romano (CH)
Formation and Quality: Maurizio Capelli (BO), Piera Poletti (PD)
Gastroenterology: Gabriele Bianchi Porro (MI), Lucio Capurso (RM)
General Medicine: Claudio Cricelli (FI)
Geriatrics: Emanuele Tupputi (BA), Stefano M. Zuccaro (RM)
Imaging: Alessandro Carriero (NO), Francesco Schiavon (BL)
Immunology: Giuseppe Montrucchio (TO)
Infectivology: Ercole Concia (VR)
Intensive Care: Marco Ranieri (TO)
Internal Medicine: Roberto Corinaldesi (BO)
Microbiology: Giancarlo Schito (GE)
Neurology: Luigi Ferini Strambi (MI)
Occupational Medicine: Plinio Carta (CA), Giacomo Muzi (PG)
Oncology: Filippo De Marinis (RM), Cesare Gridelli (AV)
Otolaryngology: Michele De Benedetto (LE), Desiderio Passali (SI)
Pediatrics: Angelo Barbato (PD), Fernando M. De Benedictis (AN)
Pharmacology: Ilario Viano (VC)
Pneumology: Francesco Blasi (MI), Lucio Casali (TR), Mario Cazzola (RM), Giuseppe U. Di
Maria (CT), Giuseppe Girbino (ME), Carlo Grassi (MI), Dario Olivieri (PR), Pier Luigi
Paggiaro (PI), Paolo Palange (RM), Riccardo Pela (AP), Mario Polverino (Cava de’ Tirreni, SA).
Relationships with Patients’ Organizations: Mariadelaide Franchi (RM)
Thoracic Surgery: Francesco Sartori (PD)
Editorial Office
Novamedia s.r.l.
Via Monsignor Cavigioli 10, 28021 Borgomanero (NO)
Tel +39 0322 846549 – Fax +39 0322 843222
Manuela Paolini
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Lilia Giannini
[email protected]
Editorial Supervision
Rosemary Allpress, Alberto Braghiroli
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Marketing & Advertising
Elena Spadari
+39 346 6964117
[email protected]
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Comunicazione ERS ad AIMAR
ERS Communication to AIMAR
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Editoriali / Editorials
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Claudio F. Donner
11
INDICE / INDEX
Nota del Direttivo AIMAR / From the AIMAR Executive
Alessandro Palmarini
Articoli Originali / Original Articles
Studio italiano sui patogeni che causano riacutizzazioni di BPCO e profilo di
resistenza agli antibiotici di più comune utilizzo (lo studio EOLO)
13
Claudio M. Sanguinetti, Giovanni Corrao, Michael Ochan Kilama, Fernando De Benedetto,
Claudio F. Donner, Anna Marchese, Giuseppe Nicoletti, Gian Carlo Schito, Annamaria Speciale,
Gianfranco Sevieri
22
Roberto Walter Dal Negro
Atti / Proceedings, 5th International Conference on Management and Rehabilitation
of Chronic Respiratory Failure (from ICU to home), Stresa, Italy, March 22-25, 2006
Importance of functional performance assessment for severe COPD
L'importanza della valutazione delle performance funzionali nella BPCO grave
30
Suzanne C. Lareau
34
Richard ZuWallack
Minimal clinically important differences for outcome measures
in COPD
La differenza minima clinicamente rilevante (MCID) nella rilevazione
degli indicatori di risultato nei BPCO
39
Barry Make
Alterazioni della ventilazione durante veglia e sonno
nello scompenso cardiaco
Respiratory impairments during exercise and sleep in heart failure patients
42
Roberto Torchio, Pietro Greco-Lucchina, Luigi Biasco, Carlo Gulotta
I corticosteroidi inalatori nel trattamento dell'asma bronchiale:
nuove risposte a vecchi problemi
Inhaled corticosteroids in the treatment of bronchial asthma:
new answers to old problems
47
Stefano Centanni, Francesca Giovannelli
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Reflusso gastroesofageo (RGE) e patologia delle vie aeree superiori
Gastroesophageal reflux (GER) and upper airways disease
50
Michele De Benedetto, Giorgia Monaco
Cystic fibrosis from childhood to adulthood
La fibrosi cistica dal bambino all'adulto
54
Luigi Mappa, Marilena Malvasi, Lucio Armenio
Diagnosing the patient at risk of sleep-related respiratory insufficiency
Individuazione del paziente a rischio di insufficienza respiratoria nel sonno
57
Walter McNicholas
60
Mirco Lusuardi, Carlo Lucioni, Claudio F. Donner
Outpatient rehabilitation to prevent decrease in compliance
following exacerbation
Riabilitazione ambulatoriale per prevenire la riduzione della compliance
che segue le riacutizzazioni di BPCO
63
Roger Goldstein
Chronic assisted ventilatory care for those unable to return home
Ventilazione meccanica a lungo termine per chi non è in grado
di tornare a casa
69
Gerard J. Criner
Use of non-invasive ventilation as a weaning technique
Utilizzo della ventilazione non invasiva come tecnica di svezzamento
74
Stefano Nava
Il corretto posizionamento dei nuovi fluorochinoloni nel trattamento
delle riacutizzazioni della bronchite cronica ostruttiva
The place of the new fluoroquinolones in the treatment of exacerbations
of chronic bronchitis
78
Claudio M. Sanguinetti
The treatment of obstructive lung disease in the future:
role of PDE4 inhibitors
Il trattamento della patologia respiratoria ostruttiva proiettata nel futuro:
ruolo degli inibitori del PDE4
81
Giorgio Walter Canonica
Standard di qualità praticabile nell'assistenza al paziente BPCO:
proposta di uno standard di qualità praticabile per la medicina generale
Standard of quality in the care of COPD patients: proposal of a standard
of quality applicable to general practice
Nicolò Seminara
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Interdisciplinary Pages
Evidenza di “equivalenti ischemici miocardici”, senza alterazioni elettrocardiografiche, osservati con il test da sforzo cardiopolmonare
Signs of “myocardial ischemic equivalents”, without ECG alterations, observed at
cardiopulmonary exercise test
87
Carlo Santoriello, Valentina Musella, Francesca Polverino, Mario Polverino
RUBRICHE
Spotlight on Respiratory Pathophysiology
From Doctor to Patient
Lotta al fumo: si può vincere con l’integrazione
Intervista con Massimo Melloni, Referente per il Controllo del Fumo
della ULSS 8 della Regione Veneto
90
Stefano Nardini
L'Angolo della Cultura (non solo Medicina...)
L'anziano oltraggiato
93
Eugenio Laviola
Meeting Calendar
94
NOTA DI REDAZIONE
Si comunica che, a partire da questo numero, la periodicità della rivista
Multidisciplinary Respiratory Medicine passa da 4 a 6 numeri all'anno (cadenza bimestrale).
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Nota del Direttivo AIMAR / From the AIMAR Executive
Comunicazione ERS ad AIMAR
ERS Communication to AIMAR
Il Prof. Leonardo Fabbri Presidente ERS, ha recentemente
pubblicato sulla Rassegna di Patologia dell'Apparato
Respiratorio (v. 22, n. 3, giugno 2007:162-163), organo ufficiale dell'AIPO, un editoriale dal titolo “European
Respiratory Society - Programma di lavoro del Presidente
Leonardo M. Fabbri (settembre 2007 - ottobre 2008)”, nel
quale ha espresso alcuni giudizi nei confronti di AIMAR che
riportiamo di seguito:
“…In questo contesto il mio impegno a livello italiano
sarà quello di unificare le Società Scientifiche
Pneumologiche esistenti, e di riportare in ambito fisiologico (Unione Italiana della Pneumologia frutto della
fusione di AIPO e SIMeR) iniziative disturbanti e confondenti quali quella della AIMAR”
Contestualmente il Prof. Fabbri dice anche:
“…riconoscere la complessità e sistematicità delle
Malattie Respiratorie croniche… che richiedono sempre più un approccio “internistico” e multidisciplinare….”
il che sembra piuttosto contraddittorio in quanto AIMAR, da
sempre, costituisce l'unica società scientifica multidisciplinare nell'area respiratoria ed ha fatto dell'interdisciplinarietà
il suo elemento caratterizzante.
Il Consiglio direttivo AIMAR, nella sua riunione del 12-13
dicembre 2007 a Stresa, ha espresso vivo stupore per queste
affermazioni del Prof. Fabbri nella veste di Presidente ERS ed
ha stabilito di richiederne formalmente ragione all'Executive
Committee ERS. Il Presidente AIMAR ha pertanto inviato in
data 17 dicembre 2007 una lettera a tutti i membri
dell'Executive Committee ERS ed al suo Direttore Generale
chiedendo se l'ERS condividesse queste affermazioni e se
avesse pertanto modificato la sua strategia politica interferendo nella realtà dell'associazionismo scientifico nazionale.
Contestualmente numerosi soci AIMAR avevano scritto lettere individuali all'ERS chiedendo lo stesso tipo di spiegazione al riguardo di quanto sopra.
In data 18 gennaio 2008 il Segretario Generale ERS,
Dr. Sylvia Hartl, ha inviato al Presidente AIMAR la
lettera che riproduciamo fedelmente nella pagina a fronte,
e la cui traduzione in italiano è riportata qui sotto.
Dr. Claudio F. Donner
Via Monsignor Cavigioli 10
28021 Borgomanero (NO)
Italia
Losanna, 18 gennaio 2008
Caro Dr. Donner,
lo Steering Committee ha ricevuto la lettera che Lei ha inviato in qualità di Presidente di AIMAR, da parte del Consiglio
Direttivo di AIMAR, relativamente all'editoriale scritto dal Prof. Leonardo Fabbri e pubblicato di recente in “Rassegna di
Patologia dell'Apparato Respiratorio”.
Lo Steering Committee di ERS ha discusso di questo con il Prof. Fabbri durante il suo meeting a Leuven la scorsa settimana.
Scrivo per comunicare e confermare la posizione ufficiale di ERS.
Ci rincresce se qualche membro della nostra Associazione o di qualche altra Società scientifica nazionale italiana si è sentito offeso dall'articolo del Prof. Fabbri e lo ha interpretato come un'interferenza da parte di ERS nelle questioni interne italiane. La politica di ERS è stata, e continua ad esserlo, quella di rappresentare tutti gli specialisti europei di Pneumologia. A
tal fine, ERS è disponibile a collaborare con ogni Società scientifica in questo campo. ERS non desidera assolutamente interferire con l'attività o l'organizzazione delle Società italiane di ambito Respiratorio.
Per lo Steering Commitee era chiaro che il Prof. Fabbri ha il diritto di detenere ed esprimere con forza opinioni personali circa l'organizzazione della Medicina Respiratoria italiana.
Tuttavia, lo Steering Commitee era d'accordo con il Prof. Fabbri che egli avrebbe dovuto rappresentare solo le politiche ERS
concordate quando parlava in qualità di Presidente ERS.
Pertanto lo Steering Committee desidera confermare che non c'è stato alcun cambiamento nella nostra posizione ufficiale e
chiarire che ERS non intende giocare “un ruolo politico, di parte, all'interno di un contesto nazionale”.
Perciò noi abbiamo grande desiderio di evitare ulteriori problemi sottolineando il fatto che la nostra politica non è cambiata.
Auspichiamo che questo chiarisca la posizione ufficiale di ERS. Saremmo lieti per la Sua opera di inoltro di questa lettera a
tutti i colleghi italiani che sono stati coinvolti nella questione o se ne sono preoccupati.
Cordiali saluti
Dr. Sylvia Hartl
Segretario Generale ERS
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Editorial / Editoriale
Claudio F. Donner
Mondo Medico, Centro diagnostico, terapeutico e riabilitativo multidisciplinare, Borgomanero (NO)
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is
associated with significant morbidity and mortality
worldwide and is currently a global health priority.
Despite this, it is under-diagnosed, under-treated,
under-funded and neglected by the public, pharmaceutical industry, and physicians in particular if we
compare COPD with other major diseases such as
cardiovascular disease and stroke. Despite being
the 5th leading cause of mortality in industrialized
countries, and the 6th in low-income and middle-income countries, with a rising trend in the last
decade and forecasted increasing impact over the
next two decades, COPD has not received sufficient
attention in regard to the leading role it unfortunately is playing [1-6]. The COPD-driven demand for
healthcare services and hospitalization is transforming COPD-related costs into a major burden for
National Health Services and private health insurance companies worldwide [7].
This poor recognition of COPD, in spite of the epidemiologic trend and increasing economic burden,
is sadly in part due to the perception that COPD is
a self-inflicted smokers' disease that affects mainly
elderly people (in reality it is ubiquitous, affecting
young and old, women and men alike), that it is not
a reversible disease and has no effective treatment
(on the contrary COPD is, at least in part, reversible
and treatable in the sense that patients can obtain
symptomatic relief and improved quality of life).
Thankfully, these misconceptions about COPD are
now coming under fire.
The fact is that COPD can affect never-smokers, and
it can be caused by factors other than cigarette
smoke. Over 15% of COPD occurs in people who
have never smoked. Although smoking is the most
important risk factor for COPD, second-hand
smoke, exposure to indoor air pollution, such as the
fumes from biomass fuels for cooking and heating,
can cause or contribute to COPD.
In this new scenario, recently some authors have
argued that COPD and its comorbidities should
come under a new umbrella term - chronic
systemic inflammatory syndrome - because the
systemic effects of smoking contribute to several
other conditions, including cardiovascular disease,
cancer, and increased blood pressure.
This new view of the disease would appear to open
up vast, new horizons for internal medicine, both
politically and scientifically speaking. The possibility of a conquest of COPD by Internal Medicine is so
attractive to this discipline that one of the leading
Internal Medicine scientific journals devoted almost
a full issue to this “problem” stating even in an introductory editorial that “Non-pulmonary conditions associated with COPD need to be recognised
as part of the diagnosis rather than as separate medical conditions, especially since patients are more
likely to die from these conditions than
COPD……Only with a view of COPD that goes beyond the lungs can the research community deliver
what many clinicians want and patients need - a
holistic approach to the management of this disabling condition” [8]. And a viewpoint in the same
issue reported that “We aim to convey the message
that COPD can no longer be judged a disease only
of the lungs. We propose to add the term chronic
systemic inflammatory syndrome to the diagnosis of
COPD to stimulate discussion around the frequent
complex chronic comorbidities in people with
COPD and to provoke a new view of the disease in
general” [9].
Unfortunately this view is poorly supported by the
scientific literature and it should be regarded more
as a fascinating theoretical speculation than as an
evidence-based rationale. The enthusiasm manifested in this direction often blithely overlooks the
possibility that all so-called comorbidities described in association to COPD - e.g. skeletal muscle abnormalities, hypertension, diabetes, coronary-artery disease, heart failure, pulmonary infec-
Claudio F. Donner
Mondo Medico, Centro diagnostico, terapeutico e riabilitativo multidisciplinare
Via Monsignor Cavigioli 10, 28021 Borgomanero (NO), Italia
email: [email protected]
Multidisciplinary Respiratory Medicine 2008; 3(1): 8-10
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cialists) in charge of managing COPD patients with
their coexisting diseases, without adding any particular benefit to clinical practice.
With the aim of clarifying all these aspects in a rigorous scientific debate, the Scientific Interdisciplinary
Society for Research in Lung Disease (AIMAR) has
organized a specific scientific event to be held in
Venice, November 13-15 2008: EXP-O 2008:
Expert Opinion Consensus/Dissensus Seminar
“COPD Is/Is not A Systemic Disease?”. The aim of
this event is to put together the sustainers of the two
sides of the coin in a format that allows the best
possible opportunity for discussion and debate (two
15-minute “pro” and “con” interventions on each
subject, followed by 30 minutes of discussion
amongst a highly selected faculty audience, and, in
the afternoon, a 1-hour in-depth discussion summing up the morning's work with a view to reaching a consensus or dissensus).
We have invited leading authors who have published recently on this topic and about 30 highly
qualified discussants with specific expertise in the
field. The object is to arrive at establishing a consensus or a dissensus on this health topic, and produce a Statement to clarify the issue for the clinician, which will be published in a leading scientific journal.
The format of this Seminar resembles that of a high
calibre “Expert Opinion” but with the addition of
the evidence coming from the latest scientific research.
It is our hope that this scientific event will contribute to clarify this highly controversial health topic which has recently emerged in Respiratory
Medicine, giving correct information to all clinicians involved in the management of COPD
patients. The follow up publication of this initiative
will contribute to disseminate the consensus/dissensus achieved and, hopefully, lead to a better understanding of this challenging disease.
CF Donner
Editorial - Editoriale
tions, cancer, and pulmonary vascular disease could simply be independent diseases frequently
found in subjects with the age, risk factors and
lifestyle of COPD patients. This latter mode of regarding the question is perhaps “old style” but it seems
more realistic than an innovative view which, though
intriguing and politically appealing, is at present far
from representing an evidence-based scientific scenario [10-16].
Probably readers can remember another example
some years ago of a holistic approach, identified as
the “metabolic syndrome”: a heterogeneous complex clinically interpreted as an indicator of increased risk of diabetes mellitus, cardiovascular
morbidity and mortality [17]. Both support and criticism of the metabolic syndrome have grown side
by side in recent years. One crucial problem is the
discord among the currently existing definitions.
The debate over the syndrome's rationale in terms
of risk prediction for cardiovascular diseases highlights one weakness of the concept. The discussion
is heavily influenced by different approaches: the
simple pedagogic approach, the pathophysiological
approach, with insulin resistance as the main focus,
and the clinical-epidemiologic approach, where a
cluster of different risk factors for cardiovascular
disease risk prediction forms the key scientific interest. Acknowledging these different perspectives
might help reduce the confusion associated with
the meaning and usefulness of the metabolic syndrome [18].
We, nevertheless, look on the systemic hypothesis
in a positive light because it can contribute to stimulate the scientific debate and support the role
played by COPD outside the usual setting of
Respiratory Medicine. But frequently different
views can generate confusion, as with the previously cited metabolic syndrome, outside the scientific
forum, in particular amongst the clinicians (pulmonologists, GPs, geriatricians, internal medicine spe-
References
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17. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, Donato KA, Eckel
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Editoriale / Editorial
La collaborazione AIMAR / CFC: una realtà
con obiettivi comuni
AIMAR / CFC collaboration: a reality with common
goals
Past-President, Collegio Federativo di Cardiologia
Con l'inizio del nuovo anno editoriale, questa prestigiosa rivista verrà inviata con la consueta cadenza di stampa a tutti i soci del CFC (Collegio
Federativo di Cardiologia).
Il CFC è un'associazione scientifica denominata
Collegio Federativo di Cardiologia (Italian Council
of Cardiology Practice) composta di specialisti in
cardiologia e assimilabili, operanti in regime di dipendenza o convenzione con il S.S.N. in accreditamento o di libera professione, che si occupino,
esclusivamente o prevalentemente, di cardiologia
clinico-pratica a livello ospedaliero, ambulatoriale
o domiciliare.
In particolare il CFC è membro italiano del
European Council of Cardiology Practice, a sua volta membro dell'ESC (Società Europea di
Cardiologia).
Questa grande opportunità si realizza grazie ai rapporti, ormai consolidati, realizzati tra l'AIMAR e il
CFC stesso.
Infatti, da qualche tempo, nell'ambito delle rispettive manifestazioni congressuali, si è attuata la partecipazione, a livello scientifico, di relatori appartenenti alle due società con argomenti incrociati e di
comune interesse interdisciplinare.
Lo sviluppo di questa collaborazione si sta ampliando prospetticamente con un sempre più ampio, reciproco, coinvolgimento a diversi livelli.
Di fatto, tutti i soci AIMAR sono automaticamente
soci del CFC e viceversa senza ulteriori oneri d'iscrizione. Le conseguenze culturali e pratiche di
questa partnership sono ovviamente intuibili. La rivista accetterà anche articoli di argomento cardiologico, che riguardino argomenti connessi con le
problematiche delle patologie bronco-polmonari,
sia sotto il profilo diagnostico che terapeutico.
Del pari, la Newsletter del CFC che viene pubblicata sul sito internet: http://www.cfcnews.it, sarà aperta a tutte le segnalazioni, quesiti e piccoli articoli
inviati dai soci AIMAR.
Questo processo collaborativo si sta inoltre ampliando con la prossima istituzione di un Consiglio
Federale aperto a tutte le associazioni gia federate
con il CFC e qui di seguito elencate, nonché a tutte quelle che in futuro vorranno accedervi nell'ambito delle regole istituzionali.
Società federate CFC:
• SPELS - Servizi PEr La Salute;
• Centro Studi Cuore Roma;
• GIEC - Gruppo Intervento per le Emergenze
Cardiologiche;
• Scilla Cuore;
• AMICA - Associazione Medica Interdisciplinare
Centro Abruzzo;
• ASDAC - Associazione Scientifica Didattica e
Aggiornamento in Cardiologia.
Sono in corso altre acquisizioni di rappresentanze
per la malattia diabetica, per la cardiologia riabilitativa, la diagnostica per le immagini e altre.
Come appare evidente, verrà a crearsi una grande
forza di cultura interdisciplinare, con comuni interessi collaborativi e un sicuro avanzamento del progresso scientifico e pratico con innegabili, positivi,
riscontri nei confronti degli ammalati.
Lo statuto del consiglio federale è in via di stesura e
verrà presentato, discusso e approvato in occasione
del Congresso Nazionale del CFC, che si terrà
dall'8 all'11 maggio 2008 presso il Jolly Hotel del-
Past-President, Collegio Federativo di Cardiologia, presso Informatics & Communication S.r.l.
Via G. Zanella 68, 20133 Milano, Italia
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le Terme di Ischia (NA).
L'invito ad un'ampia partecipazione è esteso a tutti
i soci e non, data anche l'importanza, sotto tutti gli
aspetti, dell'evento, articolato in simposi, letture e
contradditori sui topics più attuali dell'area cardiologica.
Nella stessa occasione il CFC dovrà provvedere a
norma di statuto al rinnovo del Consiglio Direttivo
e del Presidente.
Si svolgeranno, in ordine alle norme previste, l'assemblea dei soci e le relative elezioni.
Contemporaneamente al programma centrale del
Congresso si svolgeranno due corsi paralleli e indipendenti, con iscrizione separata, che tratteranno di:
1) ABLS in collaborazione con il GIEC per 20 partecipanti;
2) Diagnostiche strumentali più frequenti per 25-30
partecipanti.
La procedura di questi corsi avrà ampio spazio interattivo, in quanto le rispettive refertazioni spesso
creano imbarazzo per il medico di famiglia sia ai fini della diagnosi che della terapia, in modo da consentire un'interfaccia in tempo reale tra chi stende
il referto e chi è destinato a riceverlo.
Entrambi i corsi avranno un rispettivo specifico accreditamento ECM.
L'entusiasmo con il quale i rispettivi consigli delle
due associazioni hanno accolto le opportunità che
sono sopra state riferite ci conforta, nella speranza
che tutti i soci concordino su questa linea di avanzamento.
Ogni associazione manterrà la sua autonomia istituzionale, ma sicuramente potrà ampliare le possibilità di conoscenza scientifica e professionale. Va
da sé che il cospicuo numero di iscritti che globalmente saranno rappresentati dal consiglio federale
costituiranno certamente elemento di contrattualità, sotto tutti gli aspetti, nei confronti delle istituzioni preposte alla gestione della sanità nel nostro
paese.
Colgo questa occasione per inviare i miei più calorosi ringraziamenti personali, del Presidente e di
tutto il Consiglio Direttivo del CFC, al Presidente
AIMAR e all'intero Consiglio Nazionale per la loro
preziosa, entusiastica collaborazione.
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Original Article / Articolo Originale
An Italian investigation of pathogens causing
COPD exacerbation and their resistance
to common antibiotics (The EOLO Study)
Studio italiano sui patogeni che causano
riacutizzazioni di BPCO e profilo di resistenza agli
antibiotici di più comune utilizzo (lo studio EOLO)
Claudio M. Sanguinetti1, Giovanni Corrao2, Michael Ochan Kilama3, Fernando De Benedetto4,
Claudio F. Donner5, Anna Marchese6, Giuseppe Nicoletti7, Gian Carlo Schito6, Annamaria Speciale7,
Gianfranco Sevieri8
1
Division of Pneumology, San Filippo Neri Hospital, Rome
Department of Statistics, University of Milan
3
Medical Department, Bayer, Milan
4
Division of Pneumology, San Camillo De Lellis Hospital, Chieti
5
Mondo Medico, Centro diagnostico, terapeutico e riabilitativo multidisciplinare, Borgomanero (NO)
6
Microbiology Section “A. Romanzi”, University of Genoa
7
Department of Microbiological and Gynaecological Sciences, University of Catania
8
School of Specialization in Respiratory Diseases, University of Padua
2
ABSTRACT
Most episodes of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (AECOPD) are treated by general practitioners
with empirical antibiotic therapy. This study aimed to provide
data on the aetiology of AECOPD in Italy and corresponding
resistance patterns, through a network of general practitioners,
pneumologists and microbiologists.
Between December 2001 and March 2002, a total of 720
patients (mean age 68.9 ± 13.5 years) with AECOPD were
recruited. Complete data were available for 449 patients, 389 of
whom produced adequate microbiological specimens; a total of
290 isolates were obtained from 260 patients.
The predominant bacterial species in the specimens tested were
H. influenzae (20.0%) H. parainfluenzae (17.6%),
Enterobacteriaceae (16.9%), S. aureus (14.5%), S. pneumoniae
(13.1%), M. catarrhalis (9.6%), and other fermentative and nonfermentative Gram-negative bacilli (8.3%).
Considerable resistance of M. catarrhalis, H. influenzae and H.
parainfluenzae to ampicillin emerged. The overall resistance of
S. pneumoniae to penicillin was 13%, with a high-level resistance of 6.5%. H. influenzae, H. parainfluenzae and S. pneumoniae
showed a high rate of resistance to tetracycline, trimethoprim-
sulfamethoxazole, erythromycin, and clarithromycin. In the
present report, moxifloxacin was the respiratory quinolone
most commonly tested, and it was associated with a low level
of resistance on the part of key pathogens causing AECOPD.
The results of this study provide valuable information on the
microbiological causes of AECOPD in Italy and on the current
susceptibility of isolates to a variety of drugs.
Keywords: Acute exacerbations of COPD (AECOPD), antibiotic
resistance, general practitioners, pathogens.
RIASSUNTO
La maggior parte degli episodi di riacutizzazione di broncopneumopatia cronica ostruttiva (AECOPD) sono trattati dal
medico di medicina generale su base empirica con antibioticoterapia. Scopo del presente studio è raccogliere dati sull'eziologia delle AECOPD in Italia ed individuarne i rispettivi pattern di
antibioticoresistenza grazie ad una rete di medici di medicina
generale, pneumologi e microbiologi.
Tra dicembre 2001 e marzo 2002 sono stati reclutati 720 pazienti (età media 68,9 ± 13,5 anni) con AECOPD. Sono risultati
UO di Pneumologia, AO San Filippo Neri
Via Martinotti 20, 00135 Roma, Italia
Data di arrivo del testo: 21/11/2007 - Accettato per la pubblicazione: 14/12/2007
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disponibili dati completi per 449 pazienti, 389 dei quali hanno
fornito campioni adeguati per le indagini microbiologiche; in
totale si sono ottenuti 290 isolamenti da 260 pazienti.
Le specie batteriche prevalenti rilevate nei campioni sono risultate: H. influenzae (20,0%) H. parainfluenzae (17,6%),
Enterobacteriaceae (16,9%), S. aureus (14,5%), S. pneumoniae
(13,1%), M. catarrhalis (9,6%) e altri germi Gram-negativi fermentanti e non fermentanti (8,3%).
È emersa un'importante resistenza all'ampicillina in ceppi di M.
catarrhalis, H. influenzae e H. parainfluenzae. La resistenza
complessiva dello S. pneumoniae alla penicillina era 13%, con
resistenza di grado elevato nel 6,5%. H. influenzae, H. parainfluenzae e S. pneumoniae hanno mostrato un elevato tasso di
resistenza a tertracicline, trimetoprim-sulfametossazolo, eritromicina e claritromicina. In questo studio la moxifloxacina è
risultato il chinolonico respiratorio più testato ed è risultato
associato ad un basso livello di resistenza ai germi principali responsabili di AECOPD.
I risultati di questo studio forniscono utili informazioni sull'eziologia microbiologica delle AECOPD e sull'attuale profilo di
suscettibilità dei germi isolati a un ampio gruppo di antibiotici.
Parole chiave: Antibiotico-resistenza, medico di medicina generale, patogeni, riacutizzazione di BPCO (AECOPD).
INTRODUCTION
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a
common condition, associated with high morbidity
and mortality. Approximately 50 - 60% of acute
exacerbations of COPD (AECOPD) are sustained by
bacteria [1-3]. AECOPD represent an important social and economic problem [4,5]. COPD has in
Italy an estimated mean prevalence of 4.6% in the
general population, that increases to over 14% in
subjects over 65 years of age [6,7]. In 1994 in Italy
more than 33,000 deaths were caused by respiratory diseases, 54% of which were associated with
COPD [8]. In Italy one to four acute exacerbations
per COPD patient occur each year, causing 6 million medical visits, 137,000 hospital admissions,
and 1,380.000 days of hospitalization [9] with an
estimated cost for each acute episode of about
€ 3,000 [10].
Antibiotic treatment of AECOPD has become
widely accepted as standard practice, especially in
patients who present with increased dyspnea, sputum volume, and purulent sputum [2,3,11,12]. The
treatment of AECOPD is largely empirical and based
upon the patient's clinical findings, related risk
factors, and the potential antimicrobial resistance
patterns that may be encountered. Though this empirical approach is mostly driven by international
guidelines [13,14], the choice of antibacterial agent
should be individually tailored based on local
susceptibility patterns. Furthermore, the resistance
of bacteria to antibiotics is continuously evolving,
and may vary greatly from country to country, and
region to region, owing to differences in antibiotic
use [15].
The EOLO study was a multicenter surveillance
study designed to describe in detail the epidemiology of pathogens responsible for communityacquired lower respiratory tract infections in Italy
14 MRM
and their possible resistance to the antibiotics most
commonly used in general practice.
We here report data related to the aetiology of
AECOPD and patterns of resistance among the
pathogens isolated.
METHODS
Study design
The EOLO study was a multicenter epidemiological
study aimed to supply data related to the aetiology
of AECOPD and the corresponding resistance patterns through a network of general practitioners
(GPs), pneumologists and microbiologists.
After approval by each local Ethical Committee, twentysix Clinical Respiratory Units, located throughout
Italy, coordinated the 190 GPs (those who enrolled
al least one patient among the 337 who initially
agreed to participate in the investigation). General
Practitioners were chosen based on, besides their
willingness to be involved in the study, the distance
between their surgery and the microbiology laboratory, which should not be more than 20 km, so as
to allow the patient to bring the sputum sample to
the laboratory in a short time. The 190 GPs enrolled
an average of 5 (range 2-10) AECOPD patients
each. The 26 pneumologists served as a reference
for the GPs, and the Respiratory Units spread
throughout Italy were chosen according to their
ability to participate in such a trial, with special regard to the existence of close relationships with local GPs, the capacity and experience to
carefully collect patient's sputum, and the presence
on site of a reliable microbiology laboratory. By
virtue of the widespread nationwide distribution of
the Respiratory Units and related Microbiology
Laboratories (in all cases located in the same hospital) participating in the study, as shown in figure 1,
and the large number of exacerbated patients
recruited, the results can be considered representative of the whole country.
GPs' task
For each patient, after obtaining the patient's informed consent, the GP filled in a questionnaire containing demographic information, history of COPD
according to the presence of chronic cough, sputum
production and/or dyspnea and obstructive pattern
at spirometry [16], exposure to risk factors (e.g.
smoking, occupational exposure to pollutants), comorbid conditions, previous anti-influenza vaccination, previous antibiotic prescription, and episodes
of hospitalization. The diagnosis of AECOPD was
based on the presence of a change in the patient's
baseline dyspnea, cough and/or sputum beyond dayto-day variability sufficient to warrant a change in
the treatment [16]. Patients were instructed to collect
and deliver sputum specimens to the reference microbiology laboratory within 4 hours of collection.
After completing these procedures, the GP prescribed the antibiotic therapy to the patient. GPs
were also asked to classify the AECOPD episode according to the Anthonisen criteria score [12].
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Microbiological studies
Twenty-six microbiology laboratories participated
in the study and used standardized methods to analyze sputum specimens with Gram stain to assess
the adequacy of the sample, and specimens validated by Bartlett's criteria were cultured [17]. Samples
found adequate [< 10 squamous epithelial cells and
> 25 polymorphonuclear leukocytes per low-powermagnification (x 100) field] were cultured by the
reference laboratory for the presence of aerobic
bacteria and identification of isolates to the genus
and species level. Susceptibility tests, in accordance with the guidelines of the American Society
for Microbiology and the sensitivity breakpoints
supplied by the Clinical and Laboratory Standards
Institute (formerly NCCLS), were performed only on
clinically relevant isolates [18,19]. The study was
aimed to target the bacteria most frequently found
in AECOPD, i.e. S. pneumoniae, H. influenzae, H.
parainfluenzae, M. catarrhalis, Enterobacteriaceae,
other fermentative and non-fermentative Gram negative bacteria, and S. aureus, all of which are hereinafter indicated as “target” bacteria. We did not
search for atypical microorganisms. Evaluation of
samples did not distinguish between infection and
possible colonization for the bacteria isolated, with
the exception of coagulase-negative staphylococci,
viridans group streptococci, Corynebacterium spp.,
non-pathogenic Neisseria spp., Stomatococcus
spp., Micrococcus spp., and non-hemolytic
Streptococcus spp., as these are all considered normal flora.
Inclusion and exclusion criteria
The EOLO project was originally planned to study
patients affected with community-acquired lower
respiratory tract infections, i.e. community acquired
pneumonia (CAP) and AECOPD. Hence the inclusion criteria stated a wider age range than is generally considered in COPD patients. Thus, patients of
either sex and ≥ 18 years of age were included.
Owing to the low number of enrolled patients with
CAP, only patients affected by AECOPD are taken
into account in the present paper. GPs could differentiate patients with CAP from those with AECOPD
according to the patient's clinical history, physical
examination (absence of pulmonary consolidation,
rales and other potential signs of CAP) and chest Xray finding when required. All patients gave written
informed consent to participate in the study and
agreed to undergo sputum examination.
Patients who had been administered antibiotic therapy for whatever reason in the 10 days preceding
the GP's visit, and those affected with active pulmonary tuberculosis, cystic fibrosis, pneumothorax,
pleural effusion, lung cancer, acquired immunodeficiency syndrome, neutropenia (PMN cells
< 1,000/mL) caused by chemotherapy of cancer, or
hospitalized for any reason in the 15 days prior to
the study, were excluded from the study.
Statistical analysis
Data are expressed as mean ± standard deviation
(SD). A simple chi-square and its version for the
trend were used where appropriate; the MantelHaenszel chi-square adjusted for the effect of confounders was used to test differences or trends in
the distribution of one factor between the categories of another factor.
For all hypotheses tested two-tailed p-values less
than 0.05 were considered as significant.
RESULTS
In the 3-month period between December 2001
and March 2002, a total of 720 COPD patients (504
males and 216 females; mean age 68.9 ± 13.5
years; mean FEV1 52 ± 8,9% of predicted) were diagnosed by GPs as having an AECOPD episode,
based on the increase in dyspnea and/or sputum
volume and/or purulence [12], and were recruited
for the study. The large majority of patients reported
at least one coexisting chronic condition; osteoarthritis, cardiovascular diseases, and diabetes were
among the most prevalent conditions.
A sputum sample was available from 609 of these
patients. In the other patients a sputum sample was
not collected or was not processed as it was sent to
the laboratory only after two or more days. The
median time for delivering specimens to the laboratory was 1.5 hrs, ranging from 0 hrs for specimens
collected at the laboratory, to 4 hrs. Since 160 of
the 609 sputum specimens were found inadequate,
or some clinical and/or diagnostic data were lacking, the present analysis refers to 449 AECOPD patients.
Microbiological specimens were available from
389 out of the 449 AECOPD patients, the others being considered unreliable for various reasons.
Cultures of sputum specimens did not grow any
bacteria in 64 patients (16.5%); in 65 patients the
isolates were considered not clinically relevant.
Therefore, 260 of the 449 patients (66.8%) had at
least one target pathogen identified at screening.
In 35 of the 260 patients (13.5%) more than one
organism was isolated. The total number of strains
isolated was 290.
CM Sanguinetti, G Corrao, M Ochan Kilama, F De Benedetto, CF Donner, A Marchese, G Nicoletti, GC Schito, A Speciale, G Sevieri
AECOPD in Italy: pathogens and antibiotic resistance - AECOPD in Italia: patogeni ed antibiotico-resistenza
Data were collected and stored on a computer program to which the GP, Pneumology Unit,
Microbiology Laboratory, and the coordinating
office had on-line access.
Bacterial isolates in AECOPD patients
The predominant bacterial species in the specimens
tested were H. influenzae (n = 59, 19.6% of the total), H. parainfluenzae (n = 54, 17.9%), Enterobacteriaceae (n = 51; 16.9%), S. aureus (n = 45,
14.9%), S. pneumoniae (n = 39; 12.9%), M. catarrhalis (n = 29; 9.9%), and other fermentative and
non-fermentative Gram-negative bacilli (n = 24;
7.9%) (Table I). There was no statistical evidence by
chi-square analysis that a single species occurred at
different rates in monomicrobic and polymicrobic
cultures, and in specimens delivered to the laboratory within 1 hr or between 1-4 hrs.
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TABLE I: PREDOMINANT BACTERIAL SPECIES ISOLATED IN
SPUTUM SPECIMENS OF AECOPD PATIENTS
Species
n
%
H.influenzae
58
20.0
H.parainfluenzae
51
17.6
Enterobacteriaceae
49
16.9
S.aureus
42
14.5
S.pneumoniae
38
13.1
M.catarrhalis
28
9.6
non-fermentative Gram- bacilli
24
8.3
TOTAL isolates
290
100
Other fermentative and
Table II shows the pathogens isolated according to
Anthonisen's type and age. When patients with
AECOPD were stratified according to age, the dis-
tribution of AECOPD episodes, in the three severity
types according to Anthonisen's classification, did
not differ significantly in relation to age class (< 65
years or ≥ 65 years). The distribution of
Anthonisen's categories among the patients < 65
years was 41.2%, 27.1% and 31.7% for type 1, 2
and 3, respectively (chi-square for the trend =
2.003; 1 df; p = 0.157).
The probability of positive sputum culture tended to
be higher in older patients, but the difference did
not reach statistical significance; likewise, the probability of positive sputum culture did not differ significantly according to the Anthonisen categories.
There was no statistical evidence of differences in
distribution of pathogens among the Anthonisen
categories. On the contrary, a rather significant heterogeneity in pathogen distribution according to
age was found (chi-square adjusted for the severity
effect = 16.693; 6 df; p = 0.010), with a higher
prevalence of H. parainfluenzae in younger patients
(31.9% versus 12.8%) and a lower prevalence of
TABLE II: MICROORGANISMS ISOLATED IN AECOPD PATIENTS ACCORDING TO ANTHONISEN'S TYPE AND AGE
TOT.
n (%)+
< 65 yrs
n (%)*
≥ 65 yrs
n (%)**
18 (20.7)
16 (18.4)
14 (16.1)
12 (13.8)
11 (12.6)
9 (10.3)
7 (8.0)
87 (30)‡
5 (28.0)
2 (12.5)
3 (21.4)
3 (25.0)
3 (27.3)
2 (22.2)
3 (42.8)
21 (44.1)§
13 (72.0)
14 (87.5)
11 (78.6)
9 (75.0)
8 (72.7)
7 (77.8)
4 (57.2)
66 (75.9)§
28 (24.8)+
22 (19.5)
20 (17.7)
12 (10.6)
12 (10.6)
10 (8.8)
9 (7.9)
113 (39)‡
6 (21.4)*
4 (18.2)
11 (55.0)
2 (16.7)
2 (16.7)
1 (10.0)
0
26§
22 (78.6)**
18 (81.8)
9 (45.0)
10 (83.3)
10 (83.3)
9 (90.0)
9 (100)
87§
20 (22.2)+
9 (45.0)*
11 (55.0)**
H. influenzae
18 (20.0)
6 (33.0)
12 (66.0)
S.pneumoniae
12 (13.3)
3 (25.0)
9 (75.0)
S.aureus
12 (13.3)
4 (33.3)
8 (66.7)
Enterobacteriaceae
11 (12.2)
1 (9.0)
10 (91.0)
9 (10.0)
2 (22.2)
7 (77.8)
8 (8.9)
0
8 (100)
‡
§
Pathogens
a) Type 1
S.aureus
Enterobacteriaceae
S.pneumoniae
H.influenzae
H.parainfluenzae
M.catarrhalis
Pseudomonas / other nonfermentative Gram-negative
TOTAL n isolates
b) Type 2
H.influenzae
Enterobacteriaceae
H.parainfluenzae
S.pneumoniae
S.aureus
M.catarrhalis
TOTAL n isolates
c) Type 3
H.parainfluenzae
M.catarrhalis
TOTAL n isolates
90 (31)
+
percent of total isolates in that Anthonisen type.
* percent of isolates of a given pathogen in that Anthonisen type in patients < 65 yrs.
** percent of isolates of a given pathogen in that Anthonisen type in patients ≥ 65 yrs.
‡
percent on total number of isolates (290).
§
percent on total number of isolates in that Anthonisen type.
16 MRM
25 (27.8)
65 (72.2)§
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Antimicrobial susceptibility
The results of susceptibility test on target pathogens
are shown in Table III. All the H. influenzae isolates
were susceptible to amoxicillin/clavulanic acid,
imipenem, azythromycin, moxifloxacin and
levofloxacin; however, 33.3% of the isolates were
resistant to ampicillin. Resistance to ampicillin,
clarithromycin, tetracycline, and trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX) was commonly encountered among the H. parainfluenzae isolates and
ranged from 32.5% for tetracycline to 76.0% for
ampicillin. To amoxicillin/clavulanic acid, imipenem, azythromycin, ciprofloxacin, levofloxacin and
moxifloxacin 100% of the isolates were susceptible.
Among the S. pneumoniae isolates, the prevalence
of strains that were intermediate/resistant to penicillin were 6.5/6.5%; to erythromycin 7.1/35.8%; to
tetracycline 7.8/23.0%; and to TMP-SMX
9.1/18.2%. All the isolates were susceptible to
amoxicillin/clavulanic acid, ceftriaxone, cefotaxime, chloramphenicol, levofloxacin and moxi-
floxacin.
The agents with the highest susceptibility rates towards Enterobacteriaceae included imipenem
(100%), moxifloxacin (96.2%), ciprofloxacin
(93.9%), and cefotaxime (93.5%). Resistance to
ampicillin and amoxicillin/clavulanic acid was
found in 65.5% and 35.3% of these strains, respectively.
Of the S. aureus isolates, 80% were resistant to
penicillin and 13% to oxacillin; resistance to tetracycline, clarithromycin and trimethoprim-sulfamethoxazole was 15 - 16%, to cefotaxime 25%,
and less than 10% to the remaining tested drugs, including fluoroquinolones. All the S. aureus isolates
were susceptible to glycopeptides. Moraxella catarrhalis isolates showed a high resistance to amoxicillin (90% resistance), but complete susceptibility
to amoxicillin/clavulanic acid, tetracycline and
moxifloxacin.
DISCUSSION
Because of the increasing antimicrobial resistance
in bacterial pathogens causing communityacquired respiratory tract infections, surveillance at
local, regional, national and international level is
necessary to provide information to guide empirical
antimicrobial therapy [15,20,21].
This report deals with the results from a cohort of
patients with AECOPD in Italy. Overall, in a 3month period 720 patients were recruited by 190
GPs. Complete data were available from 449
AECOPD patients, 389 of whom produced adequate microbiological specimens. According to the
reliability of the sputum cultures, a total of 301 isolates were obtained from 260 patients.
TABLE III: RATE OF RESISTANCE TO COMMONLY PRESCRIBED ANTIBIOTICS AMONG MICROORGANISMS ISOLATED FROM
SPUTUM OF PATIENTS WITH AECOPD
Antibiotics
H. influenzae
H. parainfluenzae
S. pneumoniae
Enterobacteriaceae
n
n
n
n
n
n
n
n
strains resistant strains resistant strains resistant strains resistant
tested
(%)
tested
(%)
tested
(%)
tested
(%)
Ampicillin
Amoxicillin/clavulanic acid
Cefaclor
Cefotaxime
Ceftriaxone
Imipenem
Erhythromycin
Azithromycin
Clarithromycin
Ciprofloxacin
Levofloxacin
Moxifloxacin
Tetracycline
Cotrimoxazole
21
45
41
39
15
16
25
10
15
26
17
35
42
17
7 (33.3)
0
3 (7.3)
2 (5.1)
1 (6.7)
0
21 (84)
0
1 (6.7)
1 (3.8)
0
0
5 (11.9)
3 (17.6)
25
51
36
29
12
19
20
14
15
45
20
43
37
50
19 (76.0)
0
2 (5.6)
2 (6.9)
1 (8.3)
0
18 (90)
0
6 (40.0)
0
0
0
12 (32.5)
19 (38.0)
31*
22
15
13
13
NA
28
NA
NA
17
5
24
26
11
2* (6.5)
0
1 (6.7)
0
0
NA
8 (28.5)
NA
NA
9 (52.9)
0
0
6 (23.0)
2 (18.2)
29
34
NA
31
NA
23
NA
NA
NA
33
NA
26
18
37
19 (65.5)
12 (35.3)
NA
2 (6.5)
NA
0
NA
NA
NA
2 (6.1)
NA
1 (3.8)
6 (33.3)
7 (18.9)
S. aureus
n
n
strains resistant
tested
(%)
36*
34
11
12
11
NA
28
NA
19
36
NA
29
12
30
29* (80.6)
3 (8.8)
1 (9.1)
3 (25.0)
1 (9.1)
NA
22 (78.5)
NA
3 (15.8)
2 (5.6)
NA
1 (3.5)
2 (16.6)
5 (16.7)
Enterobacteriaceae (9.7% versus 19.3%), M. catarrhalis (6.9% versus 10.6%), and Pseudomonas
spp. (4.2% versus 9.6%) compared to patients ≥ 65
years. There was no significant difference in the isolated bacteria according to the degree of airway obstruction (data not shown). Also, a trend towards a
higher rate of polymicrobial cultures in older patients was found, but this difference was not statistically significant. By contrast, a significant correlation was found between severity of exacerbation
and frequency of isolation of multiple pathogens,
higher in Anthonisen's types 1 and 2 than in type 3
(chi-square adjusted = 3.866; 1 df; p = 0.049).
Definition of abbreviation: AECOPD, acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease; NA = Not available.
* Penicillin tested against S. pneumoniae and S. aureus. Three strains (13.6%) of S. aureus were oxacillin-resistant.
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FIGURE 1: GEOGRAPHIC DISTRIBUTION OF THE 26
RESPIRATORY UNITS AND MICROBIOLOGY LABORATORIES
PARTICIPATING IN THE EOLO STUDY THROUGHOUT THE
ITALIAN TERRITORY
These data are consistent with those of previous reports showing that from 60 to 80% of all exacerbations are infectious in nature [20,21]. The role of
bacterial pathogens, however, in AECOPD is controversial. In older studies the rates of isolation of
bacterial pathogens from sputum were the same
during either acute exacerbations or stable disease.
This finding led to the conclusion that bacterial
pathogens do not cause exacerbations and that
their presence in sputum is due to chronic colonization [22,23]. Furthermore, careful investigations have demonstrated the presence of bacterial
pathogens in only about 50% of exacerbations.
However these studies did not differentiate among
strains within a bacterial species and therefore
could not detect changes in strains over time
[24,25]. More recently, the hypothesis that the acquisition of new strains of bacterial pathogens is associated with AECOPD has been investigated [26].
Such an association was demonstrated for H. influenzae, M. catarrhalis, and S. pneumoniae, the
three major pathogens implicated in AECOPD. This
finding contributes to the growing body of evidence
that bacteria cause a substantial proportion of exacerbations. This evidence includes data obtained
during exacerbations showing an association between increased airway inflammation in sputum
and the isolation of bacterial pathogens [27,28], the
development of a strain-specific immune response
to the infecting bacterial strains [29], and the isolation of bacteria in important numbers from speci18 MRM
mens collected from the distal airways by bronchoscopy [30,31].
H. influenzae, M. catarrhalis, and S. pneumoniae
are the three bacteria most strongly implicated in
AECOPD [20,24-26,32]. In agreement with data
from the literature, we found a high prevalence of
H. influenzae and H. parainfluenzae, together accounting for over 35% of isolates. By contrast, in
our study the prevalence of S. pneumoniae was relatively low. However, several other investigators
have reported a low rate of isolation of this
pathogen in association with acute exacerbations,
particularly in patients with moderate-to-severe
COPD, which accounted for a significant proportion of our patients [33-36].
Though H. parainfluenzae is frequently isolated in
sputum obtained during stable and unstable COPD,
its role as a causative agent of AECOPD is not clearly defined [20,32,37-41]. Whether this sputum isolation is from oropharyngeal contamination or from
the lower respiratory tract is unclear because
H. parainfluenzae is a common constituent of normal
oropharyngeal flora [40]. In the three published
studies that have used bronchoscopic techniques,
H. parainfluenzae was the most common pathogen
isolated in one study [30] while it was completely
absent in two other studies [31,42]. Further studies
are therefore required to arrive at definitive conclusions regarding the role of H. parainfluenzae in
AECOPD. The finding of our study, however, adds
more information supporting an etiologic role of
H. parainfluenzae in AECOPD. Of note, in our
series H. parainfluenzae was commonly isolated
with other pathogens in polymicrobial cultures.
In the present investigation isolation of multiple
pathogens from sputum tended to be higher with increasing age and it was significantly more frequent
in those patients whose exacerbation showed characteristics falling within type 1 and 2 of
Anthonisen's classification. Rates of positive sputum culture were not significantly correlated with
age or AECOPD severity.
In our cohort S. aureus was isolated from sputum of
AECOPD patients more commonly than expected.
We do not have a definite explanation for this finding. Patients were instructed to collect sputum properly and only specimens meeting the adequacy criteria and sent to the laboratory within 4 hours were
processed. Moreover, there was no evidence that S.
aureus occurred at different rates in specimens delivered to the laboratory within 1 hr or between 1-4 hrs.
Comorbid conditions were common in our study,
and among them diabetes mellitus. Of note, it has
been recently shown that isolation of S. aureus from
sputum of AECOPD patients increases with increasing levels of blood glucose [43].
Pseudomonas aeruginosa and Enterobacteriaceae
were among the most common microorganisms
isolated from sputum samples. There is a large body
of evidence showing that the probability of isolating
P. aeruginosa and Enterobacteriaceae increases
with the increasing severity of the obstructive lung
disease and the progressive decline in respiratory
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several factors can be considered, including pharmacokinetics, patterns of antibacterial resistance,
clinical efficacy and safety data. Besides the variability of the in vitro activity towards respiratory
pathogens, penicillins and cephalosporins usually
do not penetrate the tracheobronchial tree well
[11,45,46]. By contrast, macrolides and fluoroquinolones penetrate well into the respiratory tract.
As previously described, however, macrolides are
beset by problems with major respiratory
pathogens. The new generation respiratory
quinolones (e.g. gatifloxacin, levofloxacin, moxifloxacin) show a good pharmacokinetic profile in
the respiratory tract coupled with a suitable spectrum of activity against the major pathogens. In the
present report, moxifloxacin was the respiratory
quinolone most commonly tested, and it was associated with a low level of resistance on the part of
the key pathogens causing AECOPD. In addition,
moxifloxacin showed an excellent in vitro activity
against Enterobacteriaceae and S. aureus, that in
our cohort proved to be relevant pathogens. Finally,
macrolides and respiratory fluoroquinolones cover
also atypical microorganisms which were not
searched for in the EOLO study, but play a role in
up to 10% of AECOPD.
Infections sustained by multiple pathogens occur in
a relatively small percentage of all patients with
AECOPD, but are more common in patients with
severe exacerbations. This finding further points out
the need for an effective empirical antibiotic therapy
able to cover a wide microbial spectrum.
EOLO, a nation-wide epidemiological survey, confirms the responsibility of the main pathogens suspected to be involved in AECOPD and reveals a
growing diffusion of resistance to antibiotics. In particular, the increasing percentage of strains of S.
pneumoniae resistant to penicillin and to macrolides,
and of beta-lactamase producing H. influenzae and
parainfluenzae might impair some of the options
available for the management of AECOPD [28].
The susceptibility patterns of respiratory pathogens
continue to change and the development of resistance represents a threat to the usefulness of antibacterial treatment. The results of this study provide
GPs and pneumologists with valuable information
on the microbiological causes of AECOPD in Italy
and on the current susceptibility of isolates to a variety of drugs. These findings constitute a basis for
the prescription of a useful empirical therapy for
AECOPD.
function [35,36]. It is conceivable that the older patients from whose sputum Gram negative bacteria
were isolated during an AECOPD were those with
more advanced lung disease, in whom exacerbation presents with a complete array of symptoms.
According to these studies, functional assessment
together with clinical data would help to identify
the putative pathogens responsible for the exacerbation and eventually to prescribe an effective therapy. In this context, our data reveal a significant
correlation between isolation of H. influenzae and
age of COPD patients, since patients aged less than
65 years more frequently presented this pathogen in
their bronchial secretions during an exacerbation
episode. S. pneumoniae was, on the contrary, more
frequent in patients continuing to smoke. These
findings might be due to the high frequency of airways colonization by these two bacteria in mild to
moderate COPD patients who continue to smoke,
and whose disease is not yet so advanced as to enhance the colonization by more difficult Gram negative bacteria. Since the level of airway obstruction
in our patients was on average moderate to severe,
there was not a significant difference but only a
trend towards a greater isolation of gram negative
bacilli in sputum specimens with the worsening of
respiratory function probably due to the limited
number of very severe patients in this sample of
COPD outpatients.
Our study provided susceptibility data on 301 bacteria isolated from sputum of AECOPD patients. The
overall resistance of S. pneumoniae to penicillin
was 13%, with a high-level resistance of 6.5%.
These results are in accordance with recent data
from Italy, and show that in our country the highlevel resistance of S. pneumoniae to penicillin is
lower than in other European and non-European
countries [44]. The reasons may be various, but certainly a wide use of 3rd generation cephalosporins
in Italy in recent years may have contributed to
keeping the resistance to penicillin low [15]. On
the contrary, a considerable resistance of M. catarrhalis, H. influenzae and H. parainfluenzae to
penicillins was evident. A high-level resistance to
penicillins, including protected penicillins,
emerged also for Enterobacteriaceae and S. aureus.
H. influenzae, H. parainfluenzae and S. pneumoniae showed a high rate of resistance to tetracycline,
TMP-SMX, erythromycin, and clarithromycin; by
contrast, azithromycin showed a good activity towards H. influenzae and H. parainfluenzae, but
these data refer to a very limited number of strains
tested.
For those patients with AECOPD in whom an antibacterial is deemed appropriate, many agents are
available. When selecting a suitable agent to use,
DICHIARAZIONE DI CONFLITTO DI INTERESSI: MOK is a fulltime employee of Bayer Schering Pharma. None of the other
authors has any conflict of interest to declare in relation to the
subject matter of this manuscript.
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Articolo Originale / Original Article
Divisione di Pneumologia, Ospedale Orlandi, Bussolengo (VR)
RIASSUNTO
Ritenuta fino a non molti anni fa una patologia francamente
“orfana” dal punto di vista terapeutico, la BPCO solo di recente sta vivendo un periodo di attualità ed interesse, rivelatosi
assai favorevole in termini di sviluppo delle conoscenze sulla
sua biologia e sui determinanti patologici.
Dal 2004 è stata riconosciuta da parte delle autorità sanitarie
italiane l'appropriatezza dell'impiego delle associazioni
β2-adrenergico a lunga durata d'azione (LABA) e steroide inalatorio (ICS) in corso di BPCO, pur se limitatamente ai gradi più
severi della malattia; a tre anni dall'ufficialità di tale indicazione terapeutica è stata effettuata col presente studio una verifica in ambito territoriale dell'appropriatezza di utilizzo e dell'efficacia del trattamento.
I dati emersi suggeriscono come, dopo il 2004, la malattia
BPCO stia impattando sulla popolazione in modo diverso e
complessivamente meno aggressivo rispetto a quanto accadeva prima di quest'epoca. In particolare, nei tre anni successivi
all'indicazione d'uso delle associazioni LABA + ICS nella BPCO
di grado severo e molto severo, l'impatto della malattia è effettivamente diminuito sia in termini di intensità media di manifestazioni cliniche che di consumo di risorse sanitarie: ciò anche a parità di gravità clinica. Il loro impiego si è inoltre mantenuto nell'ambito dell'appropriatezza terapeutica assai più
ampiamente che negli anni precedenti, rivelandosi un importante alleato delle istituizioni nell'arginare gli effetti a lungo
termine della malattia: gli outcome economici e farmacoeconomici confermano sistematicamente questo risultato.
Parole chiave: β2-adrenergico a lunga durata d'azione, BPCO, farmacoeconomia, indicatori di risultato, steroidi inalatori.
ABSTRACT
Considered up until not many years ago an “orphan” disease
from the therapeutic point of view, COPD has recently come
into the limelight, and this new focus of attention is of great
benefit in terms of the progress in understanding and knowledge about the pathobiology of COPD.
In 2004, the Italian health authorities officially recognized the
appropriateness of using combinations of long acting β2-agonists (LABA) and inhaled corticosteroids (ICS) in the course of
COPD treatment, though this indication was limited to the
more severe stages of the disease. At three years from this
date, we carried out the present study to verify at ground roots
level the appropriateness and efficacy of such treatment.
Findings suggest that, after 2004, COPD as a disease is impacting on the population in a different way and overall less aggressively compared to the situation before. In particular, in the
three years following the recommendation for the use of combinations of LABA + ICS in severe or very severe COPD, the
impact of the disease has effectively diminished both in terms
of the mean intensity of clinical manifestations and in terms of
health resources consumption: this also at the same level of
clinical severity. Their use, moreover, has greatly amplified in
the context of therapeutic appropriateness with respect to the
years before, and is proving to be an important ally of the
Institutions in reducing the long term effects of the disease.
Economic and pharmaco-economic outcomes confirm systematically this finding.
Keywords: COPD, inhaled corticosteroid, long acting β2-agonist,
outcome marker, pharmaco-economics.
INTRODUZIONE
La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è,
tra le malattie respiratorie croniche, quella che attualmente rappresenta il problema sanitario più rilevante a livello internazionale: il suo impatto epidemiologico, clinico, sociale e socio-economico è
infatti in progressivo ed apparentemente inarrestabile incremento.
La BPCO rappresenta quindi un problema sanitario
di notevoli dimensioni per la comunità, condizionando negativamente il paziente e la sua famiglia,
il mondo del lavoro, quello delle istituzioni e pertanto l'intera società nel suo complesso [1].
A causa della necessità di conciliare le limitate risorse economiche a disposizione con le crescenti
richieste di benessere delle loro popolazioni, da alcuni anni i servizi sanitari dei Paesi più avanzati
stanno dedicando sempre maggiore attenzione ai
costi generati dall'assistenza sanitaria nell'ambito
dei propri territori. Da ciò deriva l'importanza rive-
Divisione di Pneumologia, Ospedale Orlandi
Via Ospedale 2, 37012 Bussolengo (VR), Italia
Data di arrivo del testo: 03/01/2008 - Accettato per la pubblicazione: 04/02/2008
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mandazione terapeutica non era ancora stata introdotta.
Obiettivo dello studio
Lo scopo del presente studio è quello di verificare
se l'impiego estensivo di LABA + ICS in corso di
BPCO si sia rivelato in grado di modificare l'impatto della malattia nel paziente ambulatoriale di diversa gravità.
METODI E MATERIALI
Secondo un modello osservazionale retrospettivo,
sono stati valutati soggetti con BPCO, naïve per il
nostro Centro Specialistico: soggetti, cioè, a provenienza dal territorio, ma mai giunti precedentemente alla nostra osservazione a causa della loro BPCO.
Il campione di popolazione è stato estratto automaticamente dal Data Base istituzionale centrale composto di oltre 47.000 soggetti affetti da patologie respiratorie: le procedure di estrazione si sono riferite
ai più completi criteri selettivi previsti dall'algebra
booleana [8].
Il Data Base è certificato secondo la norma ISO
9001-2000 dal 1999.
In primo luogo, il campione di popolazione doveva
essere composto di soggetti di età > 18 anni, di
qualsiasi sesso e di qualsiasi provenienza geografica dal territorio nazionale, affetti da BPCO di qualsiasi gravità, giunti alla nostra osservazione nel periodo 2001 - 2006. Di tali soggetti, dovevano essere utilizzate solo le informazioni contenute nel file
relativo alla loro prima visita: ciò al fine di poter
meglio riverberare la realtà gestionale del territorio,
in assoluta assenza di eventuali condizionamenti
comportamentali e/o terapeutici dipendenti dal successivo rapporto con il nostro Centro Specialistico.
Inoltre, usando il 2004 come anno discriminante, il
campione è stato ulteriormente selezionato al fine
di produrre due sottoinsiemi di soggetti: il primo
composto di soggetti osservati nel periodo 2001 2003, il secondo costituito di soggetti osservati nel
periodo 2004 - 2006.
Il personale addetto alla selezione booleana ed alla costituzione dei due sottoinsiemi non apparteneva allo staff della U.O.C. di Pneumologia, ma era
personale esperto di un'agenzia cui era stato terziarizzato lo specifico incarico delle procedure selettive per il presente protocollo di studio.
Le informazioni da estrarre dal file 1a visita di tutti i
soggetti rispondenti ai criteri imposti erano le seguenti:
• sesso;
• età;
• abitudine tabagica;
• attività lavorativa attuale;
• funzione polmonare basale (FEV1% teorico);
• sintomi clinici riferiti;
• numero di ospedalizzazioni; numero di visite
specialistiche e di visite generiche; numero di riacutizzazioni, e numero di giorni di assenteismo
negli ultimi 12 mesi;
• approccio terapeutico seguito (solo i nomi delle
classi farmacologiche impiegate).
Sono stati esclusi dalle selezioni tutti quei soggetti
RW Dal Negro
La morbilità della BPCO - COPD morbidity
stita dalla ricerca osservazionale degli esiti sanitari,
non solo finalizzata al contenimento dei costi, ma
anche all'ottimizzazione gestionale ed alla razionalizzazione delle risorse da impiegare.
In questa ottica “l'analisi del costo delle patologie
(COI - cost-of-illness)”, perseguito mediante la misurazione e la valorizzazione del consumo delle risorse impiegate per la loro gestione, rappresenta un utile strumento metodologico per la valutazione degli
effetti economici, oltre che clinici, che le stesse patologie determinano sull'intero “sistema salute”.
Per quanto riguarda specificamente le malattie croniche dell'apparato respiratorio, il loro impatto socio-sanitario è stato oggetto di numerosi studi farmacoeconomici [2,3,4]. Pur basandosi su disegni sperimentali fra loro diversi, essi hanno confermato l'elevato e crescente impatto della BPCO in tutti i
Paesi, sia nell'ottica del paziente e della propria famiglia, che della società cui esso appartiene. I dati
che ne emergono sottolineano inoltre come l'atteggiamento gestionale nei confronti della BPCO sia
ancora ampiamente insufficiente [2,3,4].
Anche nel nostro Paese la BPCO ha dimostrato un
impatto socio-economico assai rilevante. In uno studio campionario bottom up, riferito ad una popolazione nazionale di oltre 5 milioni di abitanti ed
avente come obiettivo quello di valutare il costo della BPCO, il costo medio annuo per paziente è risultato pari a € 2.100,00. Significative differenze erano
state comunque evidenziate a seconda della gravità
clinica della malattia, potendo il costo variare da €
1.500,80 delle forme più lievi (65% dei casi),
a € 3.001,10 di quelle moderate (30% dei casi), e
a € 3.911,70 delle forme più gravi (5% dei
casi) [2].
D'altra parte, un recente studio osservazionale
(SIRIO) ha rilevato come l'ottimizzazione degli esiti
ed il contenimento dei costi sia ottenibile semplicemente mediante un più appropriato impegno delle
risorse. Tale dato trova conferma in un altro studio
condotto su soggetti con BPCO severa e molto severa in cui è stata dimostrata la possibilità di ottimizzare gli outcome clinici a parità di risorse e costi sanitari [5].
Le linee guida internazionali per la gestione della
BPCO (GOLD, ATS/ERS) suggeriscono strategie farmacologiche che prevedono, specie nei casi più severi di BPCO, l'impiego a lungo termine di uno o
più broncodilatatori a lunga durata d'azione e la
contemporanea somministrazione di steroidi inalatori [6,7].
A tale riguardo, l'impiego di combinazioni precostituite di tali classi farmacologiche, con principi attivi
molto spesso erogati da un unico dispositivo per
polveri secche, ha favorevolmente contribuito a
semplificare la vita del paziente, favorendo una migliore aderenza al piano terapeutico.
Tenuto conto che dal 2004 l'associazione di un
broncodilatatore β2-adrenergico a lunga durata d'azione (LABA) e di uno steroide inalatorio (ICS) risulta ufficialmente indicata nel nostro Paese per il trattamento della BPCO, si è inteso verificare se, già dopo solo un triennio, è possibile intravedere una
qualche modificazione della morbilità della BPCO
rispetto ad un passato recente, quando tale racco-
MRM
23
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che in occasione della 1a visita presso il nostro
Centro Specialistico stavano già assumendo, perché
prescritti dal MMG, principi attivi non precedentemente disponibili per altri soggetti nell'arco temporale dello studio.
Avendo finalizzato di indagare il ruolo esclusivo
dell'associazione LABA + ICS nell'impatto globale
della BPCO, l'esclusione dei soggetti trattati con
nuove molecole via via entrate nell'uso clinico nel
periodo di sei anni cui lo studio si riferisce era finalizzato a consentire una maggior uniformità interpretativa dei dati di confronto fra gli outcomes rilevabili nei due sottoinsiemi di soggetti reclutati.
I dati sono stati espressi in unità osservazionali (assolute e/o percentuali), in valore medio ± DS. I confronti statistici sono stati effettuati mediante t test
per dati appaiati, assumendo p < 0,05 come valore
minimo di significatività statistica.
RISULTATI
Caratteristiche demografiche
Le caratteristiche demografiche dei due campioni
di popolazione da confrontare (soggetti rispondenti
ai criteri selettivi imposti ed osservati rispettivamente nel periodo 2001 - 2003, n = 654, e nel periodo
2004 - 2006, n = 571) sono riportate nella tabella I,
unitamente al valore medio ± DS del FEV1 espresso
in % del teorico. Per ogni sottoinsieme di soggetti è
stata inoltre riportata anche la distribuzione percentuale per sesso, con i relativi valori medi ± DS di età
e FEV1% del teorico.
I due sottoinsiemi di soggetti selezionati sono assolutamente omogenei e pertanto confrontabili sulla base dei valori delle variabili demografiche. In entrambi i periodi di osservazione il sesso maschile risulta
assolutamente preponderante. Inoltre, a parità di età
media il sesso femminile sembra essere caratterizzato da una ostruzione bronchiale lievemente meno severa. Sia i soggetti selezionati nel primo che nel secondo triennio hanno espresso condizione atopica
con una incidenza molto bassa ed in linea con la letteratura internazionale per quanto attiene alla BPCO:
tale incidenza è risultata sovrapponibile nei due sottoinsiemi (Tabella II). I soggetti appartenenti ai due
trienni di studio sono inoltre risultati sovrapponibili
anche per quanto riguarda l'abitudine tabagica.
TABELLA I: CARATTERISTICHE DEMOGRAFICHE DELLE
POPOLAZIONI SELEZIONATE
24 MRM
n
2001 - 2003
654
2004 - 2006
571
Età media (anni)
FEV1 medio (%)
66,6 (13,3 DS)
73,2% (21,8 DS)
66,4 (12,8 DS)
74,1% (22,1 DS)
Maschi
- Età media (anni)
- FEV1 medio (%)
72,2%
66,7 (13,8 DS)
72,5% (22,5 DS)
69,5%
66,5 (13,1 DS)
71,4% (21,6 DS)
Femmine
- Età media (anni)
- FEV1 medio (%)
28,8%
66,4 (12,4 DS)
75,1% (20,9 DS)
30,5%
66,5 (11,9 DS)
74,2% (21,4 DS)
Sintomatologia
Per quanto attiene alla sintomatologia clinica dichiarata in occasione della 1a visita presso il Centro
Specialistico, la dispnea, la tosse e il respiro sibilante si sono confermati i sintomi cardine della BPCO,
anche se sono apparse differenze sostanziali della
distribuzione di tali sintomi nei due trienni dello
studio. In via generale, mentre nel periodo 20012003 avevano dichiarato la presenza di un solo sintomo il 37,0% dei soggetti, di 2-3 sintomi il 51,9%
e più di 3 sintomi l'11,1% degli stessi, nel secondo
triennio è nettamente aumentata la percentuale di
coloro che denunciavano un solo sintomo (54,4%),
mentre sono nettamente diminuite le percentuali di
chi ne dichiarava 2-3 e più di tre (40,1 e 4,5% rispettivamente) (Tabella III).
Questa prima analisi di outcome clinico sembrerebbe indicare una globale riduzione della sintomatologia media nei soggetti con BPCO nel triennio di liberalizzazione all'uso delle associazioni
LABA + ICS.
TABELLA II: CONDIZIONE ATOPICA E ABITUDINE TABAGICA
NELLE POPOLAZIONI SELEZIONATE (% PAZIENTI)
Atopia
2001 - 2003
4,6%
2004 - 2006
4,7%
Fumo
m
f
- fumatori
29,9% 65,8% 34,2%
- ex-fumatori 50,7%
- non fumatori 19,4%
m
f
31,6% 65,2% 34,8%
50,1%
18,3%
TABELLA III: ANDAMENTO DEI SINTOMI NEL PERIODO
DI OSSERVAZIONE
n sintomi
2001 - 2003
2004 - 2006
1
2-3
>3
37,0%
51,9%
11,1%
54,4%
40,1%
4,5%
Parametri respiratori
In termini di funzione polmonare (FEV1% teorico),
nel secondo triennio si osserva un globale spostamento verso le forme meno severe della malattia
(suddivisione per gravità secondo le linee guida
GOLD), con una sensibile minor incidenza delle
forme più gravi di BPCO rispetto al triennio precedente (Tabella IV).
Costi diretti e indiretti
(visite al MMG, visite specialistiche, ricoveri
ospedalieri, assenze dal lavoro)
Per quanto attiene le visite al MMG, dalla tabella V
risulta ancora alta (> 80%) la percentuale dei soggetti con BPCO che non sono mai ricorsi al MMG
per la loro malattia respiratoria cronica (osservazione che riflette una mancata gestione della malattia
sul territorio).
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2001 - 2003
2004 - 2006
FEV1% pred.
% pazienti (n)
% pazienti (n)
≥ 80%
< 80 ≥ 50%
< 50 ≥ 30%
< 30%
44,5% (291)
34,7% (227)
15,7% (103)
5,1% (33)
42,2% (241)
38,7% (221)
15,4% (88)
3,7% (21)
TABELLA V: VISITE AL MMG
2001 - 2003
2004 - 2006
% pazienti
(almeno
1 visita/anno)
16,7%
15,6%
% visite
71,3%
60,7%
n medio
visite/paziente
4,7 (1,4 DS)
3,5 (1,9 DS)†
†
p < 0,01
Globalmente, tuttavia, il numero delle visite annuali
al MMG/soggetto con BPCO è significativamente ridotto (p < 0,01): tale dato potrebbe indicare, confermandola ulteriormente, una tendenziale minor gravità media della malattia, suggerita anche dall'osservazione che, mentre nel triennio 2001 - 2003 il
16,7% dei soggetti assorbiva il 71,3% delle visite del
MMG, nel triennio 2004 - 2006 un'equivalente percentuale di soggetti ne ha assorbito il 60,7% soltanto.
Una conferma a tale suggestione deriva dall'analisi
della distribuzione annuale delle visite nell'ambito
dei due trienni a confronto (Figura 1), da cui emerge che negli ultimi anni del triennio 2004 - 2006 si
è registrata una sostanziale diminuzione del ricorso
al MMG.
FIGURA 1: DISTRIBUZIONE DELLE VISITE AL MMG DAL 2001
AL 2006
Il ruolo del Medico Specialista sul territorio risulta
ancora ampiamente insufficiente: oltre il 40% dei
soggetti non lo ha mai consultato ed oltre il 50% lo
ha fatto una sola volta. Anche in questo caso, durante il triennio 2004 - 2006 si è osservato un sensibile decremento del ricorso al Medico Specialista.
L'impatto della BPCO sull'assenteismo lavorativo
non risulta sostanzialmente modificato nell'arco dei
due periodi a confronto, assommando rispettivamente a 17,1 e a 16,2 giorni/soggetto/anno (p = ns).
Questo dato risulta in linea con quanto recentemente riportato dalla letteratura e relativamente al
nostro Paese. A questo riguardo va tuttavia tenuto
conto che la proporzione dei soggetti ancora in età
produttiva, e quindi valutabile in termini di assenteismo, è circa il 25% della popolazione totale di riferimento. In questo caso, anche la distribuzione
annuale delle giornate di assenteismo conferma la
sostanziale stabilità del dato nel contesto dei due
periodi di osservazione.
Degno di notevole attenzione risulta il dato relativo
al numero delle riacutizzazioni. Come si rileva dalla
tabella VI, l'impatto di tali eventi si è nettamente ridotto nel triennio 2004 - 2006, durante il quale è
sensibilmente incrementata la percentuale dei soggetti che non hanno riferito esacerbazioni, come pure è sensibilmente diminuita la percentuale di coloro
che ne dichiaravano più di una nell'arco dell'anno.
La figura 2 consente di rilevare come un sensibile decremento del numero di esacerbazioni si sia effettivamente registrato nel triennio 2004 - 2006, e particolarmente negli ultimi due anni dello stesso periodo.
Per quanto riguarda le ospedalizzazioni, il triennio
2004 - 2006 ha registrato un non trascurabile decremento del numero dei soggetti che ricorrono al
ricovero ospedaliero, sia in generale che relativamente a coloro che usufruiscono dell'istituto del ricovero più di una volta/anno (Tabella VII).
Un'ulteriore conferma del diminuito impatto della
BPCO correlato al fenomeno delle ospedalizzazioni deriva dall'osservazione che anche la degenza
media è risultata assai più ridotta nel triennio 2004
- 2006 (Tabella VII).
RW Dal Negro
TABELLA IV: VARIAZIONI NELLA DISTRIBUZIONE DELLA
GRAVITÀ DELLA BPCO IN BASE ALLA SPIROMETRIA
TABELLA VI: ANDAMENTO DELLE RIACUTIZZAZIONI NEL
PERIODO DI OSSERVAZIONE
%
n riacutizzazioni
2001 - 2003
2004 - 2006
0
1
>1
% pazienti
46,0%
16,7%
37,3%
% pazienti
52,7%
32,6%
14,7%
50
43,2
40
35,2
34,5
TABELLA VII
30,6
30,2
30
26,2
% pazienti con ricovero
> 1 ricovero/anno
Durata media degenza
giorni
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2001 - 2003
2004 - 2006
12,1%
25,3%
10,8%
22,6%
12,6
(11,7 DS)
7,9
(10,4 DS)
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FIGURA 2: DISTRIBUZIONE DELLE RIACUTIZZAZIONI
DAL 2001 AL 2006
%
50
41,8
40
36,0
35,0
32,9
30
29,0
15
14
13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
25,3
1999-00
2004-05
2001
2002
2003
2004
2005
2000-01
2005-06
2001-02
2006-07
2002-03
2006
Il picco di eventi acuti e di visite al MMG osservato nel 2004 (Figure 1,2) potrebbe essere dovuto ad
una maggiore prevalenza di virosi (fattore scatenante di esacerbazioni di BPCO) registratosi in quell'anno, come dimostrano i dati dell'Istituto
Superiore di Sanità (Figura 3).
Negli anni successivi, comunque, il numero di visite e di riacutizzazioni scende a valori inferiori a
quelli riportati nel primo triennio.
Costi
Per la valutazione dei costi relativi alla BPCO nei
due periodi temporali a confronto ci si è riferiti ai
dati più recenti della letteratura specifica, derivando da tali contributi le valorizzazioni delle singole
unità di costo da applicare al presente modello di
studio [9].
La tabella VIII riporta il valore medio ± DS del costo dovuto all'assenteismo nei due periodi, unitamente alla significatività statistica del confronto.
Nel triennio 2004 - 2006 il costo medio dell'assenteismo è risultato significativamente minore (p <
0,01) nei soggetti ancora lavoratori attivi: tale costo
è inoltre risultato anche minore del costo medio atteso (expected) per la stessa popolazione di soggetti del secondo triennio, una volta normalizzata sulla base della numerosità del campione di quella del
primo triennio. In altri termini, nel periodo 2004 2006, il costo medio dell'assenteismo lavorativo è
effettivamente diminuito, con un calo netto di oltre
€ 39.400. Ciò corrisponde ad un risparmio medio
di € 32,00 per ogni soggetto con BPCO ancora in
attività lavorativa (p < 0,01).
La tabella IX riporta i dati relativi ai calcoli di costo
delle riacutizzazioni e dei fallimenti terapeutici nei
due periodi a confronto. Anche in questo caso le
valorizzazioni delle singole unità di costo da applicare al presente modello di studio sono state derivate dalla letteratura internazionale specialistica
[9]. La diminuita incidenza degli episodi di esacer26 MRM
FIGURA 3: INCIDENZA DELL'INFLUENZA TOTALE NELLE
STAGIONI 1999-2007
Casi per 1.000 abitanti
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bazione di BPCO registrata nel triennio 2004 2006 ha indotto una riduzione del costo relativo,
sia che si trattasse di semplice riacutizzazione della malattia, sia che si trattasse invece di fallimento
terapeutico che, come è noto, riconosce una diversa valorizzazione in termini di costi diretti [10]. In
entrambi i casi, l'impatto della BPCO, in termini di
riacutizzazioni, è risultato significativamente ridotto nel triennio 2004 - 2006 (p < 0,01).
Sulla base dei dati precedentemente riportati in tema di ospedalizzazioni, il costo medio/paziente
dovuto a tali eventi è risultato nettamente inferiore
nel triennio 2004 - 2006, sia in termini generali di
confronto con il precedente triennio (p < 0,01), che
nei confronti del costo atteso (expected) dopo aver
normalizzato la popolazione dei soggetti del secondo triennio sulla base della numerosità di quelli reclutati durante il primo triennio (Tabella X).
Per quanto attiene all'approccio terapeutico della
BPCO, sia nel triennio 2001 - 2003 che nel triennio
2004 - 2006 poco meno del 20% dei soggetti ancora risultava privo di un qualsiasi piano terapeutico
farmacologico di tipo respiratorio. Inoltre, indipendentemente dall'appropriatezza prescrittiva, solo
poco più del 40% dei soggetti assume con una
qualche regolarità dei principi attivi ascrivibili alla
categoria R03 del Prontuario Terapeutico
Nazionale. Per contro, risultavano molto più nume-
TABELLA VIII: COSTI MEDI DOVUTI ALL'ASSENTEISMO
2001 - 2003
Costi totali*
€ 190.774,40
(46.554,00)
Costo/paziente € 291,70
(92,60)
*calcoli basati su [5].
†
p < 0,01
2004 - 2006
Attesi
127.182,90
(42.128,40)
166.585,30
222,70†
(79,70)
254,70
†
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TABELLA XII: CLASSI DI FARMACI IMPIEGATE NEI PAZIENTI
CON BPCO
2001 - 2003
2004 - 2006
n riacutizzazioni
513
421
Costo riacutizzazioni €
(€ 115,20)*
59.097,60
(21.223,30)
48.499,20†
(19.641,20)
€
177.498,00
(34.115,80)
145.666,00†
(31.466,90)
Costo fallimento
(€ 346,00)*
†
p < 0,01
TABELLA X: COSTI MEDI/PAZIENTE PER RICOVERO
OSPEDALIERO
Ricoveri ospedalieri
*Costo medio/
paziente (€)
2001 - 2003
204,50
(56,60 DS)
2004 - 2006
†
167,70
(42,80 DS)
2001 - 2003
2004 - 2006
β2-adrenergici
Long-acting
20,7%
36,6%
16,5%
37,0%
Corticosteroidi
Sistemici
n cicli (media)
12,8%
38,4%
1,3/p
12,5%
32,8%
1,4/p
β2 + ICS combinazioni
fisse
27,9%
33,5%
Anticolinergici
3,3%
4,1%
Teofillina
14,9%
6,4%
Antibiotici
media dei cicli
di trattamento
1,6/p
1,8/p
RW Dal Negro
TABELLA IX: COSTO MEDIO DELLE RIACUTIZZAZIONI
DI BPCO
Attesi
178,50
†
p < 0,01
rosi i soggetti che assumevano con sufficiente regolarità farmaci indirizzati alla terapia delle comorbidità, frequentemente presenti in corso di BPCO (oltre il 58% dei casi in entrambi i periodi di osservazione) (Tabella XI).
In altri termini, in entrambi i periodi risulta ancora
assai elevata la sottostima terapeutica nei confronti
della patologia primitiva, emergendo come prevalente, dal punto di vista della terapia farmacologica, l'assorbimento di risorse legato alle comorbilità.
Nella tabella XII è riportata una valutazione analitica dell'impiego delle categorie farmacologiche nei
due periodi di osservazione: a tale proposito, va ricordato che nei due sottoinsiemi di popolazione
sono stati selezionati pazienti trattati con opzioni
terapeutiche parimenti disponibili nei due periodi,
essendo stati esclusi dal protocollo selettivo tutti coloro che avevano introdotto nel 2004 - 2006 l'impiego di principi attivi precedentemente non disponibili.
Da un punto di vista generale, l'impiego dei
β2-adrenergici short-acting da soli si è ridotto nel
secondo triennio. L'impiego dei corticosteroidi è risultato nel suo complesso inalterato, anche se l'uso
di costicosteroidi per via sistemica (orale in gran
parte) ha subito un sensibile decremento nel periodo 2004 - 2006. Tuttavia, il numero di cicli di steroide sistemico anno/soggetto sembra rimanere
inalterato (1,3 vs 1,4). Mentre l'impiego degli anticolinergici di prima e seconda generazione si è dimostrato pressoché invariato nei due periodi a con-
fronto, l'uso delle teofilline orali a lento rilascio ha
subito una drastica riduzione (- 57%) nel triennio
2004 - 2006.
L'impiego delle molecole antibiotiche non ha invece mostrato variazioni significative nei due trienni
di osservazione, facendo registrare una media di
1,6 e 1,8 cicli/anno/soggetto.
È risultato sensibilmente incrementato, di oltre il
20% rispetto al triennio 2001 - 2003, l'impiego delle combinazioni fisse di LABA + ICS: come già
menzionato, è presumibile che ciò sia da ascrivere
alla “indicazione” nella BPCO per tali associazioni,
ottenuta proprio a decorrere dal 2004.
Dalla figura 4 si rileva come il significativo incremento dell'impiego delle combinazioni fisse di
LABA + ICS nei pazienti con BPCO coincida con i
periodi immediatamente successivi al 2004, con un
ulteriore progressivo incremento tendenziale nei
periodi a seguire.
Di particolare interesse risulta il dato relativo all'impiego delle associazioni di LABA + ICS (estempora-
FIGURA 4: AUMENTO DELL'IMPIEGO DI COMBINAZIONI FISSE
ICS + LABA
%
50
40
37,5
33,8
32,4
34,4
31,8
30,1
2003
2004
30
TABELLA XI: APPROCCIO TERAPEUTICO NELLA BPCO
2001 - 2003 2004 - 2006
Nessun trattamento respiratorio 17,7%
18,5%
Farmaci per malattie respiratorie 41,7%
40,6%
58,3%
59,4%
Farmaci per comorbidità
2001
2002
2005
2006
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27
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TABELLA XIII: VARIAZIONI NELL'USO DELLE COMBINAZIONI
FISSE ICS + LABA IN FUNZIONE DELL GRAVITÀ DELLA BPCO
2001 - 2003
2004 - 2006
FEV1% teorico
≥ 80%
36,7%
29,8%
< 80 ≥ 50%
44,4%
36,5%
< 50 ≥ 30%
15,5%
26,9%
3,4%
6,8%
< 30%
nee o precostituite) disaggregato in base alla gravità
clinica della malattia (Tabella XIII): mentre nel triennio 2001 - 2003 l'impiego di tale strategia terapeutica era riservata alle forme cliniche meno severe in
oltre l'80% dei casi, nel triennio 2004 - 2006 il ricorso alle combinazioni LABA + ICS è fortemente
diminuito nei casi di minor severità (81,1% vs
66,3% nei pazienti con FEV1 ≥ 50%), risultando invece assai più favorite da tale scelta terapeutica le
forme severe e molto severe (18,9% vs 33,7% nei
pazienti con FEV1 < 50% del teorico).
DISCUSSIONE
La BPCO è una patologia cronica ostruttiva delle
vie aeree altamente evolutiva, che ancora non riconosce un approccio terapeutico risolutivo e che per
lungo tempo ha risentito di un atteggiamento fatalistico nei suoi confronti.
Ritenuta fino a non molti anni fa una patologia francamente “orfana” dal punto di vista terapeutico, la
BPCO solo di recente sta vivendo un periodo di attualità ed interesse, rivelatosi assai favorevole in termini di sviluppo delle conoscenze sulla sua biologia e sui determinanti patologici.
La documentazione di alterazioni strutturali almeno
in parte reversibili e in qualche misura riconducibili ad una particolare condizione flogistica di fondo
ha fatto sì che l'approccio terapeutico alla malattia
sia radicalmente cambiato rispetto ad un passato
ancora recente.
Nell'ultimo quinquennio, numerosi ed importanti
studi internazionali hanno infatti dimostrato come
l'aggiunta degli ICS ai LABA consenta l'ottimizzazione dei più importanti esiti clinici correlati alla
malattia [11-15].
Oltre alla funzione polmonare, altri indicatori di
malattia hanno dimostrato di risentire favorevolmente della somministrazione di tali associazioni
(estemporanee o precostituite): attenuazione della
sintomatologia dispnoica, riduzione delle riacutizzazioni, delle ospedalizzazioni e del numero degli
accessi al pronto soccorso; riduzione dei costi diretti ed indiretti correlati, e, più di recente, tendenziale riduzione della mortalità [15].
Dal 2004, il riconoscimento da parte delle autorità
sanitarie dell'appropriatezza dell'impiego delle associazioni LABA + ICS in corso di BPCO, pur se limitatamente ai gradi più severi della malattia, ha
certamente contribuito ad estenderne l'uso clinico
a più ampi strati di pazienti a livello di medicina
territoriale.
A tre anni dall'ufficialità di tale indicazione terapeutica è sembrato quindi interessante verificare se
tale indirizzo comportamentale sia stato in grado di
modificare l'impatto globale della BPCO in ambito
territoriale.
I dati emersi dal presente studio suggeriscono come, dopo il 2004, la malattia BPCO stia impattando sulla popolazione in modo diverso e complessivamente meno aggressivo rispetto a quanto accadeva prima di quest'epoca. In particolare, nei tre anni
successivi all'indicazione d'uso delle associazioni
LABA + ICS nella BPCO di grado severo e molto severo, l'impatto della malattia è effettivamente diminuito sia in termini di intensità media di manifestazioni cliniche che di consumo di risorse sanitarie:
ciò anche a parità di gravità clinica.
Inoltre, anche l'approccio terapeutico è sembrato
nettamente modificato, soprattutto in termini di una
maggior appropriatezza terapeutica rispetto a quanto registrabile nel triennio precedente (diminuito ricorso alle combinazioni LABA + ICS nei casi di minor severità e aumentato ricorso nelle forme severe
e molto severe): ciò sembra risultare ampiamente
ripagato da una sensibile ottimizzazione degli outcomes.
CONCLUSIONI
L'aumentato impiego delle associazioni LABA +
ICS in corso di BPCO sembra essere in grado di modificare l'impatto della BPCO sul territorio.
Nell'ultimo triennio il loro impiego si è mantenuto
nell'ambito dell'appropriatezza terapeutica assai
più ampiamente che negli anni precedenti, rivelandosi un importante alleato delle Istituizioni nell'arginare gli effetti a lungo termine della malattia: gli
outcome economici e farmacoeconomici confermano sistematicamente questo risultato.
DICHIARAZIONE DI CONFLITTO DI INTERESSI: L'autore non ha
relazioni finanziarie con un'entità commerciale che abbia interesse nell'oggetto di questo articolo.
Bibliografia
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Proceedings / Atti
5th International Conference on Management and Rehabilitation of
Chronic Respiratory Failure (from ICU to home), Stresa, Italy,
March 22-25, 2006
Importance of functional performance
assessment for severe COPD
L'importanza della valutazione delle performance
funzionali nella BPCO grave
Suzanne C. Lareau
New Mexico VA Health Care System, Albuquerque, New Mexico, USA
ABSTRACT
Functional performance can be defined as the individual's participation in day to day activities, also referred to as the functional status of the patient. Functional status is one of several
aspects of the patient's overall health status or quality of life.
The importance of functional status is underscored by the fact
that health status measures generally include a component
evaluating the patient's participation in activities. How do we
know activities are important to the patient? Patients tell us.
Research is beginning to clarify the concept of importance of
activities to the patient and show that, for the majority of patients with severe COPD, functional status is the most important event. Activity limitation is experienced at all degrees of
severity. There are a number of reasons patients limit or eliminate activities. Symptoms with activities and the energy demands of the activity are two issues commonly believed to be
limiting factors.
Patients with severe COPD “pick and choose” which activities
are worth doing despite the effort and distress. There are for
example, activities which are so essential and basic to life
(showering, washing hair) that patients are willing to engage in
the activity at the expense of dyspnea. There are also activities
which are not optional based on the patient's living situation
(preparing meals) and patients may prioritize some activities
for personal reasons such as playing with grandchildren.
Functional status in patients with severe COPD is influenced by
a number of factors, but probably the degree of importance of
the activity to the patient is the greatest determining factor of
whether or not they engage in the activity. The take home message is that the intensity of dyspnea with activities, the energy required to perform the activity and the severity of COPD
are not always the major reason for explaining a decrease in
functional status.
Keywords: Activity levels, COPD, dyspnea, functional status.
RIASSUNTO
La performance funzionale può essere definita come la partecipazione dell'individuo alle attività quotidiane, cui spesso ci si
riferisce come stato funzionale del paziente. Lo stato funzionale è uno dei vari aspetti della condizione complessiva di salute,
o qualità di vita, del paziente. La sua importanza è sottolineata
dal fatto che le misure dello stato di salute in genere comprendono una componente che valuta la partecipazione del paziente alle attività. Come fare per individuare le attività che sono
importanti per il paziente? È il paziente stesso a riferirle. La
ricerca comincia a rendere chiaro il concetto di importanza
delle attività del paziente e mostra che per la maggior parte dei
pazienti con BPCO lo stato funzionale è l'indicatore più importante. Una limitazione delle attività è presente in ogni stadio
della malattia ed una serie di ragioni induce i pazienti a limitare la propria attività. I sintomi e lo sforzo che l'attività comporta sono due elementi comunemente reputati essere fattori
limitanti.
I pazienti con grave BPCO scelgono accuratamente quali attività meritino lo sforzo e la fatica che richiedono. Alcune, per
esempio, sono così essenziali e fondamentali per la vita (farsi la
doccia, lavarsi i capelli) che i pazienti hanno la determinazione
di affrontarle nonostante la dispnea che ne deriverà. Vi sono
altre attività che a seconda delle condizioni di vita del paziente possono non essere opzionali (es.: preparare i pasti) o i
Suzanne C. Lareau
Pulmonary Clinical Nurse Specialist, Pulmonary Section
New Mexico VA Health Care System, 1501 San Pedro Drive, Albuquerque NM, 87108 USA
Nota: lecture presented in the symposium: “Measuring outcome for patients with severe COPD"
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Parole chiave: BPCO, dispnea, livello di attività, stato funzionale.
Functional performance can be defined as the individual's participation in day to day activities.
Functional performance can also be used to refer to
the functional status of the patient. Functional status is one of several aspects of the patient's overall
health status or quality of life. The importance of
functional status is underscored by the fact that
health status measures generally include a component evaluating the patient's participation in activities. This is no surprise since, when the simplest of
daily activities that patients do or wish to do can no
longer be performed, the patient's quality of life is
also affected. But health status questionnaires provide a global picture of the impact of COPD on the
patient and are designed to describe qualities about
groups, not the individual patient. These questionnaires are therefore not designed to provide details
of how day to day activities of patients are affected.
For example, we can determine from health status
questionnaires that the functional status of the patient has improved or worsened following an intervention. What the functional status score does not
tell us is what activities are affected by the intervention, e.g. arm activities, mobilization, home making, hobbies. Understanding the effects of COPD at
a greater depth can help us better understand how
patients are affected at a very personal level.
Functional status measures have the ability to provide this depth and expand our understanding of
how the patient's daily life is affected. This talk will
describe functional status and the importance of activities to patients with severe COPD. Selected factors limiting patients from performing activities will
be discussed, i e. the severity of COPD, dyspnea
and the energy requirements of activities.
How do we know activities are important to the patient? Patients tell us. When COPD patients see their
provider, their complaint is not that their FEV1 is reduced, it is usually that they are limited in daily activities often (but not always) due to dyspnea.
Research is beginning to clarify the concept of “importance” of activities to the patient. Haughney et
al. studied 125 COPD patients with acute exacerbations of COPD to determine what patients rated
as most important should they experience future
events [1]. Subjects were severe COPD patients
who had had at least two exacerbations (average of
4.6) in the past year. The importance of events was
determined by having subjects choose what event(s)
they would most like to avoid in the case of future
exacerbations. The major categories they would
prefer to avoid were:
• hospitalization;
• staying in bed, not being able to do for themselves;
• having much worse than the usual symptoms of:
- dyspnea;
- cough/phlegm;
- sleep disruption;
- mood;
• recovery taking ≥ 3 weeks;
• more attacks of exacerbations in the future.
Of all of these events, avoiding staying in bed, not
being able to do for themselves (i.e. functional status) was the category rated highest! The second and
third situations patients would most like to avoid
were respectively hospitalization and more attacks
of exacerbations. This tells us that for the majority of
patients with severe COPD functional status is what
they consider most important.
Two issues commonly associated with functional
status that I will discuss are the effect of symptoms
on activities and the energy requirements of activities. The intensity of dyspnea with activities is not
only used to explain patient participation, but is
sometimes used by clinicians to estimate severity of
COPD, when spirometry is not available. We previously presented work (International Conference of
the American Thoracic Society 1990) on dyspnea
associated with activities in 125 subjects with mild,
moderate and severe COPD. Patients were asked to
rate the intensity of dyspnea “with most day to day
activities” using the Pulmonary Functional Status
and Dyspnea Questionnaire [2]. Figure 1 (solid
lines) shows the mean and standard deviation for
subjects grouped (based on spirometry) as mild,
moderate and severe COPD. Scores ranged from 0
(no dyspnea) to 10 (very severe dyspnea) with most
day to day activities. Patients with mild COPD had
a higher mean dyspnea score with activities than
patients with moderate COPD (4.8 for mild, 4 for
moderate) and those with severe COPD had the highest mean score (5.9). There is, however, considerable overlap between all levels of severity shown in
the standard deviations for the groups. This overlap
is most evident looking at the range of scores (dotted line). The range of scores demonstrates how
individuals can vary irrespective of severity of disease. In this study, there were individuals with severe COPD who experienced mild dyspnea with
activities (scores 1-3) and individuals with mild
COPD who reported severe dyspnea with activities
(scores 7-9). The intensity of dyspnea with activities
can be substantial at all degrees of severity of
COPD. Severe dyspnea with activities is not unique
to subjects with severe COPD.
The second issue is that of the energy requirements
of activities, expressed in units as metabolic equivalents (METS). Examples of activities requiring low
METS are washing dishes (1.4) and getting out of
bed (1.4); of high METS, walking a mile (4 METS)
and vacuuming (2.6 METS). It seems logical that pa-
SC Lareau
Importance of function for severe COPD - Stato funzionale nella BPCO grave
pazienti stessi possono dare una maggiore priorità ad alcune
attività come giocare con i nipotini.
Lo stato funzionale nei pazienti con grave BPCO è influenzato
da una serie di fattori, ma probabilmente il livello di importanza dell'attività per il paziente è il fattore più determinante sul
fare o non fare una determinata attività. Il messaggio chiave è
perciò che l'intensità della dispnea, lo sforzo energetico richiesto o la gravità della BPCO non sono sempre la ragione principale per spiegare lo scadimento dello stato funzionale.
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FIGURE 1: INTENSITY OF DYSPNEA WITH ACTIVITIES IN COPD
(Mean ± SD)
S everity of C OP D
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Mild
n = 11
Moderate
n = 28
Severe
n = 86
0
No n e
1
2
Mild
3
4
5
7
8
Severe
Moderate
9 10
Ve r y S e v e r e
Dyspnea score
Definition of abbreviation: FEV1, forced expiratory volume in one second.
Solid lines (–) mean ± standard deviation.
Dotted lines (-----) represent range of scores for each degree of severity.
Severity of COPD: Mild = FEV1% predicted 66-80; Moderate = FEV1% predicted 45-65; Severe = FEV1% predicted < 45.
Intensity of dyspnea on 0 to 10 scale with 0 = none, 10 = very severe dyspnea.
tients who are most ventilatory-limited from their
lung disease will have the most difficulty and therefore avoid activities requiring high METS. We evaluated activities that 125 patients with COPD reported having eliminated from their daily life due to
dyspnea. Subjects were divided based on their
severity of COPD into 6 categories from FEV1
< 20% to > 80%. Those activities eliminated by
> 50% of subjects were identified for each of these
six groups and METS for each activity identified
from published norms. Among subjects with an
FEV1 of > 60%, the activities eliminated required
high (> 4) METS such as mowing the lawn with a
hand mower and walking 1 mile. In addition to
eliminating these activities, subjects with an FEV1 of
60-80% reported eliminating 5 other activities, also
requiring high METS such as washing the car, raking the lawn, sexual activity, heavy home repair,
heavy gardening and heavy auto repair. Subjects
with an FEV1 of 40-60% reported eliminating all of
these activities, plus several more activities requiring high METS and two activities requiring lower
energy expenditure from the social/recreational
group (going to bars, attending sporting events).
This shift to eliminating social/recreational activities
(requiring low METS) continued as the severity of
COPD worsened. Those with an FEV1 of < 40% reported difficulty with activities requiring high energy, but in addition many activities of low METS (e.g.
going on a picnic, volunteer work, going to the
movies). This suggests that patients eliminate some
activities not solely for the energy demands of the
activity. In severe COPD, therefore, the MET level
may not be as important as the type of activity.
If patients retain activities for reasons other than
dyspnea or the energy requirement of the activity,
32 MRM
6
what determines the level of importance of an activity to the patient? Two studies best address this
question, a study by Knebel et al. and one presented by my colleagues here at this Conference [3,4].
Both studies used the Chronic Respiratory Disease
Questionnaire (CRQ), a health status questionnaire,
to evaluate activities of importance to the patient.
Subscales for the CRQ include dyspnea, fatigue,
emotions and mastery. While the dyspnea subscale
of the CRQ was not designed to be a functional status domain, it does enquire about activities in two
unique ways, the importance of the activity to the
patient and if dyspnea is experienced with the activity. Results for the dyspnea subscale are obtained
by asking the patient to identify 5 or more activities
which produce dyspnea. Patients then indicate
which are the 5 “most important” to them in their
daily life. The work by Knebel et al. featured 33 subjects with severe COPD due to alpha-1 antitrypsin
deficiency while Lareau et al., in their work, studied
100 COPD subjects. [3,4]. In both studies, 50% of
subjects indicated that walking up stairs (4 METS)
and carrying objects (3 METS) were the activities of
most importance which produced dyspnea.
Showering/bathing (2.5 METS) were important to
45% (Knebel) and 39% (Lareau) of subjects. Other
activities rated as important but by fewer subjects
were housework (30% Knebel, 18% Lareau) and
shopping (9% Knebel, 16% Lareau), both requiring
< 2 METS.
These activities all produced dyspnea and some activities also required high energy expenditure. Why
would patients elect to perform an activity that was
both physically demanding and that caused dyspnea? One view is that patients with severe COPD
“pick and choose” which activities are worth the ef-
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There are a number of potential reasons. Reduction
or elimination of these activities may relate to emotional issues during social interactions or depression which is estimated to be common in COPD
patients. On the other hand, these activities may not
be considered a priority by patients at this stage in
their life.
In summary, functional performance in patients
with severe COPD is influenced by a number of
factors, but probably the degree of importance of
the activity to the patient is the greatest determinant
of performance and therefore functional status. The
severity of COPD certainly contributes to making
participation in activities difficult for the patient,
but there is tremendous diversity in the intensity of
dyspnea with activities. The take home message is
that the intensity of dyspnea, the energy required to
perform the activity and the severity of COPD are
not the only factors that determine functional status.
How do we know this? The patients tell us.
SC Lareau
Importance of function for severe COPD - Stato funzionale nella BPCO grave
fort and distress. There are for example, activities
which are so essential and basic to life (showering,
washing hair) that patients engage in the activity at
the expense of dyspnea. Then there are activities
which are not optional based on the patient's living
situation. For example, while some patients can
elect not to climb stairs, those living in a home requiring stair climbing to enter the home or reach a
bedroom have no choice. Cooking is another example where the energy requirements of preparing a
meal can be great but where the patient, if living
alone, may not have any other option. Lastly, the
patient may prioritize some activities for personal
reasons such as playing with grandchildren or walking their dog. Those individuals who are financially
able to, can prioritize the activities they wish to engage in and hire someone to perform other activities they used to perform such as yard work, housekeeping, etc. Why do patients eliminate low MET
activities such as social and recreational activities?
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Proceedings / Atti
March 22-25, 2006
Richard ZuWallack
Pulmonary and Critical Care, St. Francis Hospital & Medical Center, Hartford, and University of Connecticut
School of Medicine, Hartford, CT, USA
ABSTRACT
Patients with COPD frequently die with their disease, not from
it. The substantial comorbidity linked to COPD may reflect the
generally older age of this population, genetic factors related
to disease susceptibility and the predisposition to other serious diseases, such as nutritional and body composition abnormalities, arteriosclerotic heart disease and cancer of the lung,
also related to cigarette smoking. These factors, not directly related to the lung impairment, undoubtedly influence survival in
this disease. It is not surprising, then, that variables other than
direct lung severity markers, are influential predictors of survival. Thus, body composition abnormalities, reflecting the systemic consequences of this disease, also predict its ultimate
outcome. In fact, markers of global, total-body severity like the
timed walk distance, which is undoubtedly influenced by multiple systems and reflects the overall level of “protoplasm” of
the individual, are a better predictor of survival in COPD than
the unidimensional FEV1. Questionnaire-measured functional
status also probably reflects the pervasive effect of COPD on
the individual. Furthermore, comprehensive grading systems
like the BODE would be expected to enhance the ability to predict survival or health care resource consumption. These findings underscore our need to view the COPD patient with a
wide-angle, not a macro, lens.
Keywords: Comorbidities, COPD, systemic consequences, survival.
RIASSUNTO
I pazienti con BPCO muoiono di frequente con la loro malattia,
ma non per essa. La rilevante comorbidità che si associa alla
BPCO può rispecchiare la fascia abitualmente anziana di questa
popolazione, fattori genetici che si correlano ad una maggiore
suscettibilità alle malattie e la predisposizione per altre gravi
patologie, come le alterazioni nutrizionali e nella composizione
corporea, le cardiopatie su base aterosclerotica e il tumore del
polmone, a loro volta correlati al fumo di sigaretta. Questi fattori, non direttamente correlati all'entità del danno polmonare, indubbiamente influenzano la sopravvivenza in questa patologia. Non sorprende perciò che altre variabili differenti dai
marker di gravità della patologia respiratoria risultino forti predittori di sopravvivenza. Le anomalie della composizione corporea, che riflettono le conseguenze sistemiche della patologia,
sono a loro volta un buon predittore dell'indicatore finale.
Infatti i marker di gravità globali e sistemici come la distanza
coperta nel test del cammino, indubbiamente influenzata da
molteplici apparati e quindi indice del livello complessivo di
“protoplasma” del soggetto, sono predittori di sopravvivenza
migliori rispetto all'unidimensionale FEV1. Lo stato funzionale
valutato con i questionari probabilmente riflette anche l'effetto generale che la BPCO ha sull'individuo. Inoltre sistemi di
classificazione sistemici multifunzionali come il BODE ci si può
aspettare che possano migliorare la nostra capacità di prevedere la sopravvivenza o il consumo di risorse del sistema sanitario. Questi risultati sottolineano la nostra necessità di guardare alla BPCO usando un obiettivo grand'angolare, non un
macro.
Parole chiave: BPCO, comorbidità, conseguenze sistemiche,
sopravvivenza.
COPD mortality
Individuals with COPD often have substantial reductions in their quality and quantity of life. With
respect to the latter, COPD currently ranks fourth as
a cause of death in the United States, behind heart
disease, cancer, and stroke [1]. Internationally,
Richard ZuWallack
Clinical Medicine, University of Connecticut School of Medicine
Associate Chief, Pulmonary and Critical Care, St. Francis Hospital & Medical Center
Hartford, CT 06105 USA
Nota: lecture presented in the symposium: “Measuring outcome for patients with severe COPD”
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Causes of death in patients with advanced lung
disease
Patients with COPD frequently die with their disease, not from it. This reflects its often substantial
comorbidity. This comorbidity may reflect the generally older age of this population, genetic factors
related to disease susceptibility, and the predisposition to other serious diseases, such as arteriosclerotic heart disease and cancer of the lung, also related
to cigarette smoking. Thus, it should be of no surprise that individuals with COPD die not infrequently from other diseases.
Zielinski et al. [2] evaluated the causes of mortality
in a group of patients with severe COPD and chronic hypoxemic respiratory failure. The mean age of
this group was 66 years and the FEV1 was 0.72 L. In
62% death was attributable to respiratory disease:
acute on chronic respiratory failure in 38%, cor
pulmonale in 13%, and respiratory infections in
11%. Pulmonary embolism, cardiac arrhythmias,
lung cancer, and myocardial infarction were responsible for other deaths.
Incalzi et al. [3] evaluated the survival of patients
with severe COPD discharged from the hospital
after an acute exacerbation of the disease. The
mean age was 67 years and the FEV1 was 34% of
predicted. In a mean follow up time of 3.4 years,
63% of the deaths were attributed to COPD.
Cardiovascular disease was responsible for 16 and
lung cancer for 5% of the mortality.
Gerardi et al. [4] evaluated survival in a group of
patients who completed outpatient pulmonary rehabilitation at one institution. The vast majority of
these individuals had COPD; their mean age was
67 years and their FEV1 was 38% of predicted.
Twenty-six of the 43 deaths (60%) in the 40 months
following pulmonary rehabilitation were respiratory
in etiology. Other diseases causing death included
cardiac disease (7 patients), cancer (5 patients),
neurological disease (2 patients), and gastrointestinal disease (1 patient).
Bowen et al. [5] evaluated survival of patients who
completed pulmonary rehabilitation at 10 hospitals
in Connecticut, USA. The mean age was 69 years
and the FEV1 was 37% of predicted. This group was
also composed mainly of individuals with COPD. A
primary respiratory cause of death was present in
45% of deaths. The reason for this relatively lower
percent of respiratory deaths in this latter study is
unclear.
Thus, from these studies, it appears that somewhere
between 45 and 63% of the deaths in patients with
advanced lung disease can be directly attributed to
the disease process itself. Other diseases, such as
arteriosclerotic heart disease and lung cancer, are
also common causes of death in this population. As
stated earlier, these findings undoubtedly reflect the
considerable comorbidity attributable to demographic, genetic, and environmental factors in this
population.
“Traditional” variables related to COPD survival
Table I lists demographic and pulmonary physiologic factors related to survival in COPD. The prognosis of COPD is clearly related to the patient's age
and the overall physiologic severity of the lung disease [6-20]. These studies and others indicate that
the severity of the airways obstruction (as reflected
by decreases in the FEV1), supplemental oxygen requirements, the presence of hypercarbia, pulmonary hypertension, and number of hospitalizations for the disease are all related to overall survival. There are some data that suggest that patients
with the bronchitic form of the disease tend to survive longer than those with the emphysematous
form [8,12,20]. Some investigators have determined
that patients with more post-bronchodilator reversibility survive longer than those with less reversibility [9,11], although other investigators using
multivariate analyses did not [21].
R ZuWallack
COPD and survival - Sopravvivenza nei BPCO
there is considerable variation in death rates attributable to COPD, probably reflecting cigarette consumption, tobacco type, air quality, genetic factors,
and differing methods of reporting and assessment
(such as coding and standardization of death certification) [1].
“Non-Traditional” variables predicting survival in
patients completing pulmonary rehabilitation
Table II lists “non-traditional” variables related to
survival in COPD.
Body weight and body composition
Weight loss is an important factor predicting mortality in COPD, independent of underlying lung
TABLE I: SOME “TRADITIONAL VARIABLES” RELATED TO
SURVIVAL IN COPD
Younger Age
Higher FEV1
Greater reversibility in FEV1
Higher diffusing capacity
Higher recoil pressure
Higher arterial oxygen tension
Less or no carbon dioxide retention
Less pulmonary arterial hypertension
Lower right ventricular pressure
TABLE II: SOME “NON-TRADITIONAL VARIABLES” RELATED TO
SURVIVAL IN COPD
Greater BMI
Greater fat free mass or muscle mass (mid thigh muscle
cross-sectional area)
Higher levels of exercise performance
Higher scores on a self-reported functional status questionnaire
Higher scores in health-related quality of life scores
Less dyspnea
Less hyperinflation of the lungs
Lower BODE scores
MRM
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function. In a study of 348 patients with severe
COPD by Gray-Donald et al. [22] low body mass
index (BMI) was associated with reduced survival in
the total group, even after controlling for FEV1 and
oxygen requirement.
Schols et al. [23] retrospectively evaluated the effect of nutritional status on survival in 400 COPD
patients, then prospectively evaluated anabolic
steroid therapy and nutritional support in an additional 203 patients. A BMI less than 25 kg/m2 was
found to be an independent predictor of mortality.
However, a weight gain of over two kg with therapy was a favourable prognostic sign.
Landbo et al. [24], in the Copenhagen City Heart
Study, were able to show a relationship between
low BMI and increased mortality. Another study
from the Copenhagen City Heart Study, by Vestbo et
al. [25], recently demonstrated that greater fat free
body mass (which indirectly reflects muscle mass)
determined by using bio impedance analysis added
to BMI in predicting survival in 1898 COPD patients. Thus, body weight and body composition are
independent predictors of survival in COPD.
Marquis et al. [26] demonstrated that mid-thigh
muscle cross-sectional area, another measure of
body composition, was also related to survival in
COPD.
In their study using a Cox proportional hazards
model to predict survival in 142 patients with
COPD, those with greater muscle mass had decreased all-cause mortality over 41 months of follow up. This marker of body composition was a better predictor of survival than BMI.
Exercise performance
Gerardi et al. [4] evaluated pulmonary and nonpulmonary variables as predictors of survival in 158
patients completing outpatient pulmonary rehabilitation between November 1989 and March 1993.
Most of these patients had advanced COPD. Factors
tested in a Cox proportional hazards model included age, gender, pulmonary diagnosis, pre-bronchodilator FEV1, PaO2, PaCO2, BMI, pre- and post-rehabilitation 12 minute walk distance, pre- and postrehabilitation quality of life, the number of non-pulmonary diagnoses, and the number of pulmonary
and non-pulmonary prescription medications. Total
deaths, pulmonary-related deaths, and deaths from
non-pulmonary causes were evaluated. In this
analysis, the post-rehabilitation 12 minute walk distance was the most important prognostic factor for
both pulmonary-related and non-pulmonary-related
deaths.
The National Emphysema Treatment Trial (NETT)
[27] compared lung volume reduction surgery to
standard medical therapy. Although this was not a
primary outcome of the study, patients treated medically who had lower exercise capacity had lower
survival than those with higher exercise capacity.
The threshold separating low and high exercise capacity in this study was 25 and 40 Watts for women
and men, respectively, on incremental testing using
the cycle ergometer.
36 MRM
Functional status and quality of life
Bowen et al. [5] evaluated survival in patients completing inpatient and outpatient pulmonary rehabilitation in 10 Connecticut Pulmonary Rehabilitation
Consortium rehabilitation centers. Greater scores
on the Pulmonary Functional Status Scale (PFSS)
[28] (a measure of activities of daily living) and a
greater six minute walk distance were more influential predictors of survival than the FEV1. Of interest,
marital status was also a very significant predictor
of survival, out-performing the FEV1 in this respect.
Domingo-Salvany and associates [29] demonstrated that health-related quality of life is also a predictor of survival in male patients with COPD. In this
study, the St. George's Respiratory Questionnaire
total score and the SF-36 Health Survey physical
summary score were each independently associated with total and respiratory mortality.
Dyspnea
Dyspnea, as measured by the Medical Research
Council (MRC) scale is also a strong predictor of
survival, as demonstrated in a study by Nishimura et
al. [30] on 227 patients with COPD. Using a Cox
proportional hazards analysis and multiple variables, age came in first, followed by dyspnea,
symptoms of chronic bronchitis, FEV1, and diffusing
capacity.
Hyperinflation
Hyperinflation is common in COPD, contributing
to exertional dyspnea through increasing the elastic
work of breathing. Casanova et al. [31] recently
showed that lower inspiratory capacity (IC) (i.e. a
greater degree of hyperinflation) predicted mortality in 689 patients with COPD. Other significant factors included age, lower BMI, lower FEV1, shorter
six minute walk distance, increased MRC dyspnea,
and increased co-morbidity. In their analysis, the
power of the IC to total lung capacity ratio compared favorably to the FEV1 in predicting mortality.
Multi-dimensional grading of COPD severity
Celli et al. [32] showed that a grading system incorporating four variables (described above as separate
entities) which each measure different aspects of
COPD morbidity is better at predicting mortality
than the FEV1. This grading system, called the
BODE, incorporates the BMI (B) reflecting body
composition, the FEV1 as a marker for airway obstruction (O), MRC-scored dyspnea (D), and exercise (E) performance, as measured by the six minute
walk test. Each variable is dichotomized for the 10point BODE, in which a higher numerical score indicates greater disease severity. Six-hundred twenty-five COPD patients were analyzed; the BODE
scores, broken into quartiles, were more strongly
predictive of survival than spirometric staging using
the FEV1.
Summary
The recent ATS/ERS Statement, Standards for the
Diagnosis and Management of Patients with COPD,
MRM 01-2008_def
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should also not be surprising that markers of global, total-body severity like the timed walk distance,
which is undoubtedly influenced by multiple system and reflects the overall level of “protoplasm” of
the individual, should be a better predictor than the
unidimensional FEV1.
Questionnaire-measured functional status also
probably reflects the pervasive effect of COPD on
the individual. Furthermore, comprehensive grading systems like the BODE would be expected to
enhance the ability to predict survival or health care
resource consumption. These findings underscore
our need to view the COPD patient with a wide-angle, not a macro, lens.
R ZuWallack
COPD and survival - Sopravvivenza nei BPCO
prominently indicates in its definition of COPD that
this disease “produces significant systemic consequences” [33]. This reflects the fact that by the time
individuals seek medical attention for this disease
they often have associated morbidity, such as nutritional and body composition abnormalities, and comorbidity such as arteriosclerotic heart disease.
These factors, not directly related to the lung impairment, undoubtedly influence survival in this
disease. It is not surprising, then, that variables other than direct lung severity markers, are influential
predictors of survival. Thus, body composition abnormalities, reflecting the systemic consequences
of this disease, also predict its ultimate outcome. It
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Proceedings / Atti
March 22-25, 2006
Minimal clinically important differences for
outcome measures in COPD
La differenza minima clinicamente rilevante (MCID)
nella rilevazione degli indicatori di risultato nei BPCO
Barry Make
National Jewish Medical and Research Center, Division of Pulmonary Sciences and Critical Care Medicine,
University of Colorado School of Medicine, Denver, CO, USA
ABSTRACT
The concept of minimal clinically important difference (MCID)
can assist clinicians and patients in interpreting the results of
clinical trials and determining the potential usefulness of new
therapies. The three approaches used to estimate MCIDs are: i)
statistically based; ii) opinion based; and iii) external measure
based. MCIDs have been estimated for many of the commonly
used outcome measures in chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
Keywords: COPD, dyspnea, exercise, lung function, minimal clinically important difference, quality of life.
RIASSUNTO
Il concetto di differenza minima clinicamente rilevante (MCID)
è una risorsa per clinici e pazienti che aiuta ad interpretare i
risultati degli studi clinici e nell'individuare la potenziale utilità
di nuove terapie. I tre approcci utilizzati per effettuare una
stima dei MCIDs sono: a)su base statistica; b) su base soggettiva; c) basati su misurazioni esterne. Gli MCIDs sono stati identificati per la maggior parte degli indicatori di risultato abitualmente utilizzati nella broncopneumopatia cronica ostruttiva
(BPCO).
Parole chiave: BPCO, differenza minima clinicamente rilevante, dispnea, esercizio fisico, funzionalità respiratoria, qualità
di vita.
With an increasing number of reports of clinical
trials in COPD, physicians are frequently faced with
the challenge of evaluating such reports and deciding on what is the best therapy for their patients.
Translating mean changes that are statistically significant in a group of subjects enrolled in a clinical
trial to the care of an individual patient in medical
practice is not always self-evident. For example, a
study in 5,000 patients with COPD might find statistically significant mean improvements in physiologic and health status, but the magnitude of benefit
may be extremely small. The concept of minimal
clinically important difference (MCID) can assist
clinicians and researchers in understanding the results of clinical trials. The most widely accepted definition of minimal clinically important difference is
that provided by Jaeschke: “the smallest difference
in score in the domain of interest which patients
perceive as beneficial and which would mandate,
in the absence of troublesome side effects and excessive costs, a change in the patient's management” [1].
There are three basic methods of estimating MCID:
i) statistical, or distribution, methods; ii) opinionbased methods; and iii) external or anchor-based
methods.
Barry Make
National Jewish Medical and Research Center, Division of Pulmonary Sciences and Critical Care Medicine
University of Colorado School of Medicine
1400 Jackson Street J211, Denver CO, USA 80206
Nota: lecture presented in the symposium: “Measuring outcome for patients with severe COPD”
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Statistically based methods
Statistical methods for estimating MCID are based
on the variance and distributional properties of the
scores of the outcome measure of interest in an untreated population of patients. Statistical methods
for estimating MCID include a half standard deviation, and the standard error of measurement (the
product of the standard deviation and the square
root of 1 - reliability of the measure). The clinical
benefits can also be estimated by calculating the effect size (the average change divided by the baseline standard deviation), and the number of subjects
needed to treat to result in a benefit in one [2,3].
Opinion based methods
Opinions can also provide a rich perspective on
MCID. Opinions about MCID can be obtained directly from patients individually, compared to other
patients, or as a group consensus. For example, in
one study patients were asked to rate their opinion
about their own condition based on comparison
with other similar patients [4]. Expert opinions can
be queried from not only expert physicians involved in clinical care and research but also other
health care professionals such as general practice
physicians, nurses, respiratory therapists, and psychosocial personnel.
External measure based methods
External measure based MCID estimates compare
changes in the outcome of interest to changes in
other clinically important outcomes. This technique
is most easily applied when there is a “gold standard” outcome which is universally accepted.
External measure based MCIDs may also be used
when an agreed-upon MCID has been determined
for the measure used as the comparator.
The choice of a “final” MCID requires an interpretation of the clinical significance of each of the estimation methods. Expert input and consideration of
the different MCID estimation methodologies is
considered critical to derive a final MCID. The final
MCID is most reasonably considered as a range of
values rather than a single point estimate [5].
“Triangulation methodology” has been suggested as
a technique to consider all three estimation
methods along with expert input to identify a final
MCID [6].
MCID estimates are optimally determined in a population of subjects similar to that in which the
MCID is to be applied. Thus, MCID for various measures to be used in outcome studies of COPD
should be determined from populations of patients
with COPD with the additional considerations of
the characteristics, disease severity and homogeneity of the population.
MCID can be determined for a wide variety of outcomes including physiologic measures and scores
from questionnaires. MCID estimates for some outcome measures of importance in COPD are summarized in Table I [7]. For some measures, the
MCID has been more precisely determined; for
40 MRM
TABLE I: SUGGESTED MCIDs OF COMMONLY USED OUTCOME MEASURES IN COPD CLINICAL TRIALS
OUTCOME MEASURE
Lung Function:
Forced expired volume in
1 sec [8]
SUGGESTED MCID*
100 - 140 mL
Exercise:
Maximal exercise test [14]
10 watts**
Submaximal exercise endurance test [9] 1.25 minutes
Six-minute walk test [10]
37 - 71 meters
Dyspnea:
Transition Dyspnea Index [15]
UCSD Dyspnea Questionnaire [16]
Borg scale of perceived dyspnea [16]
Visual analogue scale of dyspnea [16]
Respiratory-specific health status:
St. George's Respiratory
Questionnaire [12]
Chronic Respiratory Disease
Questionnaire [11]
Health utility:
Quality of Well-Being Scale [17]
Exacerbations of COPD [13]
1 unit
5 - 7 units
2 units
10 - 20 units
4 units
0.5 units
0.03 units
1 exacerbation per year;
22% change
Definition of abbreviations: COPD, chronic obstructive pulmonary
disease; MCID, minimal clinically important difference; UCSD,
University of California, San Diego.
*These values are provided for informational purposes and should be
considered as estimates with tolerance levels, rather than as definite
cut-off values.
** In context of lung volume reduction surgery as an intervention.
From [7] mod.
others, the MCID estimates are less well substantiated. A recent symposium on MCID in COPD provides further information on how the MCIDs in Table
I were determined. Interestingly, there is little information on MCIDs for physiologic measures such as
the forced expired volume in one second (FEV1),
traditionally the most commonly used outcome
measure in investigations in COPD [8].
Laboratory based methods of measuring exercise
capacity using submaximal exercise and maximal
testing are being used more commonly as outcome
measures. MCID for exercise laboratory measures is
sparse and questions have been raised about the
methodology for submaximal testing [9]. However,
there are more data for the six-minute walk test
where a range of values has been established for the
MCID [10].
Health-related quality of life measures were some
of the first measures in which MCID were determined, and there is substantial information on such
tools as the St. George's Respiratory Questionnaire
and the Chronic Respiratory Disease Questionnaire
[11,12].
An examination of the MCID for acute exacerbations of COPD (AECOPD) highlights some of the issues in defining an outcome for this measure.
Although an MCID in AECOPD has been proposed,
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sing the importance of the characteristics of the untreated and treated populations.
CONCLUSION
The minimal clinically important difference for outcome measures is a promising method to assist clinicians and investigators in the interpretation of the results of therapeutic trials. Although MCID values
have been proposed for many important COPD outcomes, additional investigations are needed to refine
these values and provide a firmer basis for consensus
agreement before their more widespread use.
B Make
MCIDs in COPD - MCIDs nella BPCO
several limitations preclude its general acceptance
[13]. In most COPD studies the frequency of exacerbations in untreated populations is about one
per patient per year of observation. As might be expected from this observation, the clinical significance of a reduction in the mean exacerbation frequency may not be generally applicable to the individual patient and thus “number needed to treat”
and effect size may provide additional insights. In a
population of patients with COPD, some subjects
have frequent exacerbations (generally defined as
greater than three or four per year) while other
subjects have less than one AECOPD per year, stres-
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Pagina 42
Atti / Proceedings
March 22-25, 2006
Alterazioni della ventilazione durante veglia
e sonno nello scompenso cardiaco
Respiratory impairments during exercise and sleep
in heart failure patients
1
Roberto Torchio, 2Pietro Greco-Lucchina, 2Luigi Biasco, 1Carlo Gulotta
1
2
S.C.D.O. Pneumologia II - Fisiopatologia Respiratoria, ASO S. Luigi Gonzaga, Orbassano (TO)
S.C.D.O. Cardiologia, ASO S. Luigi Gonzaga, Orbassano (TO)
RIASSUNTO
Nei pazienti con scompenso cardiaco i volumi polmonari sono
ridotti, è presente iperventilazione e, in presenza di squilibrio
dei sistemi di regolazione, può comparire respiro periodico. La
iperventilazione può essere valutata durante esercizio fisico
misurando la pendenza (slope) del rapporto ventilazione totale su CO2 prodotta (V̇E /V̇CO2) e questo parametro è noto in letteratura come un potente predittore non-invasivo di mortalità.
La presenza di respiro periodico durante esercizio e nel sonno
(respiro di Cheyne-Stokes) rappresenta poi un altro fattore indipendente predittivo di mortalità. Nelle fasi acute dello scompenso cardiaco la iperventilazione, associata alla debolezza dei
muscoli ed alla bassa portata cardiaca, può promuovere fatica
dei muscoli respiratori fino a produrre una ipoventilazione alveolare con insufficienza respiratoria ipercapnica.
Parole chiave: Esercizio, insufficienza cardiaca, respiro di CheyneStokes, sonno, ventilazione.
ABSTRACT
In chronic heart failure patients lung volumes are reduced and
hyperventilation is present. When regulatory mechanisms are
deranged, periodic breathing can also occur. Hyperventilation
can be measured during exercise as V̇E /V̇CO2 slope and this
parameter is well known in the literature as a potent non-invasive mortality predictor. Periodic breathing during exercise or
sleep (Cheyne-Stokes respiration) represents another independent mortality risk factor in these patients. During acute
heart failure, hyperventilation associated with muscle weakness and reduced cardiac output can promote respiratory muscle fatigue, eventually leading to alveolar hypoventilation with
hypercapnic respiratory failure.
Keywords: Cheyne-Stokes breathing, chronic heart failure,
exercise, sleep, ventilation.
Nello scompenso cardiaco si instaurano complessi
rapporti dinamici fra cuore e polmoni, “coinquilini”
nello spazio intratoracico. L'aumento di volume del
cuore e dei grossi vasi che accompagna lo scompenso altera la meccanica respiratoria che, a sua
volta, attraverso alterazioni del pre- e del post carico, condiziona la portata cardiaca.
Alterazioni a riposo: volumi polmonari
Nei pazienti con scompenso cardiaco il contenuto
aereo del polmone è ridotto [1,2]. Tale riduzione è
imputabile alla presenza di una maggiore quantità
di liquidi nel torace e ciò provoca sia una competizione fra volume di gas del torace e volume del
cuore e dei grossi vasi [3,4], sia una alterazione
della compliance polmonare. Nello scompenso
cronico è inoltre segnalata una riduzione della
forza dei muscoli respiratori di origine multifattoria-
Roberto Torchio
Fisiopatologia Respiratoria - Pneumologia II, ASO S. Luigi Gonzaga
Regione Gonzole 10, 10043 Orbassano (TO), Italia
Nota: lettura presentata nel simposio: “L'insufficienza respiratoria cronica nello scompenso cardiaco cronico: dall'iperventilazione
all'ipoventilazione”
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Alterazioni a riposo: iperventilazione
L'insufficienza cardiaca è spesso associata ad iperventilazione [8]. Tale aumento della ventilazione è
FIGURA 1: VOLUMI POLMONARI IN SOGGETTI NORMALI E IN
PAZIENTI CON SCOMPENSO CARDIACO
Controlli
6
CHF
TLC
5
TLC
Volume (L)
4
FRC
3
CC
CC
FRC
RV
RV
legato a complessi meccanismi e viene mediata da
aumento della risposta dei chemorecettori centrali
insieme ad aumento della risposta rapida dei chemocettori periferici [9]. Il drive respiratorio può
essere valutato indirettamente misurando la pressione di occlusione alla bocca [10] (P0.1) oppure
può essere valutato direttamente misurando l'incremento di ventilazione durante rebreathing del CO2
per la risposta centrale [11] o single breath del CO2
per quella dei recettori periferici [12]. Con tutte
queste metodiche la misura del drive respiratorio a
riposo fornisce valori elevati.
Numerosi studi hanno documentato che l'iperventilazione è prevalentemente sostenuta da un
aumento della frequenza respiratoria (FR) [13].
Delle due componenti della FR è principalmente la
fase espiratoria che tende a ridursi significativamente con l'aumento della ventilazione [14].
L'aumento della ventilazione nel cardiopatico è
almeno in parte causata da aumento della ventilazione dello spazio morto funzionale (VD/VT), secondaria ad una riduzione della perfusione o ad un
aumento della ventilazione. L'alterazione perfusoria può essere causata da un'inadeguata gittata cardiaca al polmone con presenza di aeree ventilate
ma relativamente ipoperfuse, da esiti di trombosi
dei vasi polmonari a causa della stasi cronica, o da
alterata secrezione di mediatori quali NO, endotelina-1 e fattore di necrosi tumorale (TNF)α [13]. Un
aumento primario della ventilazione polmonare
può inoltre essere mediato da numerosi meccanismi fra i quali gioca un ruolo importante l'accumulo di fluidi nell'interstizio polmonare [13,14]. Di
per sé, l'aumento della pressione elastica polmonare ed il conseguente ridursi della compliance presente nella restrizione polmonare impedisce che
l'aumento della ventilazione polmonare avvenga
attraverso un progressivo aumento, troppo costoso
in termini di carico elastico, del volume corrente
(VT) come succede invece nelle condizioni di normale funzione respiratoria. Il modo più economico
di respirare è quindi quello mediato da un aumento della FR. È ovvio che in questo modo si provoca
una riduzione del volume corrente con aumento
del rapporto VD/VT. Un altro meccanismo che può
provocare un aumento del VD/VT nell'insufficienza
respiratoria è il ristagno di fluidi negli spazi peribronchiali delle piccole vie aeree [14]. Inoltre l'iperventilazione nell'insufficienza cardiaca è stata
descritta a seguito dell'aumento della pressione
polmonare da incuneamento [15], dell'acidosi
metabolica che compare precocemente in corso di
sforzo fisico, ed infine dell'ipossia [13].
R Torchio, P Greco-Lucchina, L Biasco, C Gulotta
Alterazioni della ventilazione nello scompenso cardiaco - Respiratory impairment in heart failure
le [4,5]. Tale debolezza muscolare può ulteriormente contribuire alla riduzione dei volumi polmonari.
I test di funzionalità respiratoria evidenziano alterazioni della ventilazione di tipo restrittivo (Figura 1)
con riduzione della capacità polmonare totale
(TLC) associata a riduzione della capacità residua
funzionale (FRC) correlata al grado di scompenso e
alla cardiomegalia [4]. In queste condizioni la
distribuzione della ventilazione polmonare è disomogenea come rilevabile dalla alterazione di parametri quale il plateau alveolare dell'azoto (ΔN2)
durante test del singolo respiro d'azoto (SBN2). Il
volume polmonare al quale le piccole vie aeree iniziano a chiudersi durante SBN2 (volume di chiusura o “closing volume” [CV]) è in questi pazienti normale come valore assoluto ma, data la riduzione
della volumetria totale, il rapporto closing
volume/capacità vitale (CV/CV) è aumentato [6,7].
Per questo, diversamente da ciò che avviene nel
soggetto normale, la closing capacity (CC = closing
volume + volume residuo) è spesso maggiore della
FRC con l'importante conseguenza che durante il
respiro tranquillo parte delle vie aeree ciclicamente subisce apertura e chiusura con conseguente
disomogenea distribuzione della ventilazione stessa ed alterazione degli scambi gassosi a riposo [7]
(Figura 1).
2
1
0
Legenda: CC, closing capacity; FRC, capacità funzionale residua;
RV, volume residuo; TLC, capacità polmonare totale.
Esercizio
L'incremento della ventilazione nei pazienti affetti
da scompenso cardiaco è presente anche durante
esercizio [13]. Tale fenomeno si manifesta attraverso meccanismi mediati da diversi fattori tra cui un
aumento della quantità di CO2 prodotta dall'organismo, verosimilmente a causa del precoce ricorso
energetico a fonti anaerobiche [13], e dall'aumento
dello spazio morto funzionale come sopra esposto.
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Per valutare in modo semplice la presenza di iperventilazione durante esercizio viene utilizzato il
test da sforzo cardiopolmonare. Uno dei parametri
derivati valutati durante il test è lo slope V̇E /V̇CO2
(Figura 2), ovvero il rapporto tra la ventilazione sviluppata e la quantità di CO2 prodotta. Tale parametro risulta essere incrementato nei pazienti con
scompenso cardiaco, è modificabile dalla terapia e
si è dimostrato predittore noninvasivo di sopravvivenza più di altri parametri tradizionalmente considerati indici di buona performance cardiaca come
il consumo massimo di ossigeno (V̇O2 max) [15,16].
È stato inoltre segnalato che l'incremento del
V̇E /V̇CO2 slope è predittivo di ridotta sopravvivenza
anche in pazienti con accettabile performance
durante esercizio (normale V̇O2 max) [16]. In molti
casi di cardiopatia grave può comparire inoltre
respiro periodico sotto sforzo legato sia alla instabilità dei sistemi di feed back in presenza di elevati
tempi di circolo sia all'incrementata risposta chemorecettoriale alle variazioni di O2 e CO2
[9,17,18]. La presenza di respiro periodico durante
esercizio è associata a peggioramento della prognosi [18,19].
L'alterata funzione ventilatoria può essere causa di
precoce interruzione dell'esercizio fisico. Per esempio, la riduzione di capacità funzionale residua
(FRC), come conseguenza dell'accumulo di fluidi
nel polmone, fa sì che fin dalle prime fasi dell'esercizio fisico compaia compressione dinamica delle
vie aeree in fase espiratoria, per precoce utilizzo
globale della bassa riserva espiratoria di flusso
[13,14]. Ciò è ancora più evidente in questi pazienti a causa della mancata broncodilatazione che si
FIGURA 2: SLOPE V̇E/V̇CO2 IN SOGGETTI NORMALI E IN
PAZIENTI CON SCOMPENSO CARDIACO
VE
120
RC Plot (V̇E vs V̇CO2)
80
40
0
0.0
120
Normale
2.0
V̇CO2
4.0
80
Cardiopatia
severa
40
0
0.0
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2.0
V̇CO2
4.0
manifesta invece con l'aumento della ventilazione
negli individui sani. L'aumento della pressione
espiratoria in coincidenza della comparsa di limitazione al flusso è fonte di aumento del lavoro respiratorio [20], con indubbio svantaggio sull'attività
dei muscoli inspiratori spesso già deboli [5].
La dispnea che spesso causa precoce interruzione
dell'esercizio fisico è determinata in primo luogo
dalle alterazioni strutturali e funzionali del polmone reso più rigido dall'accumulo di fluido negli
spazi interstiziali, peribronchiali e vascolari
[13,14], ma anche dalla comparsa di esaurimento
della forza dei muscoli inspiratori [20,21], ed infine
da riflessi metabolici e meccanici che originano
negli spazi extravascolari riempiti di fluido o a
seguito di distensione del letto venoso periferico
[22-24].
Sonno
Durante il sonno nel paziente con scompenso cardiaco è frequente il manifestarsi di respiro periodico e possono manifestarsi delle apnee centrali
(CSA) [19,25]. Tale fenomeno pare correlato ad una
variazione della soglia apnoica per la CO2 (per
aumento e deregolazione della risposta chemorecettoriale), associata al prolungato tempo di circolo
presente in questi pazienti che spesso, anche a
causa della posizione supina, hanno un ulteriore
deterioramento della funzione sistolica con un
aumento delle pressioni del piccolo circolo ed ulteriore incremento della iperventilazione. La comparsa di CSA è correlata agli elevati livelli pressori del
circolo polmonare ed è associata ad incremento
dell'attività simpatica [19,26]. La presenza di CSA,
specie se associata ad un aumento del volume dell'atrio sinistro, è considerata un fattore indipendente di mortalità nel cardiopatico [19,25].
L'approccio terapeutico ai casi di alterazioni del
pattern respiratorio notturno caratterizzati dalla
presenza di respiro di Cheyne Stokes (CSR) e di
fenomeni apnoici di tipo centrale è per questo
molto complesso. Le forme secondarie ad un compenso non ottimale si risolvono abitualmente con
l'ottimizzazione della terapia farmacologica, ma
una quota rilevante di questi pazienti mantiene il
periodismo respiratorio nel sonno anche in condizioni di compenso apparentemente ottimale.
L'impiego dei beta-bloccanti e dello spironolattone
ha ridotto la mortalità di questi pazienti, ma il trattamento è complesso perché in genere i pazienti
sono in una condizione di ipossiemia con ipocapnia e incrementarne la ventilazione nel sonno
peggiorerebbe l'ipocapnia stessa, rendendo il centro respiratorio più instabile. Ossigenoterapia e
CPAP sono in questo caso risorse terapeutiche preziose, che tuttavia non sono in grado di abolire gli
eventi respiratori nella maggior parte dei pazienti.
Nuove modalità di ventilazione (bilevel servoassistito) hanno dimostrato una efficacia notevole in
brevi trial, ma ulteriori studi sono necessari per
dimostrare che l'abolizione di CSA arrechi a questi
pazienti un beneficio anche in termini di sopravvivenza [27].
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influiscono sulla pressione transmurale del ventricolo sinistro incrementandola e peggiorando la
performance [31]. Proprio su questo meccanismo si
basa l'effetto dell'applicazione di pressione positiva
continua (CPAP) nelle vie aeree nell'edema polmonare acuto [31]. Tale intervento permette di diminuire la negatività della pressione intratoracica
riducendo sia ritorno venoso che pressione transmurale del ventricolo sinistro e in definitiva sia
pre- che post-carico. Numerose metanalisi confermano l'efficacia dell'aggiunta di CPAP alla terapia
medica standard in queste situazioni, nelle quali
un'altra opzione è rappresentata dalla ventilazione
meccanica non-invasiva che tuttavia non si è dimostrata superiore alla CPAP stessa [32,33].
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Alterazioni della ventilazione nello scompenso cardiaco - Respiratory impairment in heart failure
Edema polmonare ed ipoventilazione alveolare
Nel cardiopatico con scompenso è presente un
notevole aumento del lavoro ventilatorio in conseguenza della bassa compliance polmonare [28].
L'aumentato carico del diaframma, associato all'incremento della ventilazione, in presenza di ridotta
forza [5-10], può predisporre alla fatica muscolare
e [29,30], proprio per questo, in caso di scompenso acuto e di edema polmonare si può arrivare dalla
iperventilazione dello scompenso cronico alla ipoventilazione alveolare con insufficienza respiratoria
non solo ipossiemica ma anche ipercapnica. In
questi casi, pur in presenza di ridotta forza muscolare, l'intensa attività diaframmatica è in grado di
creare elevate pressioni negative nel torace che
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Atti / Proceedings
March 22-25, 2006
I corticosteroidi inalatori nel trattamento
dell'asma bronchiale: nuove risposte a vecchi
problemi
Inhaled corticosteroids in the treatment of bronchial
asthma: new answers to old problems
Stefano Centanni1, Francesca Giovannelli2
1
2
Università degli Studi di Milano, Clinica di Malattie dell'Apparato Respiratorio, Ospedale San Paolo, Milano
Divisione di Pneumologia, Fondazione S. Maugeri IRCCS, Centro Medico di Tradate (VA)
RIASSUNTO
Gli steroidi inalatori sono i farmaci centrali per il trattamento
di fondo dell'asma bronchiale. Attualmente sono disponibili diverse molecole che, pur accomunate dall'appartenere alla stessa famiglia, sono caratterizzate da proprietà farmacocinetiche
e farmacodinamiche differenti. Ogni molecola, quindi, aderisce
in maniera minore o maggiore alle caratteristiche ideali di questa famiglia, cioè alta efficacia locale accompagnata da un basso impatto sistemico. In linea di massima gli steroidi inalatori
di più moderna concezione rispondono meglio dei precedenti a
questi requisiti, essendo caratterizzati da una buona deposizione polmonare, una lunga permanenza nel sito di azione, un basso assorbimento per bocca ed una efficace eliminazione sistemica. Va però ricordato che gli effetti locali e sistemici degli
steroidi inalatori sono mediati dagli stessi recettori; appare,
quindi, ad oggi non realistico il concepimento di uno steroide
inalatorio con alta efficacia locale e privo di effetti indesiderati sistemici. Proprio questo aspetto evidenzia quanto sia importante ed attuale, anche utilizzando le molecole di nuova generazione, l'utilizzo della dose più bassa di steroide inalatorio capace di garantire il controllo della malattia.
currently available that, though belonging to the same family,
have different pharmacokinetic and pharmacodynamic properties. Each molecole, thus, conforms to a greater or lesser extent
to the ideal characteristics of this family, namely a high local
efficacy accompanied by a low systemic impact. Generally
speaking, the new generation inhaled steroids respond better
than earlier molecules to these requisites, characterized as
they are by a good penetration into the lung, long retention
time at the site of infection, low oral absorption and an efficient systemic elimination. It should however be noted that
the local and systemic effects of inhaled steroids are mediated
by the same receptors; hence the idea of an inhaled steroid
with high local efficacy and without undesirable systemic
effects does not today seem realistic. Precisely this aspect
reveals how important it is today, even with the new generation molecules, to use the lowest dose of inhaled steroid capable of ensuring disease control.
Parole chiave: Aerosol predosati, asma bronchiale, corticosteroidi inalatori, farmacocinetica, farmacodinamica.
I corticosteroidi inalatori costituiscono il trattamento di fondo per controllare le manifestazioni patologiche dell'asma bronchiale [1]. È noto, infatti, il
ruolo centrale dell'infiammazione, responsabile sia
di buona parte dei sintomi che della progressione
della malattia attraverso il rimodellamento delle vie
ABSTRACT
Inhaled steroids are the central pharmaceutical agents for the
in-depth treatment of bronchial asthma. Diverse molecules are
Keywords: Bronchial asthma, inhaled corticosteroid, pharmacodynamics, pharmacokinetics, pre-dosed aerosol.
Stefano Centanni
Clinica di Malattie dell'Apparato Respiratorio, Università degli Studi di Milano, Ospedale San Paolo
Via A. Di Rudinì 8, 20142 Milano, Italia
Nota: lettura: “I corticosteroidi inalatori nel trattamento dell'asma bronchiale: nuove risposte a vecchi problemi”
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aeree a cui viene attribuita la quota di irreversibilità
funzionale a volte riscontrabile in questi pazienti.
La somministrazione per via inalatoria viene favorita rispetto a quella sistemica per il miglior rapporto
topico/sistemico, che garantisce una buona efficacia limitando gli effetti sistemici e non desiderati di
questi farmaci; questo risulta particolarmente
importante alla luce degli effetti metabolici degli
steroidi, le cui ripercussioni sono fortunatamente
limitate a pazienti in terapia cronica con dosaggi
piuttosto alti [2,3]. La somministrazione per via inalatoria introduce, però, una serie di problematiche
che vanno dalla deposizione a livello polmonare
della molecola, alla effettiva biodisponibilità del
farmaco a livello cellulare, lì dove esso deve esercitare la sua funzione, fino alla biodisponibilità sistemica ed agli effetti collaterali (Figura 1) [4]. Un farmaco steroideo inalatorio ideale dovrebbe essere
caratterizzato da un'alta deposizione polmonare e
biodisponibilità, una buona affinità recettoriale,
un'attività prolungata ed una bassa biodisponibilità
sistemica in modo da minimizzarne gli effetti sistemici. Attualmente sono disponibili molte molecole,
accomunate dall'appartenere alla stessa famiglia
ma con proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche che si differenziano, a volte anche in modo
significativo [5].
Rispetto alla deposizione polmonare degli steroidi
inalatori i dati di letteratura evidenziano una grande variabilità tra le varie molecole, in parte attribuibile ai device utilizzati per l'inalazione del farmaco
stesso (aerosol predosati, inalatori per polveri secche, nebulizzatori). Tra i farmaci con la più alta
deposizione polmonare risultano la ciclesonide ed
il beclometasone dipropionato che, inalati mediante HFA MDI, hanno una deposizione polmonare
media rispettivamente del 52 e del 53-60%. L'alta
deposizione polmonare deve essere accompagnata
da una prolungata permanenza a livello bronchiale, caratteristica solitamente determinata da una
FIGURA 1: METABOLISMO DEGLI STEROIDI INALATORI
Tratto da [4] mod.
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buona lipofilia delle molecole, necessaria per attraversare con facilità le membrane cellulari (essendo
il recettore per i corticosteroidi intracellulare).
Quindi la lipofilia delle molecole permette un alto
volume di distribuzione ed una lunga durata d'azione. Alcune molecole, come la budesonide e la
ciclesonide, sfruttano un meccanismo di esterificazione che consente lo “stoccaggio” della molecola
a livello cellulare, garantendo una sorta di forma
“depot” che viene lentamente rilasciata; questo
meccanismo quindi, oltre alle proprietà fisiche di
queste molecole, sfrutta un proprietà di tipo chimico [6].
Il legame con le proteine circolanti è un altro parametro farmacocinetico importante per giudicare un
farmaco inalatorio corticosteroideo. La maggior
parte dei farmaci crea un legame di tipo fisico e
reversibile con le proteine circolanti. Un'alta percentuale di legame con le proteine circolanti è considerata una proprietà positiva degli steroidi inalatori dal momento che solo le molecole “libere” possono interagire con i recettori steroidei sistemici e
quindi promuovere gli effetti indesiderati; al contrario le molecole legate alle proteine sono “inattive”.
Anche rispetto a questo parametro si assiste ad una
grande eterogeneità delle varie molecole attualmente disponibili, con una percentuale di budesonide circolante libera superiore al 10% rispetto ad
una percentuale 10 volte inferiore della forma attiva della ciclesonide [5].
Infine, la deposizione a livello del cavo orale degli
steroidi inalatori è responsabile della candidosi del
cavo orale stesso, effetto collaterale sicuramente
non grave ma fastidioso per il paziente, al punto
tale che a volte condiziona l'interruzione del trattamento. È noto che la sospensione del trattamento è
uno dei fattori più frequenti che giustificano il mancato controllo della malattia. Diversi studi hanno
confrontato la permanenza a livello orale degli steroidi inalatori a distanza di ore dall'assunzione.
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vie aeree, caratterizzato da un'elevata affinità recettoriale e da una protratta e reversibile coniugazione
lipidica a livello polmonare. In diversi trial clinici,
verosimilmente a causa della sua attivazione a livello dell'albero tracheobronchiale, ciclesonide ha
dimostrato una soppressione assai ridotta dell'asse
ipotalamo-ipofisario con un promettente profilo
rischio/beneficio.
A nostro avviso, anche, o forse proprio alla luce di
queste considerazioni, del costante implemento
delle conoscenze sui meccanismi della flogosi e
sulle modalità di azione dei diversi corticosteroidi
inalatori e della disponibilità di nuove molecole,
emerge la centralità della figura dello pneumologo
che, oltre a scegliere il farmaco con il miglior profilo di efficacia e sicurezza, deve adoperarsi per
ricercare l'equilibrio, peculiare di ogni paziente, tra
il controllo della malattia e l'utilizzo della dose
minore possibile di steroide inalatorio, soprattutto
quando utilizzato in modo cronico e per lunghi
periodi.
S Centanni, F Giovannelli
Steroidi inalatori nell'asma - Inhaled corticosteroids and bronchial asthma
Anche in questo caso i farmaci di più moderna concezione hanno dimostrano un profilo più favorevole che si traduce in una più bassa frequenza di candidosi del cavo orale [7].
In conclusione, i nuovi steroidi inalatori attualmente disponibili per il trattamento dell'asma bronchiale si avvicinano per molti parametri alle caratteristiche ideali di questa famiglia di farmaci. Va comunque ricordato che lo steroide inalatorio ideale, cioè
caratterizzato in sintesi da una grande efficacia a
livello locale accompagnata dall'assenza di effetti
collaterali sistemici, appare ad oggi immaginabile
solo in linea teorica, dal momento che sia gli effetti positivi e voluti che quelli collaterali sono mediati dallo stesso tipo di recettore. In questa ottica particolarmente interessante e promettente sembra
essere la ciclesonide per le sue peculiari caratteristiche farmacodinamiche e farmacocinetiche che
sembrano favorire una buona attività locale ed una
scarsa attività sistemica. Ciclesonide è infatti un
profarmaco attivato da un'esterasi presente nelle
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Atti / Proceedings
March 22-25, 2006
Reflusso gastroesofageo (RGE) e patologia
delle vie aeree superiori
Gastroesophageal reflux (GER) and upper airways
disease
Michele De Benedetto, Giorgia Monaco
UOC di Otorinolaringoiatria, AO “V. Fazzi”, Lecce
RIASSUNTO
Il vecchio concetto di reflusso gastroesofageo, con la sintomatologia tipica di pirosi retrosternale e rigurgito sintomatico è oggi affiancato dal reflusso laringofaringeo, in cui la sintomatologia si
estrinseca a carico delle prime vie aeree, nei bambini persino a livello auricolare. Il meccanismo è legato ad un'incompetenza dello
sfintere esofageo superiore e dal contatto del materiale acido con
la mucosa delle prime vie aeree che, a differenza della mucosa esofagea, è più sensibile agli ioni idrogeno e alla pepsina perché non
provvista di quei meccanismi difensivi pre-epiteliali, epiteliali e
post-epiteliali caratteristici del tratto esofago-gastrico e, di conseguenza, è più facilmente aggredibile dall'acidità del materiale refluito. I sintomi laringei prevalenti sono rappresentati dalla disfonia, dall'hémmage (raschiamento della gola cronico e volontario)
e dalla tosse cronica ed ha un correlato morfologico in un eritema
delle aritenoidi e della commissura posteriore. La sintomatologia
faringea è rappresentata da disfagia cervicale, disestesie faringee e
da globo faringeo. Il gold standard diagnostico è rappresentato
dalla pHmetria esofagea nelle 24 ore, il trattamento richiede le
modificazioni delle abitudini di vita ed alimentari che facilitano il
reflusso e l'utilizzo di trattamento farmacologico che ha negli inibitori di pompa protonica il caposaldo principale.
Parole chiave: Inibitori di pompa protonica, pH-metria, reflusso
gastro-esofageo, reflusso laringo-faringeo.
ABSTRACT
The old concept of gastroesophageal reflux, with retrosternal
pyrosis and symptomatic regurgitation as the typical symp-
toms, is today combined with laryngopharyngeal reflux, in
which the symptoms manifest in the upper airways, and in
infants even at the level of the ear. The mechanism is linked to
malfunctioning of the upper esophageal sphincter and contact
of the acidic material with the upper airways mucosa which, in
contrast to the esophageal mucosa, is more sensitive to
hydrogenous ions and pepsin since it lacks the pre-epithelial,
epithelial and post-epithelial defense mechanisms characteristic of the esophagogastric tract and, as a consequence, is more
easily susceptible to the acidity of the reflux material. The principal laryngeal symptoms are dysphonia, hemming (chronic
volontary throat clearance) and chronic cough, and it has a
morphological correlate in rash of the arytenoids and posterior
commissure. The symptoms at the pharynx are cervical dysphagia, pharyngeal dysesthesia and pharyngeal globus. The
gold standard for diagnosis is 24 hour esophageal pHmetry.
Treatment is based on modifications of the lifestyle and eating
habits that facilitate the reflux and on use of pharmacologic
treatment, the mainstay of which are proton pump inhibitors.
Keywords: Gastroesophageal reflux, laryngopharyngeal
reflux, pHmetry, proton pump inhibitors.
La storia della patologia otorinolaringoiatrica correlata a reflusso gastroesofageo risale ai primissimi
anni del secolo (1903), quando Coffin ha ipotizzato che “l'eruttazione di gas dallo stomaco” e “l'iperacidità” sono responsabili di sintomi laringei e
Michele De Benedetto
UOC di Otorinolaringoiatria, AO “V. Fazzi”, Lecce
Piazza Filippo Muratore, 73100 Lecce, Italia
Nota: lettura presentata nel simposio congiunto AIMAR-AIGO (Associazione Italiana Gastroenterologi e Endoscopisti Ospedalieri):
“Reflusso gastroesofageo (RGE) e malattie respiratorie”
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ferenti dal danno della mucosa respiratoria. La
motivazione di questa diversità risiede nella distinta costituzione anatomica delle due mucose. La
mucosa esofagea è strutturata in maniera tale da
poter sopportare gli insulti acidi perché provvista di
meccanismi difensivi epiteliali e postepiteliali, che
si oppongono all'azione lesiva dell'acido cloridrico
e della pepsina presenti nel materiale refluito [6]. Al
contrario, la mucosa delle alte e basse vie respiratorie, più sensibile agli ioni idrogeno e alla pepsina,
non è provvista di quei meccanismi difensivi preepiteliali, epiteliali e post-epiteliali caratteristici del
tratto esofagogastrico e, di conseguenza, è più facilmente aggredibile dall'acidità del materiale refluito
[7].
Le manifestazioni extraesofagee del reflusso gastroesofago-faringo-laringeo a carico del distretto otorinolaringoiatrico si dividono in laringee, faringee,
naso-sinusali e auricolari [8-11]. Per quanto riguarda le manifestazioni laringee si dividono in due
grossi gruppi: i quadri clinici disfunzionali ed organici. I sintomi laringei prevalenti in entrambe le
categorie sono rappresentati dalla disfonia, dall'hémmage e dalla tosse cronica. La disfonia è sintomo molto aspecifico e può caratterizzare le patologie laringee sia di tipo organico sia disfunzionale.
L'hémmage o raschiamento cronico faringo-laringeo è un comportamento attuato volontariamente
per rimuovere le secrezioni mucose laringee in
eccesso. La tosse, al pari della disfonia, è un sintomo altamente aspecifico ed il meccanismo patogenetico tramite il quale essa potrebbe comparire è
triplice: sindrome da aspirazione polmonare, da
microaspirazione, e meccanismo riflesso vago
mediato [12,13]. Tra tutte le manifestazioni cliniche
laringee secondarie a LPR la cosiddetta “laringite
da reflusso” è in assoluto la più comune. La parte
posteriore della laringe è la sede più colpita e
mediante fibrolaringoscopia è possibile evidenziare
un eritema delle aritenoidi e della commissura
posteriore e, nei casi più avanzati, quest'ultima può
apparire edematosa, ipercheratosica e con aree di
pachidermia [14].
La sintomatologia faringea è rappresentata da disfagia cervicale, disestesie faringee e da globo faringeo. Con il termine di globo faringeo s'intende una
persistente sensazione di corpo estraneo in faringe
senza disfagia e/o odinofagia [8]. Le manifestazioni
auricolari, ed in modo particolare l'otite media
secretiva, sono quasi sempre esclusivo appannaggio dell'età neonatale ed infantile [15,16]. Anche le
manifestazioni naso-sinusali, al pari di quelle auricolari, sono più frequenti in età pediatrica e sono
rappresentate da processi flogistici cronici delle
cavità nasali e paranasali [17,18].
La diagnosi di sospetto reflusso esofago-laringofaringeo si basa in prima istanza sulla raccolta scrupolosa dei dati anamnestici del paziente e sull'esame obiettivo dello stesso; dalla sintomatologia
lamentata e dalla valutazione del quadro clinico è
possibile ottenere le informazioni necessarie per un
primo inquadramento delle eventuali manifestazioni otorinolaringoiatriche associate a reflusso.
M De Benedetto, G Monaco
RGE e patologia delle vie aeree superiori - GER and upper airways disease
nasali in pazienti con raucedine e rinorrea posteriore [1,2]. Tuttavia fino ai primi anni '70 gli studi sul
reflusso gastroesofageo rimasero concentrati esclusivamente sulla correlazione “reflusso - patologia
esofagea”. Solo nelle ultime due decadi si è assistito al fiorire di numerosi studi che indagavano sugli
eventuali effetti del reflusso su distretti anatomici
extraesofagei quali faringe, laringe e tratto tracheobronchiale [3]. Così, a partire dagli anni '80, accanto alla relativamente vecchia conoscenza del GER,
nasce il nuovo concetto di reflusso laringofaringeo
(LPR) inteso come quella parte di materiale acido
refluito dallo stomaco che, oltre a lambire la mucosa esofagea dopo aver attraversato anche lo sfintere
esofageo superiore (UES), giunge a contatto con le
strutture anatomiche delle alte e basse vie respiratorie: laringe, ipofaringe, tratto tracheobronchiale,
spingendosi a volte fino ai distretti rinosinusali e
auricolari [4,5].
I pazienti con reflusso gastroesofageo manifesto differiscono notevolmente da quelli con reflusso laringofaringeo per molte caratteristiche: meccanismo
fisiopatologico, modalità di presentazione, sintomatologia e risposta alla terapia medica o chirurgica. Il meccanismo fisiopatologico alla base del GER
è rappresentato da disfunzione del LES e dismotilità
del corpo esofageo; al contrario, nel paziente con
LPR si evidenzia una buona motilità esofagea
accanto ad una disfunzione dello sfintere esofageo
superiore [1]. Perciò, mentre nei pazienti con GER
il sintomo predominante è rappresentato dalla pirosi e/o rigurgito, i pazienti con LPR presenteranno
una sintomatologia dipendente dalle strutture anatomiche interessate dal reflusso acido quali disfonia, sensazione di globo faringeo, tosse, raucedine,
rinorrea posteriore con ostruzione nasale intermittente, sensazione di pienezza auricolare e disturbi
a carico del cavo orale. Proprio per tale motivo i
pazienti con GERD presentano una sintomatologia
“tipica” perché legata all'insulto del reflusso acido
sulla mucosa esofagea, mentre quelli con LPR presenteranno sintomi cosiddetti “atipici” perché,
secondo una concezione antiquata ed oramai superata, espressione di un insulto a carico di strutture
non raggiunte dal reflusso. La conseguenza di questa netta divisione sintomatologia è stata la definizione di LPR “silente”, quasi a rimarcare l'assenza
in questi pazienti di sintomi tipici [4].
Il primum movens nella patogenesi del danno cellulare, conseguente a reiterata esposizione acida
gastrica delle mucose esofagee e delle alte e basse
vie respiratorie, è rappresentato dall'alterazione di
uno o più meccanismi protettivi rappresentati dagli
sfinteri esofagei inferiore e superiore (LES e UES),
dall'angolo esofago-gastrico di His, dall'azione a
“pinza” dei pilastri diaframmatici, dal segmento
esofageo intraddominale, dalla membrana frenoesofagea, dalla clearance acida esofagea, dalla resistenza epiteliale esofagea e dall'attività riflessa inibitoria ed eccitatoria su faringe, laringe ed altri
distretti anatomici. Il danneggiamento delle cellule
epiteliali esofagee si verifica con modalità, con
tempi e con quantità di acidità completamente dif-
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Tuttavia la sua diagnosi definitiva è solo strumentale e, al momento attuale, il monitoraggio ambulatoriale del pH per 24 ore rappresenta il “gold standard”, soprattutto se paragonato con altri esami
quali l'esofagogastroscopia, l'esofagogramma baritato e la manometria, dotati di minore sensibilità e
specificità. Sebbene il monitoraggio del pH sia l'esame principale per identificare il reflusso laringofaringeo, tuttora non esiste consenso unanime
riguardo il numero degli elettrodi da utilizzare, la
loro precisa posizione e l'interpretazione dei risultati [19,20].
La terapia delle patologie otorinolaringoiatriche
correlate a reflusso laringofaringeo è basata su un
approccio multifattoriale. Innanzitutto, il suo razionale consiste nell'aumentare la pressione del LES,
nel ridurre il numero dei rilasciamenti transitori del
LES, nell'accelerare la clearance esofagea e lo svuotamento gastrico, nell'aumentare la resistenza
mucosale esofagea, nel neutralizzare l'acidità
gastrica e nell'aumentare la competenza dell'UES.
Il primo passo consiste nella modificazione dello
stile di vita del paziente eventualmente affiancato
da una terapia medica o chirurgica. I cambiamenti
delle abitudini individuali includono l'educazione
alimentare con l'assunzione di pasti piccoli e frequenti, evitare sostanze specifiche molto irritanti
(caffé, tè, bevande gassate, pomodori, acido citrico,
alcolici, cioccolato), non assumere la posizione
supina nelle due ore successive al pasto. Inoltre è
opportuno ridurre o eliminare completamente il
fumo, ridurre l'obesità, evitare abiti aderenti e cinture strette, sollevare il letto di 10°- 20° durante il
clinostatismo e infine, quando possibile, evitare
l'assunzione di alcuni farmaci (sedativi, anticolinergici, teofillina, prostaglandine e bloccanti i canali
del Ca++) [21]. Oggigiorno, la terapia medica del
reflusso gastro-esofago-laringo-faringeo è relativamente semplice a causa dell'ampia disponibilità e
sicurezza degli inibitori di pompa protonica (PPI),
capostipite dei quali è l'omeprazolo. Questi farmaci agiscono bloccando l'attività della pompa protonica H+/K+ ATPasi dipendente presente sulla membrana delle cellule parietali gastriche implicate
nella secrezione intraluminale di ioni H+, che si
combinano con il Cl- per creare quell'ambiente
acido caratteristico dello stomaco. In definitiva,
riducono significativamente l'acidità ed il volume
gastrico durante la notte e dopo i pasti [22]. Al
momento attuale, la terapia con inibitori di pompa
protonica è così efficace che un trattamento empirico con questi farmaci é stato proposto come test
per definire il reflusso laringofaringeo.
Difatti, il monitoraggio ambulatoriale del pH, pur
essendo il più corretto esame diagnostico, è tuttavia
costoso, non disponibile in tutti i centri ospedalieri,
invasivo per il paziente e pertanto non sempre
accettato. Per questo motivo, la risposta al trattamento empirico con inibitori di pompa protonica
costituisce l'iniziale strategia diagnostica per le
patologie otorinolaringoiatriche lievi o moderate
correlate al reflusso. Inoltre, per la loro elevata efficacia e sicurezza hanno completamente surclassato tutte le altre categorie di farmaci inclusi antiacidi, antagonisti dei recettori H2 e procinetici. La terapia chirurgica, rappresentata dalla fundoplicatio
secondo Nissen, è riservata a quei pazienti con
reflusso laringofaringeo non responsivi o non tolleranti la terapia medica.
Il significato dell'intervento consiste nel creare
intorno alla porzione di esofago addominale un
avvolgimento con il fondo gastrico in modo tale da
formare un nuovo meccanismo valvolare con funzione antireflusso [23].
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Proceedings / Atti
March 22-25, 2006
Cystic fibrosis from childhood to adulthood
La fibrosi cistica dal bambino all'adulto
Luigi Mappa, Marilena Malvasi, Lucio Armenio
Unità Operativa “S. Maggiore”, Clinica Pediatrica, Policlinico di Bari
ABSTRACT
Cystic fibrosis (CF) is an inherited disorder that affects many functions of the body: breathing, digestion, and reproduction. The lifelong illness usually gets more severe with age and can affect both
males and females equally, though symptoms and severity differ
from person to person. It is the most common lethal inherited disease in the world, affecting about 30,000 patients worldwide. In
the past decade, significant strides in patient management and
the development of new pharmacological agents, coupled with
scientific and technologic advances, have increased the mean life
expectancy of CF patients. In 2001, the average age of survival was
32 years, with many people living well into their 30s and 40s.
Adults with cystic fibrosis now account for 40% of the CF population, and it has been predicted that with continued medical advances a baby born with CF today may live well into his/her 50s or
60s. This positive development carries with it the need to rethink
the approach to the treatment of CF patients, traditionally catered
for exclusively within a pediatric setting but which, in future, will
need to embrace also adult health systems.
Keywords: Adulthood, childhood, cystic fibrosis, symptoms,
therapy.
RIASSUNTO
La fibrosi cistica (FC) è una malattia ereditaria che colpisce
molteplici apparati: respiratorio, digestivo e riproduttivo. È una
malattia che colpisce in ugual misura maschi e femmine, dura
per l'intera vita e tende ad aggravarsi con l'età, sebbene sintomatologia e gravità siano differenti da individuo ad individuo. È
la più comune malattia ereditaria mortale al mondo e colpisce
circa 30.000 persone nell'intero globo. Nell'ultima decade gli
importanti passi avanti nella gestione dei pazienti e lo sviluppo
di nuovi presidi farmacologici, associati ai progressi in campo
scientifico e tecnologico, hanno aumentato l'attesa di vita
media dei pazienti con FC. Nel 2001 la sopravvivenza media era
di 32 anni, con parecchie persone in grado di vivere bene fino
alla trentina e alla quarantina. Gli adulti con FC ammontano
attualmente al 40% della popolazione di pazienti con FC e si
può prevedere che in virtù dei continui progressi in campo
medico un bambino che nasca oggi con FC possa vivere bene
fino alla cinquantina o alla sessantina. Questo sviluppo positivo porta con sé la necessità di ripensare l'approccio al trattamento dei pazienti con FC, organizzato tradizionalmente solo
all'interno dei reparti pediatrici, ma che in futuro dovrà perciò
coinvolgere anche il sistema sanitario degli adulti.
Parole chiave: Età adulta, fibrosi cistica, infanzia, sintomi,
terapia.
Cystic fibrosis (CF) is the most common lethal
inherited disease, affecting about 30,000 patients
worldwide. In the past decade, significant strides in
patient management and the development of new
pharmacological agents, coupled with scientific
and technologic advances, have increased the
mean life expectancy of CF patients to approximately 30 years of age (approximately 50% of CF
patients live to the age of 30). In 2001, the average
age of survival was 32 years, with many people living well into their 30s and 40s. Adults with cystic
fibrosis now account for 40% of the CF population.
In fact, since 1988, the number of adults with CF
has grown by 97.1% [1].
Most adult CF patients have previously been treated
in pediatric hospitals, and so those facilities offer a
familiar health care setting for them. However, most
of the medical and diagnostic equipment in pediatric hospitals is sized for children, and of course
Luigi Mappa
Unità Operativa “S. Maggiore”, Clinica Pediatrica, Policlinico
P.zza G. Cesare, 70124 Bari, Italia
Nota: lettura presentata nel workshop congiunto AIMAR-SIMRI (Società Italiana per le Malattie Respiratorie Infantili): “Il destino
adulto del bambino con patologia respiratoria”
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Most CF patients are diagnosed in childhood. Some
patients with mild or unrecognized symptoms may
remain undiagnosed until adolescence or early
adulthood. The clinical presentations in adolescence and adulthood are different from those in
childhood:
• Upper and lower respiratory tract
Many patients have a history of typical, although
somewhat mild, respiratory tract features of CF, with
an onset in childhood. This is often associated with
a poor growth pattern. In some patients, pulmonary
symptoms may first appear after age 13 years and
sometimes after the second or third decade of life.
In older patients, respiratory symptoms are occasionally absent. Respiratory manifestations usually
are similar to those found in children. The severity
may progress with time, with the deterioration of
bronchiectasis and the development of large cystic
airspaces and fibrosis. Hemoptysis occurs in as
many as 60% of patients over their lifetime.
Hemoptysis, pneumothorax (5-20%), allergic pulmonary aspergillosis, or poorly controlled asthma is
more common in adults than in children, whereas
the incidences of nasal polyps/sinusitis are similar
in adults and children. P. aeruginosa and B. cepacia
are recovered more frequently in adults than children, with rates of 90% and 6%, respectively.
Pulmonary hypertension/cor pulmonale developing
with advanced pulmonary parenchymal disease is a
poor prognostic sign and, in adults, is associated
with a mean survival of 8 months [6].
• Pancreatic or gastrointestinal involvement
Manifestations are similar to those found in children. Episodes of acute pancreatitis and peptic
ulcer disease are more common in adults than children. The incidence of gastrointestinal cancer
increases in association with CF, and more cases
are anticipated as patients live longer. Cancer of the
esophagus, stomach, small intestine, liver or biliary
tract, pancreas, and retroperitoneum have been
reported. The colon is the most common site of cancer in CF with cancer of the colon accounting for
37.5% of malignancies. Possible carcinogenic factors include abnormal cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) protein function and an antioxidant deficiency related to malabsorption. Glucose intolerance is observed in 3060% of patients, with overt diabetes occurring in
10%. Diabetes is more common in adults than children. Unlike usual juvenile onset diabetes mellitus,
adolescents with CF rarely exhibit ketoacidosis and
ketonuria [7].
• Hepatobiliary disease
Cholelithiasis, usually with cholesterol stones, is
seen in approximately 10-12% of patients and may
result from excessive loss of bile acids in the stool,
with consequent reduction of lithogenic bile. Older
patients may present with cirrhosis in the absence
of pulmonary symptoms. The possibility of CF
should be considered in any patient with obscure
liver disease.
• Reproductive system
Infertility is an almost universal feature in males
L Mappa, M Malvasi, L Armenio
Cystic fibrosis from childhood to adulthood - La fibrosi cistica dal bambino all'adulto
most of the patients are children. Being an adult
surrounded by children in an environment structured for much younger people can be psychologically challenging.
For these reasons, the national Cystic Fibrosis
Foundation encourages the transition of adult
patients from pediatric centers to adult health systems [2].
Chronic lung infections, which lead to decline in
lung function, remain the major cause of morbidity
and mortality. While several pathogens have been
implicated, Pseudomonas aeruginosa has an affinity for the lung tissue of CF patients. Common symptoms include chronic coughing, wheezing, sinus
infections, nasal polyps (bumps inside the nose),
excessive mucus production, recurrent pneumonia,
poor growth, frequent foul smelling stools, enlarged
fingertips, and salty tasting skin.
New research efforts, focused on gene mapping as
a possible mechanism to identify mutations correlating with increased bacterial virulence, may lead
to new therapeutic discoveries and enhanced
patient outcomes [3]. A pair of genes that are not
working properly causes cystic fibrosis. There are
more than 800 different mutations that cause cystic
fibrosis; however, most cases of CF are caused by
relatively few mutations. This makes it possible to
screen for CF carriers. The eight most common
mutations in CF chromosomes are: DF508, 3 mutations in exon 11-G542X, G551D, R553X, a slice
mutation 621+1G-T, and mutations in amino acids
1282, 1303, and 455. These account for about 80
to 85% of the mutations in the Caucasian population. Detection rates may vary with ethnic background. Because not all cystic fibrosis mutations are
detectable, a negative result does not mean that the
patient is not a carrier [4]. The most common mutation is referred to as the DF508 deletion, that is
present in 45% of Italians and 30% of African
Americans.
Cystic fibrosis is an inherited disorder that affects
many functions of the body: breathing, digestion,
and reproduction. The lifelong illness usually gets
more severe with age and can affect both males and
females equally. The symptoms and severity of cystic fibrosis differ from person to person. Most
patients have both respiratory and digestive problems, while others only have respiratory problems.
Intelligence is not affected in people with CF.
People with cystic fibrosis have secretions that are
thick and sticky rather than thin and watery. In CF
the glands that produce mucus, saliva, and intestinal fluids do not work properly. Thick mucus in the
lungs interferes with the removal of dust and germs
and can cause breathing problems, infections, and
lung damage. The traditional first line of defense
against the build-up of mucus is a regime of physical therapy, which helps bring up the thick mucus
using mechanical methods and coughing. This
needs to be done one or more times per day, every
day [5]. In addition to mechanical stimulation,
there are medical treatments that are also useful in
helping remove and prevent the viscous secretions.
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55
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with CF because of congenital bilateral absence of
the vas deferens and, less commonly, atresia of the
vas deferens resulting in obstructive azoospermia.
Approximately 1% of males with CF are fertile, and
these individuals usually have very mild disease
manifestations. Spermatogenesis is normal in men
with CF; however, incidence of abnormal spermatozoa is higher than observed in men without CF.
Surgical retrieval of sperm from the epididymis and
endocystic reproductive techniques can facilitate
biologic fatherhood for a small number of men with
CF. The incidence of female infertility may be as
high as 20%. It may result both from secondary
amenorrhea (resulting from malnutrition or chronic
lung disease) and the production of abnormally
tenacious cervical mucus. When patients with CF
become pregnant, the maternal and fetal outcomes
are usually favorable. Before pregnancy, the following findings contribute to a good prognosis: forced
expiratory volume in 1 second (FEV1) exceeds 5060% of predicted values, an excellent nutritional
status, intact pancreatic function, and an older age.
Lung and heart-lung transplantation have been
available as treatment options for cystic fibrosis
since the mid-1980s. The last decade has seen
progress in the understanding of complications
such as rejection as well as improvements in surgical and anesthetic techniques that expand the number of CF patients for whom transplantation is an
option. As clinical problems such as airway colonization with antibiotic-resistant organisms, sinus
disease, and malnutrition yield to continuing
research, the potential CF transplant population will
increase further. Although it is clear that lung transplantation is of great benefit to some patients with
CF, it is also clear that transplantation comes with
psychological, social, medical, and financial costs
that are different from the burden experienced by
patients, families, and CF caregivers in the pretransplant period.
The diagnosis of CF is usually made when a sweat
test is performed and high levels of salt are found.
The sweat glands of people with cystic fibrosis
release salt at about five times the concentration
released by normal sweat glands. This is the basis
for the sweat test. It is also the reason why people
affected by CF have salty tasting skin. Genetic testing can also be used to confirm the diagnosis of CF.
It has been predicted that with continued medical
advances a baby born with CF today may live well
into his/her 50s or 60s. Research in the field of cystic fibrosis continues at a rapid pace [8].
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Proceedings / Atti
March 22-25, 2006
Diagnosing the patient at risk of sleep-related
respiratory insufficiency
Individuazione del paziente a rischio di insufficienza
respiratoria nel sonno
Walter McNicholas
University College Dublin, and Pulmonary and Sleep Disorders Unit, St. Vincent's University Hospital, Dublin,
Ireland
ABSTRACT
Chronic respiratory disorders are commonly associated with
deterioration in gas exchange during sleep, to an extent greater
than that during maximum exercise. Thus, it is important to consider this possibility in all patients with chronic respiratory failure
and to perform appropriate monitoring during sleep. In most such
cases, limited monitoring that focuses primarily on gas exchange
should be sufficient and full polysomnography should only be required in highly selected cases. Overnight monitoring of oxygen
saturation (SaO2) provides very useful information and can often
distinguish between sleep apnoea and hypoventilation, particularly when the recording device provides a continuous printout of the
SaO2.
Keywords: Chronic respiratory failure, hypoventilation, pulse
oximetry, sleep.
RIASSUNTO
Le patologie respiratorie croniche sono frequentemente associate ad un deterioramento degli scambi gassosi durante il
sonno, spesso in misura maggiore di quanto avviene durante lo
sforzo massimale. È perciò importante considerare questa possibilità in tutti i pazienti con insufficienza respiratoria cronica
ed effettuare un appropriato monitoraggio durante il sonno.
Nella maggior parte dei casi un monitoraggio limitato incentrato fondamentalmente sullo scambio dei gas dovrebbe essere sufficiente e la polisonnografia formale dovrebbe essere
richiesta solo in casi molto selezionati. Il monitoraggio della
saturazione ossiemoglobinica (SaO2) per l'intera notte fornisce
informazioni molto utili e consente spesso di distinguere tra
apnee ostruttive nel sonno ed ipoventilazione, specie quando il
sistema di registrazione consente la stampata della traccia di
SaO2 in continuo.
Parole chiave: Insufficienza respiratoria, ipoventilazione, ossimetria, sonno.
INTRODUCTION
Sleep has many effects on breathing, mostly negative, which can have an adverse impact on ventilation and gas exchange during sleep in patients with
chronic lung disease. Patients with COPD have a
higher prevalence of insomnia, nightmares and
daytime sleepiness than the general population [1]
with close to 50% of patients reporting significant
disturbance in sleep quality. Polysomnographic
studies show sleep fragmentation with frequent
arousals and diminished slow wave and rapid eye
movement (REM) sleep [2]. Sleep disturbance is
likely a consequence of the underlying lung disease
although adverse effects of drug therapy may also
contribute. Sleep disturbance likely contributes to
the non-specific daytime symptoms of chronic
fatigue, lethargy and overall impairment in quality
of life described by these patients [2,3].
The principal mechanism of disordered gas
exchange during sleep in chronic respiratory disorders such as COPD is the hypoventilation, a normal
Walter McNicholas
Director, Pulmonary and Sleep Disorders Unit, St. Vincent's University Hospital
Elm Park, Dublin 4, Ireland
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feature of sleep, which has a disproportionate effect
in hypoxaemic patients because of their position on
the oxyhaemoglobin dissociation curve [4,5]. In
addition, the physiological reduction in accessory
muscle contribution to breathing, particularly during rapid eye movement (REM) sleep, decreases
functional residual capacity, worsens ventilation to
perfusion relationships, and further aggravates
hypoxaemia. There is a close relationship between
the awake partial pressure of arterial oxygen (PaO2)
and nocturnal oxygen saturation (SaO2) levels [4,6],
although hypercapnia is associated with more pronounced nocturnal oxygen desaturation than normocapnia for any given level of awake SaO2 [7].
Thus, awake arterial blood gases provide a good
prediction of the likelihood and extent of nocturnal
oxygen desaturation.
The prevalence of sleep apnoea in COPD is about
10-15%, which is similar to a normal population of
similar age [8]. However, patients with co-existing
COPD and sleep apnoea typically develop more
severe oxygen desaturation during sleep because
such patients may be hypoxaemic at the commencement of each apnoea, whereas patients with
pure sleep apnoea tend to resaturate to normal
SaO2 levels in between apnoeas. Therefore, they are
particularly prone to the complications of chronic
hypoxaemia, such as cor pulmonale and polycythemia. Furthermore, carbon dioxide retention is
more likely to occur during sleep in such patients.
Clinical assessment
The clinical assessment of patients suspected of
sleep-related respiratory insufficiency should take
into account the recognised symptoms and signs of
such disorders. Patients with sleep-related hypoxemia and/or hypercapnia frequently complain of
insomnia and may also report morning headaches,
the latter being likely a feature of carbon dioxide
retention. Non-specific complaints of fatigue and
lethargy are also common, which may be a consequence of sleep disturbance. Questions related to
the possible co-existence of sleep apnoea are also
relevant as indicated above and include a history of
snoring, witnessed apnoea and daytime hypersomnolence. The presence of clinical features of cor
pulmonale and/or polycythaemia also increases the
likelihood of sleep-related hypoxaemia. Arterial
blood gases are important in the initial assessment
of patients suspected of sleep-related respiratory
insufficiency because of the close relationship
between awake and sleeping oxygen levels.
Assessment of respiratory function during sleep
The assessment of respiratory function during sleep
in patients with chronic respiratory disorders should
take into account changes in ventilation and lung
mechanics in addition to the consequent effects on
gas exchange. In selected cases an assessment of
sleep stages may be indicated in order to relate
changes in respiratory function to particular sleep
stages.
The simplest and most widely used assessment of
58 MRM
respiration during sleep is oxygen saturation (SaO2).
Oximeter devices are now commonplace in most
hospital settings and are suitable for use in the
home setting. SaO2 recordings can frequently distinguish the underlying cause of oxygen desaturation during sleep, particularly hypoventilation and
recurring apnoea. Sleep apnoea produces a typical
saw-tooth pattern of oxygen desaturation where
apnoea-associated desaturation is followed immediately by resaturation during post apnoeic hyperventilation. Sleep-induced hypoventilation, on the
other hand, is associated with periods of sustained
oxygen desaturation, particularly during REM sleep.
However, assessment of these desaturation patterns
generally requires a printout of the SaO2 record
over a period of time. Several reports have demonstrated that overnight SaO2 recording is relatively
accurate in assessing the presence and severity of
sleep apnoea [9,10], but this accuracy diminishes
considerably with oximeters that have a relatively
long averaging time for storing SaO2 data since such
averaging may obscure the typical pattern of oxygen desaturation and resaturation that is typical of
sleep apnoea.
PCO2 is more difficult to monitor during sleep than
SaO2 and is generally done by means of a transcutaneous device. Such devices provide a reasonably accurate determination arterial PCO2 (PaCO2)
but the transcutaneous PCO2 (PtcCO2) is higher
than the PaCO2 [11]. Transcutaneous capnometers
must be used with caution during overnight sleep
monitoring since many can cause skin burns if the
recording electrode is left in place for more than 4
to 6 hours. This potential side effect is less likely
with the latest monitoring devices.
A wide variety of measures have been employed in
monitoring ventilation and lung mechanics during
sleep in patients with chronic lung disease, ranging
from pneumotachography to intrathoracic pressure
recordings and diaphragmatic electromyography
(EMG). However, most of these recordings are more
appropriate to research studies because of their
invasiveness. A number of non-invasive techniques
are available and widely used in clinical sleep studies. Airflow can be estimated from oronasal recordings of changes in temperature, CO2 or nasal pressure. All of these measures are qualitative, rather
than quantitative, although recordings of pressure
changes to give some reasonable estimate of quantitative airflow [12]. Movements of the ribcage and
abdomen can also be monitored non-invasively,
usually by inductance plethysmography, and some
such devices, when suitably calibrated, can give a
measurement of tidal volume [13].
Sleep stages are assessed by polysomnography (PSG),
which requires continuous recording of electroencephalography (EEG), eye movements, and chin
EMG [14]. These recordings are particularly useful
in relating changes in gas exchange to sleep state,
particularly REM sleep. Such recordings require the
resources of a full sleep laboratory and are labour
intensive, and thus should be reserved for selected
cases. Full PSG sleep studies are not routinely indi-
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associated sleep apnoea syndrome or manifestations of hypoxaemia not explained by the awake
PaO2 level, such as cor pulmonale or polycythaemia. In most situations where sleep studies
are indicated, a limited study focusing on respiration and gas exchange should be sufficient.
W McNicholas
Diagnosing sleep-related respiratory insufficiency - Insufficienza respiratoria nel sonno
cated in patients with COPD or other chronic respiratory disorders associated with respiratory insufficiency, particularly since the awake PaO2 level provides a good indicator of the likelihood of nocturnal oxygen desaturation. Sleep studies are only
indicated where there is a clinical suspicion of an
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Proceedings / Atti
March 22-25, 2006
Mirco Lusuardi1, Carlo Lucioni2, Claudio F. Donner3
1
Cardio-Pulmonary Rehabilitation, S. Sebastiano Hospital, AUSL RE, Correggio (RE)
Wolters Kluwer Health, ADIS International, Milano
3
Mondomedico, Multidisciplinary and Rehabilitation Outpatient Clinic, Borgomanero (NO)
2
ABSTRACT
Aims: The prospective phase of a multicentre Italian study (ICE,
Italian Costs for Exacerbations in COPD) was designed to assess the direct and indirect costs due to chronic obstructive
pulmonary disease (COPD), with particular regard to exacerbations.
Methods: The prospective ICE was carried out on COPD patients admitted to 25 hospital centres (spread throughout the
country) for an exacerbation during the quarter OctoberDecember 2002. A 6-month follow up was performed in each
patient following discharge, via 3 telephone interviews every
second month based on a standard questionnaire and conducted by a clinical investigator.
Results: 570 out of 630 patients enrolled (mean age 70.6 years,
males 69.2%) were considered for processing. According to
GOLD severity scale, patients were distributed as follows: IIa
(moderate) = 36.4%; IIb (moderate-severe) = 31.3%; III (severe) = 32.3%. Respiratory failure affected 51.9% of patients.
Disease severity was shown to be linked to smoking habit. 42%
of exacerbations required hospitalization. Medical costs for
COPD totalled € 4,645.5 per patient/year (€ 2,423.1 were related to exacerbations, € 2,222.4 to routine treatment); 40.1%
of the total amount was for hospitalizations, 30.2% for oxygen
therapy, 18% for drugs. Indirect costs (due to productivity losses by the patient and/or caregivers) totalled € 91.6 per patient/year. Costs were positively related to disease severity and
to respiratory failure.
Conclusions: COPD is a disease with high costs, chiefly borne
by the National Health Service: even by conservative estimate,
COPD is responsible for 6% of the total health care expenditure in Italy. The largest share of costs is for hospitalization.
Hence a strategy aimed at reducing exacerbations through improved diagnostic procedures, drug therapies and rehabilitation
ought to be cost effective.
Keywords: COPD, direct costs, exacerbations, indirect costs.
RIASSUNTO
Scopo: La fase prospettica di uno studio multicentrico italiano (ICE, Italian Costs for Exacerbations in COPD) è stata progettata per valutare i costi diretti ed indiretti della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), con particolare
attenzione alle riacutizzazioni.
Metodi: Lo studio prospettico ICE è stato condotto su pazienti con BPCO ammessi a 25 centri ospedalieri (sull'intero territorio nazionale) a seguito di riacutizzazione durante il trimestre ottobre-dicembre 2002. Ogni paziente è stato seguito con un follow up di 6 mesi dopo la dimissione mediante 3
interviste telefoniche a cadenza bimestrale basate su un questionario standard ed effettuato da un ricercatore clinico.
Risultati: 570 pazienti su 630 arruolati (età media 70,6 anni,
maschi 69,2%) sono stati utilizzati per l'analisi. In base alla
scala di gravità GOLD i pazienti erano distribuiti come segue:
IIa (moderata) = 36,4%; IIb (moderata-grave) = 31,3%; III
(grave) = 32,3%. Il 51,9% dei pazienti presentava insufficienza respiratoria. La gravità della patologia era correlata al
tabagismo. Il 42% delle riacutizzazioni ha reso necessaria l'ospedalizzazione. I costi medici della BPCO hanno totalizzato
€ 4.645,50 per paziente/anno (€ 2.423,10 riconducibili alle
riacutizzazioni, € 2.222,40 al trattamento di routine); il
40,1% del totale è stato utilizzato per le ospedalizzazioni, il
30,2% per l'ossigenoterapia, il 18% per i farmaci. I costi indiretti (dovuti alla perdita di produttività del paziente o di chi
gli ha fornito assistenza) hanno totalizzato € 91,60 per
paziente/anno. I costi presentavano una correlazione positiva
con la gravità della patologia e con l'insufficienza respiratoria.
Conclusioni: La BPCO è una patologia che comporta costi elevati, prevalentemente coperti dal Sistema Sanitario: anche
Mirco Lusuardi
Riabilitazione Cardio-Pneumologica, AUSL Reggio Emilia, Ospedale S. Sebastiano
Via Mandriolo 11, 42015 Correggio (RE), Italia
Nota: lecture presented in the workshop: “Rehabilitation of patients with COPD exacerbation”
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Parole chiave: BPCO, costi diretti, costi indiretti, riacutizzazioni.
INTRODUCTION
Exacerbations of chronic obstructive pulmonary
disease (COPD) are an important cause of morbidity and mortality worldwide and impose a huge individual and socio-economic burden [1]. From an
individual point of view, one single exacerbation
has a sustained effect on health status requiring a
long recovery period even in patients who have no
further exacerbations; subjects with COPD who
experience more than 2 episodes/year have a worse
health
status
than
subjects
with
0-2
exacerbations/year, and poor health status is related
to increased likelihood of further admission to hospital [2]. Hospitalizations for an exacerbation are the
major driver of costs related to COPD [3-8]. The
present contribution summarizes the results from
the prospective phase of a multicentre Italian study
(ICE, Italian Costs for Exacerbations in COPD)
aimed at assessing the direct and indirect costs due
to COPD in Italy, with particular regard to COPD
exacerbations [4].
MATERIALS AND METHODS
Design and patients
Twenty-five hospitals spread throughout the country
took part in this multicentre prospective study.
According to sample-size calculation, each centre
had to enrol 30 consecutive patients (age > 40
years, both sexes, affected by moderate to severe
COPD according to GOLD guidelines) admitted to
hospital because of an exacerbation during the
quarter October-December 2002.
A 6-month follow up was performed in each
patient, starting from time of discharge, via 3 telephone interviews (one every two months) based on
a common questionnaire and conducted by an
investigator clinician. Items of the questionnaire
included all information relevant to the consumption of health resources for new episodes of exacerbation (e.g. new hospital admissions, access to
emergency services, visits, laboratory investigations, radiology examinations, drugs prescribed,
etc.) but also health-related costs due to COPD in
general and indirect costs (e.g. work time lost). All
data were recorded on-line and stored in a data
base.
Per-unit costs were generally adopted from official
tariffs of the National Health Service; for indirect
costs econometric methods were applied. Data of
the 3 interviews from each patient were aggregated,
maintaining the distinction only between stable and
exacerbated COPD. Costs related to a 6-month
period were then projected to 12 months and stan-
dardized for the global population.
Statistical analysis
The sample was statistically stratified by three
macro areas: Northern, Central and Southern Italy.
Mean national values are the weighted mean of the
3 macro areas. Two-tail U-Mann-Whitney or
Student's t test were used for comparisons as appropriate according to the distribution of data.
RESULTS
Of 635 patients enrolled, 570 (90%) completed the
3-interview protocol and were eventually considered for processing. Males were 69.2% of the population, general mean age was 70.6 years, 71.2 for
males, 69.0 for females; 92.3% of participants had
retired from work (i.e. had reached the retirement
age). According to GOLD severity scale, patients
were distributed as follows: IIa (moderate) 36.4%; IIb (moderate-severe) 31.3%; III (severe)
32.3%. Respiratory failure afflicted 51.9% of the
patients. Disease severity was shown to be linked to
smoking habit. 42% of exacerbations required hospitalization. Two diagnostic related groups (DRG)
accounted for > 93% of hospital admissions: 088
(COPD) and 087 (Respiratory failure); significant
regional variations were noted, probably related to
different epidemiological situations but also different criteria for hospital admission and coding criteria of the hospital discharge forms.
Each COPD patient suffered on average 1.4 exacerbations per year; in 42% of cases a new hospital
admission was required, with a mean length of stay
of 11.5 days + 0.2 days in the intensive care unit.
The mean length of an exacerbation at home was
13.2 days.
Direct medical costs for COPD summed up to
€ 4,645.5 per patient/year (98.1% of total costs,
€ 2,423.1 were related to exacerbations, € 2,222.4
to routine treatment); 40.1% of the total amount
was for hospitalizations, 30.2% for oxygen therapy,
18% for drugs. Indirect costs (due to productivity
losses by the patient and/or caregivers) were limited
to € 91.6 (1.9% of total). Among costs due to an
exacerbation, hospital admission accounted for
77%, drugs for 9.6% (84.4% of 9.6% due to antibiotics), oxygen therapy 8.4%. As for costs not related to an exacerbation, long-term oxygen therapy
accounted for 53.9%, other drugs for 27.1%, medical consultation for 7.1% and mechanical ventilation for 6.8%.
An analysis of direct medical costs for COPD in
relation to the main potential variability factors
(cost driver analysis) showed, as expected, that
costs were positively related to disease severity
(GOLD stage, from € 2,850 in stage IIa to € 7,551
in stage III) and to respiratory failure (€ 6,091 versus € 3,475 for cases without respiratory failure).
Sex and age were not identified as significant cost
drivers. Table I reports a comparison of the ICE
study with other recent reports on COPD costs from
Europe and USA [2-5].
M Lusuardi, C Lucioni, CF Donner
Costs of COPD exacerbations in Italy - Costi delle riacutizzazioni di BPCO in Italia
utilizzando una stima conservativa la BPCO è responsabile del
6% del totale delle spese sanitarie in Italia. La maggior quota
di costi è ascrivibile alle ospedalizzazioni. Quindi una strategia in grado di ridurre le riacutizzazioni mediante migliori procedure diagnostiche, trattamenti farmacologici e la riabilitazione dovrebbe essere costo-efficace.
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TABLE I: COMPARISON WITH SIMILAR STUDIES IN LITERATURE (€/PATIENT/YEAR)
ICE study
Clinical
characteristics
Severity
570 patients
with COPD
exacerbation
Other studies
Italy [5]
France [6]
USA [7]
Spain [8]
400 patients,
15% with COPD*
225 COPD
patients
413 COPD
patients
766 COPD
patients
GOLD
%
self-evaluated
%
SPLF
%
ATS
%
IIa
36.4
mild
31
moderate
56
mild
50
mild
67
IIb
31.3
moderate
moderate
28
moderate
23
III
32.3
severe
severe
22
severe
10
55 moderate-severe 27
14
severe
17
ATS
%
Items for costs
€
%
€
%
€
%
€
%
US$
%
Hospitalizations
1,862
40.1
963.1
76.4
969
33.8
2,553
55.5
730
41.6
836
18
113.7
9
646
22.6
625
13.6
747
42.5
1,401.4
30,2
82.2
6,5
455
15.9
631
13.7
11,8
102.3
8,1
793
27.7
788
17.1
281
15.9
100
1,261.3
100
2,863
100
4,597
100
1,760
100
Drugs
Oxygen therapy
Other direct health costs 546,1
total
**4,645.5
* For the remaining patients: 45% with chronic bronchitis, 31% with emphysema, 9% no definite diagnosis.
** In severe patients, € 5,000 /patient/year.
Definition of abbreviations: ATS, American Thoracic Society; COPD, chronic obstructive pulmonary disease; GOLD, Global Initiative for Chronic
Obstructive Lung Disease; ICE, Italian Costs for Exacerbations in COPD study; SPLF, Société de Pneumologie de Langue Française.
CONCLUSIONS
COPD is a disease with high costs, chiefly borne by
the National Health Service. Even a conservative
estimate (considering a prevalence for COPD in
Italy of 4.5%, but also assuming that the costs here
presented apply to moderate to severe patients representing about 1/3 of cases) would find that COPD
is responsible for 6% of global health care expenditure in Italy (€ 100,700 million as global health
care budget in 2001).
The largest share of costs is for hospitalizations;
hence, a strategy aimed at reducing exacerbations
through improved diagnostic procedures and different treatment options, including smoking cessation,
optimal drug therapy and pulmonary rehabilitation,
could prove to be cost effective.
ACKNOWLEDGEMENTS: The ICE study was promoted and
organized by AIMAR (Associazione Interdisciplinare per lo studio delle Malattie Respiratorie, Interdisciplinary Association for
Research in Lung Disease) with the support of unrestricted
grants from Boehringer-Ingelheim Italia S.p.A. and Pfizer Italia
S.p.A.
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MRM 01-2008_def
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Proceedings / Atti
March 22-25, 2006
Outpatient rehabilitation to prevent decrease
in compliance following exacerbation
Riabilitazione ambulatoriale per prevenire la riduzione
della compliance che segue le riacutizzazioni di BPCO
Roger Goldstein
Queen's University, Kingston, Ontario, Canada
ABSTRACT
Rehabilitation positively influences dyspnea, exercise capacity
and health related quality of life. Therefore any approaches
that maintain the gains of rehabilitation are of interest. Acute
exacerbations of COPD (AECOPD) adversely influence these
same outcomes and may also adversely influence mortality.
Therefore, many clinicians are considering whether pulmonary
rehabilitation should be introduced soon after an AECOPD.
After an AECOPD, the resulting inactivity may actually predispose patients to repeated exacerbations and, in fact, many patients with COPD identify an exacerbation as the turning point
after which their program adherence declined. Improved patient adherence through outpatient rehabilitation will likely,
therefore, have a marked influence on preventing the diminution in benefits that occur subsequent to the initial rehabilitation program, normally carried out in the hospital.
Keywords: COPD, compliance, exacerbation, outpatient rehabilitation.
RIASSUNTO
La riabilitazione ha un effetto positivo su dispnea, capacità di
esercizio fisico e qualità di vita correlata allo stato di salute.
Di conseguenza ogni tipo di approccio che sia in grado di conservare i benefici della riabilitazione è d'interesse. Le riacutizzazioni di BPCO (AECOPD) hanno invece conseguenze negative su questi indicatori e possono anche comportare una maggiore mortalità. Molti clinici stanno perciò prendendo in considerazione l'idea di introdurre precocemente la riabilitazione
a breve distanza da una AECOPD.
Dopo un'AECOPD l'inattività conseguente può in effetti predisporre i pazienti a riacutizzazioni ripetute ed in effetti molti
pazienti con BPCO identificano in una riacutizzazione il
momento in cui hanno ridotto la propria aderenza al programma. La migliorata aderenza dei pazienti alla riabilitazione in regime ambulatoriale o domiciliare avrà perciò con ogni
probabilità un'importante influenza nel prevenire la riduzione
del beneficio che segue al programma iniziale di riabilitazione usualmente praticato in regime ospedaliero.
Parole chiave: BPCO, compliance, riabilitazione ambulatoriale,
riacutizzazione.
Pulmonary rehabilitation
Although pulmonary rehabilitation improves functional exercise capacity and health related quality
of life and reduces health resource utilization, its
benefits diminish with time (Figure 1) [1]. Therefore,
any approaches that maintain the benefits of rehabilitation are of interest (Table I). Stribos et al. [2],
noted that a home based rehabilitation program
resulted in sustained improvements, which
remained statistically significant at 12 and 18
months, compared with an outpatient hospitalbased program in which the duration of improvement was shorter (Figure 2). Longer programs may
Roger Goldstein
West Park Healthcare Centre
University of Toronto
Toronto, Ontario M6M 2J5 - CANADA
Nota: lecture presented in the workshop: “Rehabilitation of patients with COPD exacerbation”
MRM
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FIGURE 1: BETWEEN GROUP DIFFERENCES IN HRQL
AFTER 6 WEEKS AND AFTER 1 YEAR
400
before rehabilitation
after rehabilitation
at 6 month
at 12 months
at 18 months
Dyspnea
7
Fatigue
Emotion
Mastery
5
4
3
2
350
4 Minute Walk (meters)
6
300
250
1
0
After 6 weeks
200
After 1 year
OPR
Home Based PR
Controls
Definition of abbreviation: HRQL, health related quality of life.
From [1] mod.
Definition of abbreviations: OPR, outpatient hospital-based pulmonary
rehabilitation; PR, pulmonary rehabilitation.
From [2] mod.
also increase the duration of their benefit. Troosters
et al. [3], in a study of 100 subjects randomized to
6 months of outpatient rehabilitation versus control
noted that the between group differences in quality
of life and exercise tolerance persisted at 18
months. Guell et al. [4] randomized 30 subjects to
1 year of rehabilitation versus control and reported
that the between group differences persisted at 24
months. In a study of enhanced follow up post pulmonary rehabilitation, Brooks et al. [5], randomized 85 subjects to receive either usual care or
enhanced follow up, the latter being comprised of
monthly hospital group sessions and a mid month
phone call. Both the enhanced follow up group and
the control follow up group were evaluated every 3
months. The self reported adherence with exercise
did not differ between the groups (Figure 3), with
both groups gradually decreasing adherence,
despite the study group receiving an extended follow up program. Overall adherence at 12 months
varied with the exercise requirements, being high (>
80%) in both groups for breathing exercises and
low (< 50%) in both groups for muscle strengthening. Not surprisingly, the two groups scored similarly on a disease specific measure of quality of life
(Chronic Respiratory Disease questionnaire, CRQ).
When self reporting the reasons for not exercising
(Table II) it was striking how many individuals identified a respiratory exacerbation as an important
turning point. For example, at 9 months, almost
80% of subjects in both the control and enhanced
groups identified a chest infection as the turning
point in their exercise adherence.
TABLE I: APPROACHES TO MAINTAINING BENEFITS OF
REHABILITATION
• Home based programs
• Longer programs
•Program repeats
• Enhanced follow up
• Post exacerbation rehabilitation
64 MRM
FIGURE 2: OUTPATIENT HOSPITAL-BASED PR VERSUS HOME
BASED PR
8
HRQL Score
Acute exacerbations of COPD (AECOPD)
AECOPD are known to adversely influence health
related quality of life. Although they may run a protracted course, prompt treatment will positively
affect symptom recovery, quality of life and
resource utilization. Seemungal et al. [6], noted that
FIGURE 3: SELF REPORTED ADHERENCE TO EXERCISE
100
80
Subjects (%)
MRM 01-2008_def
60
40
Control
20
Enhanced follow up
0
0
3
6
9
Months of follow up
12
Note: there was no between group difference in adherence.
From [5] mod.
MRM 01-2008_def
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Control
FIGURE 5: IMPORTANCE OF UNTREATED EXACERBATIONS
Enhanced follow up
p = 0.018
Chest infection (60%) Chest infection (43%)
Weather (13%)
Psychosocial (28%)
Other (27%)
Lack of motivation (43%)
6 months
Chest infection (60%)
Psychosocial (27%)
Weather (13%)
Lack of Motivation (7%)
9 months
Chest infection (38%)
Psychosocial (13%)
Weather (13%)
Chest infection (78%) Chest infection (80%)
Family Situation (11%) Weather (25%)
Weather (11%)
12 months Chest infection (40%) Chest infection (75%)
Family Situation (10%) Weather (25%)
Psychosocial (30%)
Weather (20%)
SGRQ Total
60
3 months
50
40
<25%
25-50%
50-75%
>75%
% Exacerbations Treated
Note: the worse quality of life is among patients with COPD in whom
< 25% of exacerbations were treated.
From [5] mod.
From [9] mod.
those who exacerbated more frequently had a
worse quality of life than less frequent exacerbators
(Figure 4). Seemungal et al. [7], also reported on
101 outpatients who sustained 504 exacerbations
over 2.5 years. Among these subjects post exacerbation dyspnea was not infrequently sustained
above baseline levels for several weeks. Spencer et
al. [8] reported that following an AECOPD, quality
of life (Saint George's Respiratory Questionnaire,
SGRQ) recovered markedly in the first 4 weeks and
continued to recover over the next 4-12 weeks as
well as the subsequent 12-26 weeks. Recovery was
much slower among patients who experienced a
subsequent AECOPD. Prompt treatment of exacerbations with oral steroids and antibiotics has been
linked to symptom recovery time, being slowed by
almost half a day for each day in which treatment
FIGURE 4: QUALITY OF LIFE AND EXACERBATION
FREQUENCY
0-2 AECOPD/year
90
*
80
SGRQ Score
70
3-8 AECOPD/year
*
*
60
was delayed [9]. Patients with untreated exacerbations experienced a worse quality of life than those
who received treatment (Figure 5). Moreover, those
patients with the highest number of untreated exacerbations experienced the highest annual hospitalization rate. Donaldson et al. [10], in a study of the
time course of outdoor activities in relation to an
AECOPD, noted that whereas prior to an AECOPD
patients spent 2.1 days per week at home all day,
following an AECOPD this increased to 2.7 days
per week for the next several weeks. Exacerbations
adversely influence quality of life and outdoor
activities.
R Goldstein
Outpatient rehabilitation and compliance - Riabilitazione ambulatoriale e compliance
TABLE II: SELF REPORTED REASONS FOR NOT EXERCISING
Outpatient rehabilitation post exacerbation
The low exercise capacity and reduced health related quality of life post AECOPD are associated with
an increased exacerbation frequency and reduced
survival. Garcia-Aymerich [11] followed 340
patients with COPD, recruited during admission to
hospital for an AECOPD. They noted that subsequent physical activity reduced the hazard ratio for
further exacerbations (Table III). Spruit et al. [12]
have reported that AECOPD further reduces muscle
*
50
TABLE III: ACTIVITY LEVELS PREDICT READMISSION FOR A
SUBSEQUENT ACUTE EXACERBATION OF COPD (AECOPD)
40
30
• 340 patients with COPD recruited during admission
for AECOPD and followed for 1.1 years
• 63% were readmitted at least once and 29% died
20
10
0
Total
Symptoms Activities
Impacts
*p < 0.001
Note: the worse quality of life (higher SGRQ scores) is among the
more frequent exacerbators.
Definition of abbreviations: AECOPD, acute exacerbations of COPD;
SGRQ, Saint George's Respiratory Questionnaire
From [6] mod.
Multivariate analysis:
- >3 admissions/year hazard ratio (HR) = 1.66 (p = 0.006)
- % predicted FEV1 HR = 0.97 (p = 0.001)
- Physical Activity < 79 kcal/day = 1.0
- Physical Activity 79-232 kcal/day HR = 0.87 (p = 0.47)
- Physical Activity > 232 kcal/day HR = 0.54 (p = 0.010)
This is equivalent to walking 60 minutes a day
From [5] mod.
MRM
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function, as measured by the quadriceps peak
torque. In their report, muscle function decreased
during admission for an AECOPD and increased
slowly over the next 90 days without any further
exercise training [12]. Therefore there is a growing
lowed by 6 months of supervised walking at home,
versus usual care. It was noted that the improved 6minute walk scores during the hospital phase were
sustained over the subsequent 6 months at home.
Quality of life scores (CRQ) revealed ongoing
FIGURE 6: VAS DYSPNEA SCORES AFTER WALKING, ON ADMISSION AND AT DISCHARGE, AMONG PATIENTS IN THE ICU WHO
RECEIVED REHABILITATION (A) VERSUS USUAL CARE (B)
Group B
Group A
100
100
80
80
VAS (%)
VAS (%)
MRM 01-2008_def
60
40
20
0
60
40
20
Admission
0
Discharge
Admission
Discharge
Definition of abbreviations: ICU, intensive care unit; VAS, visual analog scale.
From [11] mod.
interest in the idea of outpatient rehabilitation introduced immediately post exacerbation. Five small
randomized controlled trials have addressed this
issue. One of these studies [13] involved the introduction of early gentle stepwise pulmonary rehabilitation in the intensive care unit among patients,
many of whom had been ventilated for respiratory
failure. Patients who received rehabilitation walked
further and reported less dyspnea than those who
received usual care (Figure 6).
Behnke et al. [14], randomized 46 subjects to attend
a walking program, introduced while in hospital, fol-
TABLE IV: BASELINE AND 3 MONTH DATA FOLLOWING
OUTPATIENT REHABILITATION VERSUS USUAL CARE
Outcome Measure
Shuttle walk test (m)
Mean difference between
groups (95% CI)
p
60 (26.6 to 93.4)
0.0002
SGRQ Impacts
-18.4(-28.7 to -8.1)
0.001
Total
-12.7 (-5.0 to -20.4)
0.002
CRQ Dyspnea
5.5 (2.0 to 9.0)
0.003
Fatigue
5.3 (1.9 to 8.8)
0.004
Emotion
8.7 (2.4 to 15.0)
0.008
7.5 (4.2 to 10.7)
<0.001
(%) 0.14 (0.03 to 0.65)
0.01
Mastery
Emergency room visits
Definition of abbreviations: CRQ, Chronic Respiratory Disease
Questionnaire; SGRQ, Saint George’s Respiratory Questionnaire.
From [5] mod.
66 MRM
improvement in the training group with statistically
significant between group differences. Man et al.
[15] randomized 42 subjects to early community
pulmonary rehabilitation versus usual care and
reported both statistically significant and clinically
important between group differences (Table IV). A
Cochrane systematic review by Puhan et al. [16]
recently summarized these 5 studies. The review
included randomized controlled trials comparing
rehabilitation with usual care, post exacerbation.
Exercise was a pre-requisite. The main outcome was
unplanned hospital admissions with secondary outcomes of exacerbation frequency, dyspnea, exercise
capacity, quality of life and mortality. The authors
noted that a priori heterogeneity may arise from differences in program setting, length of follow up,
length of intervention and content. Of the 22 potentially relevant articles, 7 reports were included. Two
came from the same trial [14]. Five trials were among
inpatients and 1 described a program at home. Two
trials were of short rehabilitation and 4 trials ranged
from 6 weeks to 6 months. In all, 140 patients were
randomized to pulmonary rehabilitation and 90 to
the control group.
The following 2 figures are taken from this metaanalysis (Figures 7,8). They indicate the positive effects
of post exacerbation rehabilitation on the number of
admissions and the exercise capacity.
The strength of this meta analysis included an
extensive search, a pre-defined protocol and good
author contacts. It was limited by the relatively
small number of patients and the marked methodological variability in randomization, concealment
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Study
Length of
follow up
Benke (14/12)
18 months
0.29 (0.10 - 0.82)
37
Man (20/21)
3 months
0.17 (0.04 - 0.69)
44
Murphy (13/13) 6 months
0.40 (0.09 - 0.70)
19
Risk ratio (95% CI) Weight (%)
Overall (47/46)
.25
.5 .75 1 1.5
Favors rehabilitation
Favors usual care
Risk of unplanned
hospital admission
From [16] mod.
FIGURE 8: EFFECT OF RESPIRATORY REHABILITATION ON 6 MINUTE WALK DISTANCE
Study
Length of
follow up
Behnke
6 months
215 (160 to 270)
Kirsten
11 days
158 (103 to 213)
Nava
5 weeks
68 (30 to 106)
Troosters
6 months
64 (22 to 106)
Differences (95% CI)
-50 -25 0
R Goldstein
Outpatient rehabilitation and compliance - Riabilitazione ambulatoriale e compliance
FIGURE 7: EFFECT OF RESPIRATORY REHABILITATION ON UNPLANNED HOSPITAL ADMISSIONS
25 50 75 100 125 150 175 200 225 250
Favors usual care
Favors rehabilitation
Difference in six-minute walk
test (meters)
From [16] mod.
and blinding which may have led to the results
being overestimated. The issue of pulmonary rehabilitation post exacerbation is of great interest as
evidence is presented that favors reduced risk for
hospital admission, improved quality of life,
improved exercise tolerance and decreased mortality. The reasons for improvement are speculative but
could involve several components of care, including the need to address issues of inactivity, peripheral muscle function and self management [17].
CONCLUSION
In summary, the benefits of pulmonary rehabilita-
tion diminish with time, likely because of reduced
adherence.
Therefore approaches that might address this issue
are of interest. As activity levels are predictors of readmission, pulmonary rehabilitation post AECOPD
might help reverse the effect of the AECOPD on
skeletal muscle.
Five small studies have demonstrated the effectiveness of rehabilitation introduced immediately post
exacerbation. The above exciting pilot work provides us with a new and most interesting focus for
pulmonary rehabilitation, which is now ready for
larger clinical trials.
MRM
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Pagina 68
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Proceedings / Atti
March 22-25, 2006
Chronic assisted ventilatory care for those
unable to return home
Ventilazione meccanica a lungo termine per chi non è
in grado di tornare a casa
Gerard J. Criner
Pulmonary and Critical Care Medicine and Temple Lung Center, Temple University School of Medicine,
Philadelphia, PA, USA
ABSTRACT
Although a small percentage of patients receive prolonged mechanical ventilation, those receiving it incur substantial costs, and
consume a disproportionately higher amount of ICU resources.
Moreover, these patients are chronically critically ill, and require
the coordinated application of sophisticated resources to improve
morbidity, and attenuate their high mortality.
This lecture will describe this unique patient population, review
the current locations that are available for their care, and provide
a brief overview of the important aspects of the care plan that
may improve patient outcome.
Keywords: Mechanical ventilation, prolonged ventilation, respiratory failure, weaning, whole body rehabilitation.
RIASSUNTO
Sebbene una piccola percentuale di pazienti ricevano una
ventilazione meccanica protratta, quelli che vi incorrono
comportano costi notevoli e consumano una quantità sproporzionatamente elevata delle risorse a disposizione delle
terapie intensive. In particolare questi pazienti sono cronicamente critici e richiedono l'applicazione coordinata di risorse
sofisticate per migliorarne la morbilità e ridurre la loro elevata mortalità.
Sarà qui descritta questa popolazione di pazienti così particolare, verranno prese in esame le attuali possibilità di alloggio
disponibili per il loro trattamento e verrà fornita una breve
panoramica degli aspetti principali del piano terapeutico che
ne possano migliorare la prognosi.
Parole chiave: Insufficienza respiratoria, riabilitazione omnicomprensiva, svezzamento, ventilazione meccanica, ventilazione meccanica prolungata.
INTRODUCTION
Many factors contribute to an increasing number of
patients receiving prolonged ventilation worldwide. Advances in medical therapy for the critically ill, an increase in the use of heroic surgical interventions, improved application of mechanical ventilation, and an increased acceptance by patients
and the medical community that prolonged ventilation is a viable option, are all important factors.
Numbers of patients requiring prolonged
ventilation
The number of patients receiving prolonged ventilation depends upon the definition used to define
prolonged ventilation, and the source of the information used to estimate its prevalence. Several
prospective cohort trials [1-3] report that 5 to 20%
of ventilated intensive care unit (ICU) patients will
not wean from mechanical ventilation within 2 to 4
days. In a 1998 international prospective cohort
study, Esteban et al. [4] estimated that 35% of
patients in 361 ICUs who received mechanical ventilation were ventilated ≥ 7 days. Using the APACHE
Gerard J. Criner
Professor Medicine, Temple University School of Medicine
3401 North Broad Street, Suite 785, Parkinson Pavilion, Philadelphia, PA 19140, USA
Nota: lecture presented in the workshop: “Rehabilitation in the ICU and transition to home”
MRM
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database, Senef et al. [5] found that 20% of patients
ventilated in medical and surgical ICUs at 40 different institutions remained on mechanical ventilation
≥ 7 days. An analysis of the National Inpatient
Sample, a 1997 database providing information on
discharges from multiple hospitals, estimated that
88,000 patients were discharged with tracheostomy
that required ventilation > 96 hours [6].
Although there is no uniform opinion regarding the
threshold of the duration of ventilation needed to
define prolonged ventilation, most studies now
define it as ≥ 96 hours of uninterrupted ventilation
to coincide with the Center of Medicaid and
Medicaid Services (CMS) Diagnosis Related Group
assignments (DRG 475, Respiratory Disease and
Mechanical Ventilation > 96 hours; or DRG 483 tracheostomy ≥ 96 hours with principle diagnosis,
except for face, head, and neck diagnosis; or DRGs
541 or 542, tracheostomy with mechanical ventilation with and without major operating room procedures, respectively).
In the Health Care Financing Administration
Chronic Demonstration Project [7], chronic ventilation was defined as mechanical ventilation for at
least 6 hours a day, for 21 consecutive days, to
select chronic ventilated patients who had overall
medical stability and therefore would be more likely to tolerate whole body rehabilitation and weaning. This 21 day time frame more closely mirrors
patients transferred to a long-term acute care hospital (LTACH) and may be most germane to the chron-
ic ventilated patient group that is transferred to an
off-site facility [8].
Regardless of variability in the definition of prolonged ventilation, it is clear that the number of
patients requiring prolonged ventilation has
increased, and that the costs associated with prolonged ventilation are extremely high. Several
recent studies have reported a 46 to 78% increase
in the number of patients requiring prolonged ventilation [9,10] and that chronic ventilated patients
consume 35 to 55% of all ICU resources [11].
Locations of care available for patients requiring
prolonged ventilation
Because of the high cost of care, limited number of
ICU beds, and the requirement for care that
changes from acute lifesaving interventions in the
ICU to a more chronic progressive rehabilitative
care plan, chronically ventilated patients in the
United States now receive care in many different
locations (Figure 1). The institution of ventilation is
almost always begun in the ICU of the acute care
hospital and continued there until the patient no
longer needs ventilation, or is stable enough to continue ventilator management in a specialized StepDown Unit in the same hospital. Depending on the
capabilities of the individual acute care hospital
and/or facilities of the surrounding region, patients
that are medically stable but still require ventilation
may be transferred to a long-term acute care hospital (LTACH). An LTACH is designed to accept med-
Definition of abbreviation: LTACH, long-term acute care hospital.
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QUALITY OF LIFE
COSTS
FIGURE 1: FACTORS USED IN SELECTING THE MOST APPROPRIATE LOCATION OF CARE IN PROLONGED VENTILATION
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Care plan for patients requiring prolonged
ventilation
Patients receiving prolonged ventilation present a
unique set of problems, because of the underlying
medical and surgical disorders that precipitate respiratory failure [12]. In chronic ventilator patients,
immobility and catabolism from the underlying
medical and surgical illness, poor nutritional status
and exposure to pharmacologic agents, such as
neuromuscular blocking agents and corticosteroids,
all may adversely affect the patient's functional and
cognitive status and result in substantial weakness
of limb, respiratory, and swallowing musculature.
Therefore, these unique sets of complex problems
mandate the use of a multidisciplinary approach
that not only will successfully wean the patient
from mechanical ventilation, but restore them to
their pre-hospital functional status. Several reports
now show that the appropriately selected chronic
ventilated patient, who receives aggressive whole
body rehabilitation, has substantial improvements
in outcome, not only in terms of weaning success,
but in length of stay and functional performance.
The Health Care Financing Administration Chronic
Ventilator Demonstration Project was a prospective,
multicentered trial which examined the costs and
outcomes of patients receiving aggressive whole
body rehabilitation. The management of chronic
ventilated patients in this study was led by
Pulmonary & Critical Care physicians, who were
complemented by respiratory nurses, nutritionists,
social work, and speech, physical, occupational
and respiratory therapists. In this study, emphasis
was placed on rehabilitation and restoration of
functional status despite the patient's requirements
for prolonged ventilation. In patients treated with
this multidisciplinary model (ventilator dependent
unit, VDU), in contrast to a Medicare control population (UCDSS), VDU patients were more likely to
be weaned, less likely to be full-time ventilator
dependent, more likely to be discharged home, and
likely to be more independent in their self-care
activities (Tables II,III).
Although, the exact impact of whole body and respiratory muscle reconditioning on the patient's ability to wean from mechanical ventilation is unclear
[13], we have recently shown that patients receiving chronic ventilation have substantial whole body
weakness, and that with whole body rehabilitation,
patients respond to aggressive whole body and res-
GJ Criner
Chronic assisted ventilatory care - Ventilazione meccanica al paziente cronico
ically complex patients beyond the acute care setting, and may be either a free standing facility, or
organized as a separate hospital within a hospital.
Chronic ventilated patients may also be transferred
to a rehabilitation hospital; however, to be accepted, patients must be able to tolerate 3 hours of rehabilitation per day. Some but not all rehabilitation hospitals accept ventilator patients. Specialized Acute
Care Units, which are bridges between an acute
care and a skilled nursing facility, may also be
another facility where chronic ventilator patients
receive care. In 1998, most of these units ceased to
exist, but in 2005 these types of facilities are being
redeveloped. These types of facilities are usually
found in hospitals, or can be found as distinct parts
of skilled nursing facilities. Most skilled nursing
facilities (SNF) stopped accepting ventilator patients
in 1998 due to implementation of the Medicare
Perspective Payment Scale. However, some State
Medical Assistance programs have developed the
methodology to pay for the expense of providing
chronic ventilator care for patients receiving state
assisted medical insurance. Finally, in select cases,
ventilator patients are discharged home. Although
home is the optimum discharge goal for all patients,
limitations in costs, expertise, and geographic location are all significant considerations in the discharge of the ventilator dependent patient to home.
Table I compares the sites of care for long-term ventilation, in regard to location, nursing requirements,
complexity of patient monitoring, charges per day,
and the capabilities and limitations of each setting
to provide care.
TABLE I: U.S. SITES OF PROLONGED VENTILATOR CARE
Site
Nurse:
patient
Monitoring
Acute Care
ICU
RHDCU
Ward
1:1-2
1:2.5-5
1:5-8
++++
+++
++
Intermediate Care
Subacute
LTACH
Rehabilitation
1:3-8
1:4-7
1:4-7
++
++
++
Long-Term Care
SNF
Congregate Living
Home
Variable
Variable
Variable
+
+
+
Charges/day
Capabilities & limitations
$ 3,000 - $ 5,000
$ 1,000 - $ 2,000
$ 500 - $ 1,000
$
$
$
300 - $ 500
500 - $ 750
500 - $ 1,000
$ 160 - $
---< $ 500
450
Acute Care
Wean/Rehabilitation
Unweanable / Placement
Poor Weaning
Poor Weaning
Rehabilitation Potential
Few Beds
Few Beds
Independent: Needs Resources
Definition of abbreviations: ICU, intensive care unit; LTACH, long-term acute care hospital; +, more; RHDCU, respiratory high-dependency care
unit; SNF, skilled nursing facility.
From [21] mod.
MRM
71
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TABLE II: HCFA CHRONIC VENTILATOR DEMONSTRATION PROJECT DATA: CLINICAL OUTCOMES
DATA TYPE
UCDSS (n = 401)
VDU (n = 211)
409
407
Type of Ventilator at Discharge
None
Invasive
Noninvasive
71.5%
25.6%
1.0%
57.9%
15.7%
2.1%
Discharge Destination
Home
LTC Facility
Acute Hospital
27.5%
51.2%
8.2%
38.6%
52.9%
7.1%
Post Discharge Caregiver
Self
Family
Professional in the Home
Group Home
LTC
Rehabilitation Hospital
Other Institution
2.9%
2.9%
11.1%
0%
2.9%
19.8%
50.2%
5.7%
17.9%
8.6%
1.4%
1.4%
17.9%
23.6%
Post Discharge Survival (d)
Definition of abbreviations: HCFA, Health Care Financing Administration; LTC, long-term care; UCDSS, medicare control population; VDU, ventilator dependent unit.
TABLE III: HCFA CHRONIC VENTILATOR DEMONSTRATION DATA: ACTIVITY STATUS AT DISCHARGE
DATA TYPE
UCDSS (n = 207)
VDU (n = 140)
Locomotion
Independent
Verbal Cue
Some Help
Substantial Help
Full Dependence
6.3%
1.4%
24.2%
12.1%
27.5%
23.6%
26.4%
15.0%
10.7%
0%
Bathing
Independent
Verbal Cue
Some Help
Substantial Help
Full Dependence
19.8%
1.4%
13.5%
7.7%
27.5%
14.3%
8.6%
20.7%
18.6%
17.9%
RUGs III Index Score
4 (Independent)
5-9
10 - 14
15 - 18
11.1%
17.9%
15%
37.2%
17.9%
18.6%
17.9%
25.7%
Definition of abbreviations: HCFA, Health Care Financing Administration; RUGs, resource utilization groups, measure of function; UCDSS,
Medicare control population; VDU, ventilator dependent unit.
piratory muscle training, with an improvement in
limb strength, weaning outcome and functional status [14]. In fact, upper extremity strength may have
more of a bearing on the length of mechanical ventilation, in comparison to the prior use of neuromuscular blocking agents, or systemic steroids.
Patients receiving chronic ventilation also suffer
from cognitive impairment, swallowing dysfunction, and immobility, all of which need to be
addressed in order to restore the patient's functional status [15-18]. Not only are the above factors
72 MRM
important for improving the patient's functional status but, out of all of these factors, the restoration of
functional status appears to be most important in
improving the patient's quality of life. Although
patients receiving prolonged ventilation have sustained limitations, indices of whole body quality of
life suggest that this patient group is not as impaired
as one would think [19], and that restoration of
functional status and the ability to perform the
activities of daily living are those elements most valued by the patient [20].
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Proceedings / Atti
March 22-25, 2006
Use of non-invasive ventilation as a weaning
technique
Utilizzo della ventilazione non invasiva come tecnica
di svezzamento
Stefano Nava
Respiratory Intensive Care Unit, Fondazione S. Maugeri IRCCS, Istituto Scientifico di Pavia
ABSTRACT
In the majority of cases withdrawal of mechanical ventilation and
extubation are possible immediately after resolution of the underlying problems responsible for acute respiratory failure (ARF).
However there is a group of ventilated patients who require more
gradual and longer withdrawal of mechanical ventilation.
Non-invasive ventilation (NIV) is theoretically able to counteract
several physiological mechanisms associated with weaning failure
or difficulties. In fact, following some uncontrolled clinical studies
in which NIV was used as a bridge to weaning, several randomized
controlled trials showed that the likelihood of weaning success is
increased, while the duration of invasive mechanical ventilation
and intensive care unit (ICU) stay is decreased, when NIV is used
as a weaning technique. Further studies are clearly needed to assess the benefits of NIV in weaning in other forms of respiratory
failure, such as acute respiratory distress syndrome, post-surgical
complications or cardiac impairment. Despite the fact that two
physiological, uncontrolled studies suggested that NIV is feasible
as a weaning technique in non-COPD patients, a cautious approach is advisable in such patients, who should be closely monitored to avoid excessive delay in re-intubation, if needed.
Post-extubation failure is a major clinical problem in the ICU.
A few studies have evaluated the use of NIV as a means to prevent, rather than treat, post-extubation respiratory failure. Two
randomized trials were recently performed to assess whether NIV
is effective in preventing the occurrence of post-extubation failure
in patients at risk. Both studies, which adopted similar criteria to
define patients at risk and had comparable study designs, showed
that the groups treated with NIV had a lower rate of re-intubation
than did the groups in which standard therapy was used; furthermore, in one of the two studies ICU mortality was also reduced in
the subgroup of hypercapnic patients treated with NIV.
Keywords: COPD, non-invasive ventilation (NIV), post-extubation respiratory failure, weaning.
RIASSUNTO
Nella maggior parte dei casi la sospensione della ventilazione
meccanica e l'estubazione del paziente sono possibili non
appena si è risolto il problema sottostante che ha causato l'episodio di insufficienza respiratoria acuta (ARF). C'è tuttavia
un gruppo di pazienti ventilati che necessita di un procedimento più graduale e prolungato di sospensione della ventilazione meccanica.
La ventilazione non invasiva è teoricamente in grado di contrastare molti dei meccanismi fisiopatologici che si associano
alla difficoltà o al fallimento dello svezzamento. Infatti sulla
base di alcuni studi non controllati che hanno utilizzato la
NIV come procedura ponte per lo svezzamento, parecchi studi
randomizzati controllati hanno dimostrato che la probabilità
di uno svezzamento efficace aumenta e si riducono la durata
della ventilazione meccanica e della permanenza in terapia
intensiva (ICU) quando la NIV è utilizzata come tecnica di
svezzamento. Servono invece ulteriori studi per valutare se gli
stessi benefici si possano ottenere in altre forme di insufficienza respiratoria, come il polmone da shock (ARDS), le complicanze post-chirurgiche e l'insufficienza cardiaca.
Nonostante due studi fisiologici non controllati suggeriscano
che la NIV è utilizzabile come tecnica di svezzamento nei
pazienti non-BPCO, è tuttavia consigliabile un approccio
cauto in questi pazienti che dovrebbero essere sorvegliati in
modo attento per evitare un ritardo eccessivo nella reintubazione, se necessaria.
L'insufficienza respiratoria post-estubazione è un problema
Stefano Nava
Respiratory Intensive Care Unit, Fondazione S. Maugeri, IRCCS, Istituto Scientifico di Pavia
Via Salvatore Maugeri 4, 27100 Pavia, Italia
Nota: lecture presented in the workshop: “ATS-ERS-ESICM Consensus on Weaning”
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Parole chiave: BPCO, insufficienza respiratoria post-estubazione, svezzamento, ventilazione meccanica non invasiva.
Rationale for use of non-invasive ventilation for
weaning
Weaning failure frequently occurs because of an
imbalance between respiratory muscle capacity
and load. Another important mechanism underlying
weaning failure is left ventricular dysfunction due to
the large negative deflection of intrathoracic pressure and a consequent increase in venous return.
Non-invasive ventilaiton (NIV) is theoretically able
to counteract several of the above mentioned physiological mechanisms associated with weaning failure or difficulties. In fact, as known, it is responsible
for a reduction in work of breathing, a decrease in
negative deflections of intrathoracic pressure [1]
and an improvement in hypoxemia and hypercapnia secondary to slower and deeper breathing pattern, even if no effect on ventilation/perfusion mismatch was demonstrated [2]. Indeed it has recently
been shown that in COPD patients not capable of
totally spontaneous autonomous breathing, both
invasive and non-invasive pressure support are
effective in reducing the diaphragm efforts and
improving arterial blood gases. This study highlights
therefore the fact that, when the clinical conditions
of the patient are stable, NIV may be attempted as
a “full alternative” to invasive ventilation in an
attempt to shorten the duration of intubation [3].
NIV as a weaning technique
The technique was first used by Udwadia and
coworkers [4] who studied 22 consecutive patients
referred to their hospital for weaning difficulties.
Twenty of the 22 patients were successfully stabilized on NIV and all of these were transferred from
the ICU to a step-down unit or a general ward.
Restrick and coworkers [5] later reported their
experience of weaning patients through NIV. They
showed that 13 out of 14 patients were successfully weaned with the new technique, while only one
patient died in the ICU.
The first randomized controlled trial on use of NIV
as a weaning technique was performed by Nava et
al. [6], limited to severely ill COPD patients. After
intubation, due to emergency situations or initial
failure of NIV, 68 patients were sedated, often paralyzed and frequently suctioned for the first 6-12
hours after intubation. For the subsequent 24-36
hours, pressure support was used. At 48 hours after
intubation a T-piece trial was performed, but only if
the patients were hemodynamically stable, had a
normal temperature, an acceptable neurological
status and no signs of pneumonia. Only patients
who failed this trial (a total of 50) were randomized.
By 60 days 22/25 (88%) patients ventilated noninvasively had been successfully weaned vs. 17/25
(68%) patients ventilated invasively. The probability
of success (survival and weaning) during ventilation
was found to be significantly higher in the noninvasively ventilated group and ICU stay was significantly shorter in this group. Survival rates at 60
days were also statistically different. None of the
patients weaned non-invasively developed nosocomial pneumonia whereas 7 (28%) of those treated
invasively did. The other randomized and controlled study, performed by a French group in a
single ICU, was conducted on patients intubated for
an episode of acute respiratory failure due to COPD
or other restrictive disease [7]. Thirty-three patients
who failed a 2-hour T-piece weaning trial were randomized to receive “traditional” weaning with invasive pressure support ventilation (IPSV) or the same
modality delivered non-invasively via a face or
nasal mask. They confirmed the finding of shorter
duration of invasive mechanical ventilation in the
groups weaned non-invasively. However, no differences were found in length of ICU and hospital stay
as well as in the 3-month survival between the two
groups.
Moreover, even if the mean period of daily ventilatory support in the NIV group was significantly
shorter than in the IPSV group, total duration of
mechanical ventilation was found to be longer in
the same group. This apparently contradictory result
may be explained by the different definition of
weaning in the two studies. In the Italian study
weaning was defined as an “all or none phenomenon” to make a real comparison with extubation,
while the French study reflected a more clinical attitude towards ventilating, i.e. patients, once extubated, were ventilated for a few hours a day to provide
them further ventilatory support, even in the
absence of any sign of post-extubation failure.
In a recent randomized controlled trial, Ferrer et al.
[8] studied the efficacy of NIV in patients with “persistent” weaning failure and regardless of their
underlying disease. They enrolled all patients who
failed for three consecutive days a spontaneous
breathing trial and randomized them to be extubated and receive NIV or to remain intubated following a conventional weaning approach. The study
was stopped after having enrolled 50% of the estimated patients because a planned interim analysis
showed a significant reduction of duration of
mechanical ventilation in the NIV group. ICU stay
and hospital stay were also significantly reduced in
the NIV group. Patients treated by NIV had a lesser
incidence of serious complications (nosocomial
pneumonia and septic shock) and a better ICU and
90-day survival.
A non randomized, clinical and physiological study
S Nava
Weaning with non-invasive ventilation - Ventilazione non invasiva nello svezzamento
importante nelle ICU. Sono pochi gli studi che hanno valutato l'uso della NIV come sistema per prevenire, piuttosto che
trattare, l'insufficienza respiratoria post-estubazione. Due
studi randomizzati sono stati condotti di recente per valutare se la NIV sia efficace nel prevenire il verificarsi di tale evento in soggetti a rischio. Entrambi gli studi, che hanno adottato criteri analoghi per selezionare i pazienti e avevano un
disegno comparabile, hanno mostrato un minor tasso di reintubazione nei gruppi trattati con NIV rispetto ai gruppi in cui
è stato utilizzato il trattamento standard. In uno di questi
studi la mortalità in ICU era ridotta nel sottogruppo dei
pazienti ipercapnici con l'uso della NIV.
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on patients affected by hypoxemic respiratory failure was performed by Gregoretti et al. [9]. The primary aim of their study was to compare blood
gases, tidal volume, and respiratory rate at equal
pressure values delivered invasively or non-invasively, but some important clinical data were
obtained from the follow up. Nine out of the 22
(41%) patients were reintubated after approximately 2 days because of clinical deterioration, intolerance to the mask or inability to clear the airways,
and six of them died while still being ventilated.
A year later Kilger et al. [10] investigated the effects
of NIV on gas exchange, breathing pattern, oxygen
consumption and resting energy expenditure in
non-COPD patients with persistent acute respiratory
failure after early extubation. NIV significantly
improved arterial blood gases, corrected the rapid
shallow-breathing pattern and reduced the resting
energy expenditure. From a clinical point of view
only 2 of the 15 patients needed to be reintubated
for “non-respiratory” reasons.
NIV for post-extubation failure
Post-extubation failure remains one of the major
clinical problems in the ICU. It has been recently
reported that the incidence of post-extubation failure of patients ventilated in the ICU is relatively
high [11], although values ranging from 3.3% to
23.5% have been reported [12]. The prognosis of
these patients is very poor since their hospital mortality exceeds 30-40%, with the cause of extubation
failure (i.e. non-airway problems) and the time to
reintubation being independent predictors of outcome [13].
Bearing in mind the importance of this time factor,
early institution of a non-invasive form of mechanical ventilation in those patients who show signs of
“incipient” respiratory failure, or even the sequential use of this technique right from the time of extubation, may be attractive strategies that warrant
future study.
Hilbert et al. [14] also demonstated that NIV
improved the outcome of patients with COPD and
post-extubation hypercapnic respiratory failure by
reducing the need for endotracheal intubation, the
mean duration of ventilatory assistance and the
length of ICU stay when compared to matched subjects treated conventionally.
In a more recent randomised controlled trial [15]
NIV was applied to patients who developed acute
respiratory distress within 48 hours after extubation
and compared with standard medical therapy. The
authors did not find any difference in reintubation
rate or in ICU and hospital mortality rate between
standard therapy and NIV group.
76 MRM
Very recently Esteban et al. [16] conducted a large
multicenter, randomized trial to evaluate the effect
of NIV on mortality in this clinical setting. Patients
in 37 different ICUs who were electively extubated
after at least 2 days of invasive ventilation and who
had respiratory failure within the subsequent 48
hours were randomly assigned to either NIV (114
patients) or standard medical therapy (107 patients).
The study was stopped early after an ad interim
analysis. There was no difference between the two
groups in the need for reintubation, while the rate
of death was higher in the NIV group (25% vs 14%;
relative risk = 1.78), and the median time from respiratory failure to reintubation was longer again in
the NIV group.
One problem with the studies dealing with NIV and
post-extubation failure may be related to the fact
that when this event occurs, it may be too late and
the patients too sick to undergo a trial of NIV to prevent a reintubation. For example, it has been questioned whether early application of NIV, immediately after extubation, may decrease the rate of
post-extubation failure. Jiang et al. [17] conducted
a prospective study on 93 patients randomized to
receive NIV or unassisted oxygen therapy after
planned or unplanned extubation. Seven out of 46
patients of the oxygen group and 13/47 of the NIV
group required reintubation and this difference was
not statistically significant.
A randomized controlled study [18] was performed
to assess the hypothesis that NIV may be used to
prevent the occurrence of post-extubation failure in
patients at risk to develop post-extubation failure
(i.e. persistent weaning failure, post-extubation
hypercapnia, age, weak cough reflex or a pre-existing cardiac disease). Immediately after extubation
the patients were randomized either to receive NIV
for the first 2 days or to standard medical therapy.
The reintubation rate, but not mortality, was significantly reduced in the NIV group. Similar data were
also reported in a preliminary report of Ferrer et al.
[19].
In conclusion, we have solid evidence that NIV
may be used in the weaning process of a select population of stable hypercapnic patients to shorten the
length of invasive mechanical ventilation. The role
of NIV in all the other conditions (i.e. hypoxic
patients, post-surgical patients) still remains to be
clarified. Randomized controlled studies have also
demonstrated that NIV may even be harmful to treat
an “overt” episode of post-extubation respiratory
failure, although promising results were obtained
when NIV was used to prevent the occurence of
reintubation in the subset of patients considered at
risk.
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Atti / Proceedings
March 22-25, 2006
Il corretto posizionamento dei nuovi
fluorochinoloni nel trattamento delle
riacutizzazioni della bronchite cronica
ostruttiva
The place of the new fluoroquinolones in the
treatment of exacerbations of chronic bronchitis
UOC di Pneumologia, AO San Filippo Neri, Roma
RIASSUNTO
Le riacutizzazioni della BPCO costituiscono un grave problema
non solo clinico, ma anche sociale ed economico a motivo della loro frequenza, delle conseguenze che determinano a livello
anatomo-funzionale respiratorio e del carico di spesa diretta
ed indiretta che impongono, specie quando i pazienti necessitano di ricovero ospedaliero [2,3]. La maggioranza delle riacutizzazioni sono di natura infettiva e di queste almeno la metà
causate da batteri. Pertanto appare importante che la terapia
antibiotica prescritta per la riacutizzazione abbia lo spettro più
ampio possibile, una localizzazione preferenziale nelle sedi di
infezione e una bassa resistenza da parte degli agenti microbici. A queste esigenze rispondono in maniera soddisfacente i chinoloni più recenti, indicati anche come “fluorochinoloni respiratori”. In questo contesto prulifloxacina si caratterizza per la
sua elevata concentrazione nel polmone, superiore a quella degli altri fluorochinoloni e per una particolare efficacia nei confronti degli agenti abituali della riacutizzazione di BPCO e soprattutto sullo Pseudomonas. Studi clinici di confronto con ciprofloxacina e amoxicillina/clavulanato hanno confermato l'elevata efficacia clinica e microbiologica della prulifloxacina.
Parole chiave: Efficacia clinica, eradicazione microbiologica,
fluorochinoloni, prulifloxacina, riacutizzazioni della BPCO.
ABSTRACT
Acute exacerbations of COPD (AECOPD) represent a heavy
clinical, social and economic burden, on account of their frequency and pathophysiological respiratory consequences,
and the direct and indirect costs that they generate, especially when patients need hospitalization.
Most AECOPD are infectious in nature and more than half are
caused by bacteria. Thus, it seems very important that the
antibiotic to be given have a wide antimicrobial spectrum,
preferential localization at the infection site, and low microbial resistance.
These criteria are fulfilled by respiratory fluoroquinolones,
among which prulifloxacin, which is characterized by an elevated concentration in lung tissue, superior to that of other
fluoroquinolones, and a high efficacy against the usual microbial agents of AECOPD, mainly Pseudomonas. Clinical studies
comparing prulifloxacin to ciprofloxacin and to amoxiclav
have confirmed the high clinical and microbiological efficacy
of prulifloxacin.
Keywords: AECOPD, clinical efficacy, fluoroquinolones, microbial eradication, prulifloxacin.
UOC di Pneumologia, AO San Filippo Neri
Via Martinotti 20, 00135 Roma, Italia
Nota: lettura presentata nel workshop: “Prulifloxacina: un nuovo fluorochinolone per il trattamento delle infezioni di comunità del
tratto inferiore respiratorio”
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episodio di riacutizzazione ed il successivo.
La prulifloxacina, profarmaco subito convertito
nella forma attiva prulifloxacina, si concentra in
maniera elettiva e ad alti livelli nel polmone, raggiungendo un rapporto di concentrazione media
polmone/plasma pari a 6,3 [10], ma anche all'interno delle cellule polimorfonucleate e dei macrofagi,
di cui potenzia l'azione antibatterica.
Numerosi studi clinici hanno dimostrato l'efficacia
di questo nuovo fluorochinolone nel trattamento
delle riacutizzazioni infettive della bronchite cronica, anche in pazienti pluriricoverati e già sottoposti
a numerosi altri trattamenti antibiotici, in assenza di
effetti collaterali indesiderati rilevanti.
In relazione a questo aspetto, e cioè che non raramente le riacutizzazioni batteriche della BPCO
possono essere sostenute da ceppi di Pseudomonas
aeruginosa, la prulifloxacina ha dimostrato caratteristiche particolarmente favorevoli nei confronti di
tale germe, presentando la concentrazione preventiva di mutanti più bassa di tutti i fluorochinoloni, a
fronte di una crescente riduzione di sensibilità
dimostrata negli ultimi tempi da altri composti di
questa classe di farmaci [11].
In uno studio di “dose finding” [12] su 146 pazienti, il dosaggio di 600 mg in monosomministrazione
giornaliera otteneva il 100% di successo clinico e
di eradicazione batteriologica, superiore in termini
di effetto antimicrobico a quello di ciprofloxacina
500 mg due volte al giorno.
Più recentemente, da uno studio multicentrico randomizzato, sempre di confronto con ciprofloxacina
[13], effettuato su 235 pazienti affetti da riacutizzazione della BPCO, è emersa una eguale percentuale
di successi clinici (pari a circa l'85%) e di eradicazione microbiologica con entrambi i farmaci, essendo
l'Haemophilus influenzae, lo Streptococcus pneumoniae, la Klebsiella pneumoniae e lo Pseudomonas
aeruginosa i germi più frequentemente riscontrati.
Relativamente a quest'ultimo germe, la percentuale
di eradicazione della prulifloxacina, pari a circa
89%, era superiore a quella della ciprofloxacina
(75%). Sulla base di questo dato e di evidenze
dimostrate ultimamente [11] circa la crescente e
diffusa resistenza dello P. aeruginosa alla ciprofloxacina, il ruolo della prulifloxacina in questi
pazienti risulta anche più significativo.
In un altro studio multicentrico in doppio cieco di
confronto con amoxicillina/acido clavulanico, sono
stati trattati 214 pazienti ed è stata confermata la
efficacia clinica e microbiologica della prulifloxacina, risultata quanto meno pari a quella della betalattamina protetta [14].
Quindi questo nuovo fluorochinolone va ad integrare e rafforzare la classe dei “fluorochinoloni
respiratori” che si pongono ormai all'attenzione del
clinico come farmaci di primo impiego per il controllo delle riacutizzazioni della bronchite cronica.
Queste, infatti, pur presentandosi in generale come
manifestazioni patologiche non difficili da controllare, non raramente nascondono invece insidie
dovute alla natura dell'agente patogeno e alle condizioni del malato, necessitando di conseguenza
CM Sanguinetti
Fluorochinoloni e riacutizzazioni di BPCO - Fluoroquinolones and COPD exacerbations
Le riacutizzazioni della bronchite cronica ostruttiva
rappresentano una variazione significativa della
condizione di stabilità clinica del paziente, definita
come presenza di due criteri c.d. “maggiori”
(aumento della tosse, incremento volumetrico e/o
della purulenza dell'espettorato, aggravamento
della dispnea) oppure di un criterio “maggiore” e
due “minori” (respiro sibilante, faringodinia, tosse
associata a sintomi del raffreddore comune come
congestione nasale e rinorrea) [1]. Esse costituiscono un grave problema non solo clinico, ma anche
sociale ed economico a motivo della loro frequenza, pari a circa 1,5 riacutizzazioni per paziente per
anno, che diviene quasi doppia nel 50% dei
pazienti, delle conseguenze che determinano a
livello anatomo-funzionale respiratorio e del carico
di spesa sia diretta che indiretta che esse impongono, specie quando i pazienti necessitano di ricovero ospedaliero, il che avviene nel 20% circa dei
casi [2-4].
La maggioranza, circa l'80%, delle riacutizzazioni
sono di natura infettiva e di queste il 50-60% batteriche [5], mentre i virus, specialmente quelli
influenzali, parainfluenzali e rinovirus, ne sono gli
agenti causali in un 30% dei casi e gli agenti patogeni c.d. “atipici” [6], in particolare le Chlamydie,
possono determinarle nel 10% circa [7].
Nelle casistiche dei pazienti con bronchite cronica
che hanno subito frequenti riacutizzazioni e sono
stati più volte ricoverati a causa di tali episodi non
è raro trovare come causa della esacerbazione
germi gram negativi, in particolare pseudomonas
spp., stafilococchi MRSA e altri patogeni ritenuti
“difficili” [8].
Pertanto è di particolare importanza che la terapia
antibiotica prescritta per la riacutizzazione sia valida in termini di spettro (il più ampio possibile), di
localizzazione nelle sedi di infezione (penetrazione
polmonare) e di bassa resistenza da parte degli
agenti microbici, tanto più che è stato dimostrato
che quando sia necessario somministrare l'antibiotico, prescrivere un farmaco antimicrobico con
limitata attività in vitro contro i possibili patogeni
determina un risultato non ottimale, mentre somministrare un antibiotico adeguato riduce la probabilità di recidiva della riacutizzazione [9].
A queste esigenze rispondono in maniera soddisfacente i chinoloni più recenti, dotati di un atomo di
fluoro nell'anello chinolinico e indicati anche con
il termine di “fluorochinoloni respiratori”, che sono
prodotti di sintesi ad azione battericida, attivi contro batteri gram negativi, gram positivi anche penicillino e macrolido-resistenti e atipici. Essi infatti,
oltre all'ampio spettro, hanno anche un'ottima
penetrazione nei tessuti respiratori e nel fluido
alveolare polmonare, e in generale una buona tollerabilità. Date queste caratteristiche, i nuovi fluorochinoloni sono antimicrobici molto utili per il
trattamento delle infezioni delle basse vie respiratorie ed in particolare delle riacutizzazioni infettive
della BPCO, in cui l'eradicazione dei germi è
garanzia per il benessere del paziente e soprattutto
per l'allungamento del tempo intercorrente tra un
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della somministrazione di farmaci che agiscano
rapidamente e che, in modo completo, eradichino
l'infezione e consentano il ripristino delle condizioni di stabilità del paziente.
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Proceedings / Atti
March 22-25, 2006
The treatment of obstructive lung disease
in the future: role of PDE4 inhibitors
Il trattamento della patologia respiratoria ostruttiva
proiettata nel futuro: ruolo degli inibitori del PDE4
Università degli Studi di Genova, Clinica delle Malattie Respiratorie e Allergologia, Genova
ABSTRACT
In spite of the availability of a number of therapeutic options,
COPD is still a leading cause of morbidity and mortality worldwide. There is thus need to improve our understanding of the
pathophysiology of this disease for the development of novel
therapeutic agents.
While the exact causes of COPD are still not completely understood, it is clear that airways inflammation plays a key pathogenetic role in its onset and its progression. Effective anti-inflammatory agents would hence be indicated in order to
achieve disease control in the course of time and slow the decline of lung function. As inhaled steroids have little effect on
the inflammatory process associated with COPD and seem unable to reduce the progression of the disease, there is a clear,
as yet unmet, need to develop agents that specifically target
chronic inflammation associated with COPD.
PDE4 inhibitors (PDE4-I) seem to have the potential to meet
such need. Roflumilast, the most potent and selective PDE4-I
seems to be a promising candidate for anti-inflammatory
COPD treatment, as it improves lung function and reduces exacerbations.
Sebbene le cause precise della BPCO siano tuttora non completamente conosciute, è tuttavia chiaro che l'infiammazione
delle vie aeree gioca un ruolo chiave nel suo instaurarsi e
nella sua progressione. Vi è perciò la necessità di efficaci
agenti antinfiammatori per ottenere il controllo della malattia nel corso del tempo e rallentare il declino della funzionalità respiratoria. Dal momento che gli steroidi inalatori hanno
ben poco effetto sul processo infiammatorio associato con la
BPCO e non sembrano in grado di ridurre la progressione della
patologia, vi è una chiara e tuttora non soddisfatta necessità
di sviluppare agenti che vadano specificamente a colpire l'infiammazione cronica associata con la BPCO.
Gli inibitori della fosfodiesterasi E4 (PDE4-I) sembrano possedere potenziale per far fronte a questa necessità. Il
Roflumilast, il più potente e selettivo tra i PDE4-I, sembra
essere un candidato promettente per il trattamento antinfiammatorio della BPCO, dal momento che migliora la funzionalità respiratoria e riduce le riacutizzazioni.
Keywords: COPD, inflammation, PDE4 inhibitors, roflumilast.
Chronic Obstructive Lung Disease (COPD) is a
leading cause of morbidity and mortality in adults
worldwide and is characterized by a progressive
and largely irreversible decrease in lung function
[1]. The airflow limitation is usually progressive and
is associated with an abnormal inflammatory
response of the lung to noxious particles or gases
[2]. Cigarette smoking is widely recognized as a
RIASSUNTO
A fronte della disponibilità di un numero crescente di opzioni
terapeutiche, la BPCO è tuttora una delle principali cause di
morbidità e mortalità. È perciò indispensabile migliorare la
nostra conoscenza della fisiopatologia di questa malattia per
sviluppare agenti terapeutici innovativi.
Parole chiave: BPCO, infiammazione, PDE4-inibitori, roflumilast.
Università degli Studi di Genova, Clinica delle Malattie Respiratorie e Allergologia, Padiglione Maragliano
Largo Rosanna Benzi 10, 16132 Genova, Italia
Nota: presented as a lecture: “The treatment of obstructive lung disease towards the future: the role of PDE4 inhibitors”
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main causative factor. A central pathogenetic role in
COPD has been attributed to the chronic inflammation response that is present in the airways and
parenchyma and that participates in the progression
and exacerbation of this disease [3]. The inflammation is characterized by an increased number of
neutrophils, macrophages and cytotoxic T cells, as
well as by the presence of multiple mediators. The
therapeutic approach to COPD is mainly symptomatic (bronchodilators). Due to the role that inflammation plays in COPD, inhaled corticosteroids (ICS)
may be suitable for mitigating flogosis. However,
ICS have been found largely ineffective in attenuating inflammation in COPD [4]. Therefore, there is
an urgent need to develop new agents able to
address the inflammatory response underlying
COPD in a more specific way and, eventually, to
slow disease progression and lung function decline.
The phosphodiesterase 4 inhibitor (PDE4-I) class,
which includes several non steroidal, anti-inflammatory drugs, has recently entered clinical development trials in asthma and COPD. Inhibition of phosphodiesterase 4 increases intracellular cAMP concentration. The rise in cAMP concentrations can
lead to the activation of protein kinase A, resulting
in phosphorylation and inactivation of target transcription factors, which ultimately results in reduction of cellular inflammatory activity [5]. PDE4-I
may be more effective on inflammation than
steroids because steroids do not suppress neutrophil activation or production of cytokines and
chemokines [6].
Several candidate PDE4-I have been considered for
development, but only Cilomilast and Roflumilast
have proceeded to phase III clinical trials.
Roflumilast, the most selective and potent member
of this class [7], is a targeted inhibitor of PDE4 and
is administered orally, once a day.
In a pre-clinical study carried out on mice exposed
to cigarette smoke and aimed at evaluating the
effects of Roflumilast on the inflammatory and
structural lesions observed in an acute and in a
chronic model of cigarette smoke exposure in mice,
the drug was able to ameliorate lung inflammation
and to prevent parenchymal destruction induced by
cigarette smoke [8].
The efficacy and safety of Roflumilast in COPD
patients has been assessed in a number of phase
II/III studies, involving a significant number of
patients. The drug was administered orally at a
dosage of 250 or 500 mcg, once daily [7].
In one extensive, phase III, multicentre, double
blind, placebo-controlled study, 1,411 COPD
patients were randomly assigned Roflumilast 250
mcg (576), Roflumilast 500 mcg (555) or placebo
(280) given orally, once daily, for 24 weeks [9].
Primary study outcomes were postbronchodilator
forced expiratory volume in 1 sec (FEV1) and healthrelated quality of life (QoL). Secondary outcomes
included other lung function parameters and COPD
exacerbations. Inclusion criteria for patients were:
history of COPD > 12 months as defined by GOLD
guidelines; age 40 years or older; current smoker or
ex-smoker status (> 1 year smoking cessation) with
a smoking history of > 10 pack/years; postbronchodilator FEV1 30-80% of predicted value; postbronchodilator FEV1/FVC < 70%; reversibility of
FEV1 < 12% and/or < 200 mL after 400 mcg inhaled
salbutamol; stable clinical disease status during the
4 weeks before the run-in period. Concomitant respiratory drugs allowed during the study were:
salbutamol as rescue medication, short acting anticholinergics at a constant daily dose and oral
steroids for treatment of exacerbations.
Postbronchodilator FEV1 at the end of the study significantly improved with Roflumilast 250 mcg and
Roflumilast 500 mcg (74 mL and 97 mL, respectively) compared to placebo (p < 0.0001). Improvement
in health-related QoL was greater with Roflumilast
250 mcg and Roflumilast 500 mcg (-3.4 units and 3.5 units, respectively) than with placebo (-1.8
units). Roflumilast (250 and 500 mcg) was significantly more effective than placebo even in improving secondary lung function parameters FVC, FEV1
and FEF25-75.
The percentage of patients who had any exacerbation was lower in the Roflumilast 500 mcg group
than in the 250 mcg or placebo groups during the
24 weeks of treatment.
Roflumilast also reduced the overall mean number
of exacerbations per patient when compared with
placebo. The total exacerbation rate was 34% lower
in the Roflumilast 500 mcg group than in the placebo group, being mostly driven by mild exacerbations.
Roflumilast was well tolerated. Adverse events
regarded as likely to be related to study medication
were reported in 4% of patients on placebo, 8% of
patients on Roflumilast 250 mcg and 17% of
patients on Roflumilast 500 mcg. Diarrhoea, nausea and headache were the most common adverse
events. Most of them resolved during the course of
the study.
The PDE4 inhibitor class shows promise as a novel,
effective therapeutic approach for the treatment of
COPD.
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Atti / Proceedings
March 22-25, 2006
Standard di qualità praticabile nell'assistenza
al paziente BPCO: proposta di uno standard
di qualità praticabile per la medicina generale
Standard of quality in the care of COPD patients:
proposal of a standard of quality applicable to
general practice
Nicolò Seminara
Area Pneumologica SIMG (Società Italiana di Medicina Generale), Firenze
RIASSUNTO
Nella relazione vengono presentati gli standard di qualità professionali relativi alla diagnosi e alla terapia della BPCO in
Medicina Generale. Di ogni standard vengono discusse le basi
scientifiche, vengono presentati i dati della medicina generale
relativi alle performances attuali di ogni singolo standard nella
pratica quotidiana, vengono precisati gli indicatori e vengono
definiti i “gold standard”, vale a dire il numero di pazienti con
presenza di indicatori necessari per definire “di qualità” il comportamento professionale del singolo medico.
Parole chiave: BPCO, linee guida, medicina generale, standard
di qualità.
ABSTRACT
The following lecture presents the standards of professional
quality related to the diagnosis and treatment of COPD in
general practice.
For each standard, the scientific basis is discussed and data
from general practice are presented concerning current performances for each single standard in the daily medical practice; the indicators are listed and the “gold standards”
defined, i.e. the number of patients presenting indicators
needed to define the professional behaviour of the individual
doctor as one “of quality”.
Keywords: COPD, general practice, guidelines, standard of quality.
Sviluppare ed utilizzare dati obiettivi di misura dei
processi e degli esiti di cura della salute, rappresenta un importante elemento nel processo di miglioramento di qualità del sistema sanitario. Questa
affermazione è particolarmente importante per la
Medicina Generale, disciplina che, per storica tradizione e carenze di tipo strutturale ed organizzativo, è stata fino ad ora estranea a questo processo.
Da tale necessità nasce la proposta di individuare
degli standard di qualità per l'assistenza al paziente affetto da BPCO.
Uno standard di qualità può essere definito come il
livello di compliance rispetto ad un indicatore. Uno
standard viene fissato in maniera prospettica e fissa
il livello di qualità che chi eroga la cura deve sforzarsi di raggiungere. Un indicatore rappresenta un
elemento misurabile di una performance clinica,
per cui vi è evidenza o consenso sulla sua utilità,
nell'ambito della valutazione della qualità dell'assistenza erogata.
Nicolò Seminara
Via dei Fanti 24, 31050 Ponzano Veneto (TV), Italia
Nota: lettura presentata nel workshop congiunto AIMAR/SIMG (Società Italiana di Medicina Generale): “Standard di qualità
praticabile nell'assistenza al paziente BPCO”
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di un 4-5% atteso. Una spirometria diagnostica è
eseguita in circa il 29% dei pazienti, dato lontano
dall'80% proposto come standard di qualità, tenendo presente che uno studio ha evidenziato che i
TABELLA I: STANDARD DI QUALITÀ IN MEDICINA GENERALE APPLICABILI IN AREA PNEUMOLOGICA
Gold Standard (numero di pazienti con
presenza di indicatori)
Standard di qualità
Indicatori
Rilevazione esposizione ai fattori di rischio
Ambientali
• Fumo
Genetici
• Carenza di α-1 anti tripsina
Conferma diagnosi
Numero diagnosi in archivio
• Tutti (100%)
• Tutti i pazienti < 45 anni o con storia
familiare
• 4-5% assistiti
Conferma ostruzione con spirometria
Presenza spirometria diagnostica
• 80% (con valori FEV1 e FVC)
Valutazione stato ossigenazione
EGA
• 80% dei pazienti con FEV1 < 40% o con IR
o scompenso cardiaco destro
Legenda: EGA, emogasanalisi arteriosa; FEV1, volume espiratorio forzato in un secondo; FVC, capacità vitale forzata; IR, insufficienza respiratoria.
È opportuno precisare che la percentuale dei
pazienti con presenza di indicatori può essere verificata dall'analisi delle cartelle cliniche elettroniche, strumento ormai ampiamente diffuso nella
medicina generale italiana.
Le percentuali indicate come “gold standard” si
devono intendere come indicative e non assolute e
sono costruite partendo, laddove possibile, dai dati
reali della medicina generale, prospettandone un
significativo miglioramento. I dati della Medicina
Generale italiana, ricavati dal database elettronico
Health Search (HS), evidenziano un sostanziale
discostamento tra i valori raccomandati come gold
standard, e la pratica professionale quotidiana. In
HS la prevalenza di BPCO è del 2,7% nei pazienti
maschi e del 1,5% nelle pazienti femmine, a fronte
problemi logistici rappresentano il motivo più
comune (63%) di mancata esecuzione di spirometria diagnostica da parte dei Medici Generali [1].
La tabella II riporta gli standard di qualità relativi
alla stadiazione per classi di gravità dei pazienti
affetti da BPCO.
I dati della Medicina Generale, desunti dallo studio
CORDIS [1], evidenziano l'attribuzione di uno stadio di gravità nel 66,5% dei pazienti BPCO. Tale
dato, lusinghiero per quanto riguarda la vicinanza
allo standard dell'80% proposto, va comunque riferito alla minoranza dei pazienti con valutazione
spirometrica, e non alla totalità dei pazienti con
diagnosi di BPCO.
La tabella III riporta gli standard di qualità riferiti
alla terapia.
N Seminara
Assistenza al BPCO in medicina generale - COPD patient care in general practice
L'area pneumologica della Società Italiana di
Medicina Generale (SIMG), ha elaborato una struttura adatta alla definizione degli standard di qualità; la Tabella I riporta gli standard diagnostici.
TABELLA II: STANDARD DI QUALITÀ IN MEDICINA GENERALE APPLICABILI ALLA STADIAZIONE DI GRAVITÀ DEI PAZIENTI
CON BPCO
Indicatori
Definizione stadio di gravità
Indicazione stadio GOLD di gravità
• 80% con valori registrati di FEV1, FVC
e FEV1/FVC
Legenda: FEV1, volume espiratorio forzato in un secondo; FVC, capacità vitale forzata; GOLD, global initiative for chronic obstructive lung disease.
TABELLA III: STANDARD DI QUALITÀ IN MEDICINA GENERALE APPLICABILI AL TRATTAMENTO DEI PAZIENTI CON BPCO
Intervento sull’abitudine tabagica
Trattamento farmacologico
Trattamento preventivo
Indicatori
• Rilevazione dato fumo
• Intervento educazionale minimo
• Tutti (100%)
In rapporto allo stadio di gravità
• Numero confezioni steroidi inalatori
• Numero confezioni anticolinergici
• Numero confezioni LABA/combinazioni
• Numero confezioni SABA
• Tutti (100%)
Vaccinazione antinfluenzale
• Tutti (100%)
Legenda: LABA, β2-agonisti a lunga durata d'azione; SABA, β2-agonisti a breve durata d'azione.
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FIGURA 1: PRINCIPALI FARMACI PRESCRITTI PER LA BPCO IN ITALIA*
Teofillina
Salmet. Flutic.
10%
10%
Formoterolo
8%
Oxitropium
6,70%
Beclometasone
5,50% 5,40% 5,40%
6%
4,60%
4%
Salbutamolo
4,10% 3,80%
3,50%
Salmeterolo
2,90%
Budesonide
2,10%
2%
Fluticasone
Salbut. Beclom.
0%
Salbut. Ipratr.
Prevalenza dei diversi stadi di gravità della BPCO in Italia (ISTAT)
BPCO lieve (stadio 1)
42% (SABA al bisogno)
BPCO moderata (stadio 2)
41% (SABA, LABA, tiotropio)
BPCO grave (stadio 3)
13% (SABA, LABA, tiotropio, glucocorticoidi, teofillina)
BPCO molto grave (stadio 4)
4% (SABA; LABA, tiotropio, glucocorticoidi, teofillina)
Legenda: LABA, β2-agonisti a lunga durata d'azione; SABA, β2-agonisti a breve durata d'azione.
* Fonte dati: Health Search 2003 - 320 MMG popol. 450.000
TABELLA IV: STANDARD DI QUALITÀ RELATIVI AL MONITORAGGIO DELLA BPCO
Gold Standard (numero di pazienti
con presenza di indicatori)
Indicatori
Controllo funzionalità respiratoria
Esecuzione spirometria annuale
• 80%
Controllo riacutizzazioni
Registrazione di:
• Frequenza esacerbazioni
• Ricoveri ospedalieri
• 80%
La prescrizione informatizzata dei farmaci permette agevolmente di ricostruire i processi di cura farmacologica e di confrontare lo stadio di gravità (se
registrato) con le singole classi prescritte. Questo
permette anche di valutare la concordanza e la
discordanza con le raccomandazioni terapeutiche
contenute nelle linee guida NICE e GOLD [2-4].
La figura 1 riporta le percentuali di prescrizione
delle varie classi terapeutiche, effettuato nell'ambito della medicina generale, nei pazienti con BPCO,
desunte dai dati di Health Search.
I dati delle prescrizioni evidenziano una eccessiva
prescrizione di teofillina, una rilevante prescrizione
di steroidi inalatori, ed una scarsa prescrizione di
anticolinergici inalatori, rispetto alle raccomanda-
zioni delle linee guida GOLD [3,4].
Vengono riportati nella Tabella IV gli standard di
qualità relativi al monitoraggio della patologia.
Nel processo di elaborazione di uno standard di
qualità è necessario seguire un percorso a spirale
che parta del miglior modello di assistenza possibile (“Good Clinical Practice”), lo confronti con lo
“stato dell'arte”, vale a dire ciò che in realtà fanno
i MMG, analizzi i motivi della discordanza (“gap”)
tra i due modelli di assistenza, individui i rimedi
possibile per ridurre il “gap”, implementi il modello di standard individuato, reidentifichi il “nuovo
stato dell'arte” e lo riconfronti con il miglior modello possibile.
Bibliografia
1. Bettoncelli G, Caramori G, Tosatto R, Arpinelli F, Visonà G,
Invernizzi G, Gerace A. Risultati della prima fase dello studio CORDIS in Medicina Generale. SIMG 2003;1:43-47.
2. National Institute for Clinical Excellence. Chronic obstructive pulmonary disease. Management of chronic obstructive
pulmonary disease in adults in primary and secondary care.
February 2004. In: www.nice.org.uk/CG012NICEguideline.
3. Pauwels RA, Buist AS, Calverley P et al. Global strategy for
the diagnosis, management, an prevention of chronic
obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global initia-
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tive for chronic obstructive lung disease (GOLD) workshop
report Bethesda National Hear, Lung and Blood Institute.
2001. NIH Publication No 2710:1-100.
4. Pauwels RA, Buist AS, Calverley P et al. Global strategy for
the diagnosis, management, an prevention of chronic
obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global initiative for chronic obstructive lung disease (GOLD) workshop
report Bethesda National Hart, Lung and Blood Institute
2001. Update of the Management Sections, GOLD website
www.goldcopd.com July 2003.
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Interdisciplinary pages A CURA DI MARIO POLVERINO
Questa rubrica si propone come spazio interdisciplinare con lo scopo di raccogliere notizie, informazioni, opinioni, contributi metodologici e casi clinici tratti dalle varie discipline che interagiscono con la
Medicina Respiratoria.
RUBRICA
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Spotlight on Respiratory Pathophysiology
Evidenza di “equivalenti ischemici miocardici”, senza
alterazioni elettrocardiografiche, osservati con il test
da sforzo cardiopolmonare
Signs of “myocardial ischemic equivalents”, without ECG
alterations, observed at cardiopulmonary exercise test
Carlo Santoriello, Valentina Musella, Francesca Polverino, Mario Polverino
Fisiopatologia Respiratoria, Centro Regionale ad Alta Specializzazione, Cava de' Tirreni (SA)
e-mail: [email protected]
Descriviamo il caso di un maschio (RM) di 46 anni,
fumatore di 20 sigarette al giorno (storia di 25
pack/years), che presentava da alcuni mesi tosse
produttiva e dispnea anche per sforzi di scarsa entità. Nell'anamnesi remota era presente solo una
forma di psoriasi, di non rilevante estensione ed interessamento cutaneo.
A causa dei suoi sintomi il paziente si sottopose a
una visita ambulatoriale, durante la quale fu eseguita una spirometria che rivelò un quadro funzionale
disventilatorio misto con restrizione di grado lieve
(TLC pari al 79% del teorico) e ostruzione di grado
lieve-moderato (indice di Tiffeneau 61, con FEV1.0
pari al 69% del teorico). La DLCO era pari al 68%
del teorico.
Al fine di meglio valutare la limitazione allo sforzo
veniva eseguito un test da sforzo cardio-polmonare
(TSCP) previa preliminare valutazione di un ECG
(Figura 1).
Verificata la normalità dell'ECG si procedeva all'esecuzione del TSCP (Figura 2).
Il test venne eseguito con step di 15 watt/m', e fu
interrotto a 125 W per fatica agli arti inferiori e dispnea.
All'apice dello sforzo, i principali parametri registravano i seguenti valori:
• V̇O2 72% del predetto;
• Soglia anaerobica (AT) al 46% del V̇O2 max;
• RR, FR, ed equivalenti ventilatori nella norma a livello di AT;
• Saturazione ossiemoglobinica: assenza di desaturazioni durante tutta la durata del test;
• FC 94% del teorico;
• Il polso di O2 presentava uno stop dell'incremento a livello di AT, poi un plateau e poi un decremento nonostante un ulteriore incremento della
frequenza cardiaca (Figura 3);
• plateau del V̇O2/W dopo AT.
Sulla scorta di questo ultimo elemento veniva richiesta una ecocardiografia. Il paziente, però, un
po' per sopraggiunti problemi familiari, un po' per
riluttanza la eseguì solo 6 mesi dopo. L'esito era il
seguente: “Acinesia setto post-basale, segmento basale parete posteriore e inferiore (compatibile con
pregressa necrosi). Normocinesia degli altri segmenti”.
A questo punto fu eseguito un altro ECG che mostrava onde Q in D2-D3-aVF e inversione dell'onda
T nelle stesse derivazioni (Figura 4).
Il consulente cardiologo concludeva per un pregresso infarto in sede inferiore.
Nel rifare l'anamnesi il paziente ricordava di aver
avuto, qualche settimana dopo la nostra osservazione (e il TSCP), un episodio di dolore a un braccio e
a una spalla cui però non aveva dato alcun peso.
Commento: il polso d'ossigeno (V̇O2/HR) è espressione dello Stroke Volume per la differenza artero-venosa di ossigeno, ovvero: V̇O2/HR = SV x C(a-v)O2.
Pertanto, il raggiungimento di un plateau di questo
parametro mentre la frequenza cardiaca continua a
salire, e in presenza di un normale scambio gassoso e una normale estrazione periferica di ossigeno,
può avere come spiegazione una riduzione dello
Stroke Volume.
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FIGURA 1: ECG BASALE
FIGURA 2: TEST DA SFORZO CARDIO POLMONARE
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FIGURA 3: POLSO D'OSSIGENO E FREQUENZA CARDIACA DURANTE TSCP
FIGURA 4: ECG ESEGUITO 6 MESI DOPO IL TSCP
Probabilmente, nel nostro caso, al momento del
TSCP era già presente una occulta compromissione
della contrattilità su base ischemica che aveva dato
come unico segno il plateau del polso d'ossigeno al
TSCP, seguito dopo qualche giorno (o settimana) da
una necrosi miocardica anch'essa silente.
Alla luce di questi dati anche i sintomi che avevano
portato il paziente alla nostra osservazione erano
pertanto da inquadrare in una dispnea da deficit
della contrattilità su base ischemica.
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From Doctor to Patient A CURA DI STEFANO NARDINI
Un paziente informato è un migliore partner per il medico rispetto al soggetto passivo. Scopo di questa
sezione è presentare le iniziative che possono arricchire il rapporto medico-paziente. Tutti i Colleghi sono invitati a contribuire a questa rubrica con le loro esperienze e i loro commenti su quanto riportato.
Lotta al fumo: si può vincere con l’integrazione
Intervista con Massimo Melloni, Referente per il Controllo del
Fumo della ULSS 8 della Regione Veneto
Stefano Nardini
UO di Pneumotisiologia, Ospedale di Vittorio Veneto, TV, ULSS 7 Sinistra Piave, Regione Veneto
Segreteria Generale AIMAR
Se un fumatore, per varie ragioni, decide di smettere di fumare, dovrebbe trovare nelle strutture sanitarie assistenza e aiuto. L'assistenza appare raccomandabile dato che riceverla in ambito sanitario
raddoppia le probabilità di guarire dalla malattia fumo, cioè di smettere definitivamente.
Peraltro l'intervento sul fumatore per aiutarlo nella
disassuefazione dal fumo è utile non solo, come
detto, all'individuo, ma è anche di estrema importanza sul piano sociale, allo stesso modo in cui un
malato di tubercolosi che venga guarito dalla terapia riduce i rischi per la comunità.
Il fumo è infatti la più importante causa di morte
prevenibile nella nostra società e la prima causa di
malattie respiratorie e ridurne la prevalenza assicura grandi vantaggi sulla salute di tutti.
Gli effetti patogeni sono provocati dal fumo in
quanto causa di malattie croniche-degenerative,
quali la BPCO, il cancro del polmone e altre neoplasie, le cardiovasculopatie.
Detto in altri termini, il fumo è la principale componente alla base dell'incremento della prevalenza
delle malattie croniche che, complice anche il concomitante aumento dell'età media della popolazione, ha determinato per la collettività un notevole
incremento dei costi per la salute.
Sembrerebbe logico quindi che la prima preoccupazione del nostro servizio sanitario fosse la intensificazione e la razionalizzazione della lotta contro
il fumo di sigaretta.
E in effetti, almeno sulla carta, questa priorità è stabilita con fermezza, sia sul piano preventivo sia su
quello curativo. Il recentissimo programma
“Guadagnare salute: rendere facili le scelte salutari”, varato dal Ministro della Salute e approvato dal
Governo con il Decreto del Presidente del
Consiglio dei Ministri del 4 maggio 2007 (cosa importante da sottolineare, con l'accordo delle
Regioni e Province autonome) si propone di prevenire le malattie croniche (vengono menzionati
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espressamente tumori, diabete, malattie respiratorie
e cardiovascolari) attraverso l'adozione di stili di vita corretti.
Tra questi “stili di vita”, oltre a meno alcol, più movimento e sana alimentazione, il programma individua chiaramente l'obiettivo “niente fumo”.
Tutti gli obiettivi saranno raggiunti con uno stretto
coordinamento delle azioni e delle campagne di
comunicazione tra tutti i livelli istituzionali, il mondo della scuola, dei produttori e dei consumatori.
Il ruolo del governo centrale è essenzialmente quello di definire la cornice generale e di fare educazione sanitaria e comunicazione, mentre alle regioni
spetta il ruolo di braccio operativo, anche per quel
che riguarda l'oggetto di questo articolo, attrezzandosi con servizi per la disassuefazione dal fumo.
È qui, purtroppo, che il programma “Guadagnare
salute” potrebbe incepparsi, dato che non tutte le
regioni hanno attivato reti organizzate di ambulatori per smettere e, anche dove tali reti esistono, il
coordinamento della disassuefazione con le altre
attività di controllo del fumo è lacunoso e, soprattutto, sono scarsi o mancano del tutto i finanziamenti necessari alla costituzione e alla gestione degli ambulatori per smettere, cioè per una attività
completamente nuova per il Servizio Sanitario
Nazionale.
A titolo di esempio si può citare il fatto che la legge “Sirchia”, dopo un iniziale effetto positivo sulla
prevalenza di fumatori attivi, abbia poi perso “lo
slancio”, non modificando la tendenza nella prevalenza già osservata negli anni precedenti. Tra le diverse spiegazioni possibili, oltre alla evidenza che,
nel tempo, i locali pubblici hanno attrezzato
confortevoli spazi esterni per i fumatori e che i primi mesi dell'applicazione della legge erano invernali e quindi con scarsa possibilità per il fumatore
di fumare all'esterno dei locali, vi è anche il fatto
che i fumatori che avevano deciso di smettere hanno trovato poco o punto aiuto sanitario nelle strut-
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ture ospedaliere o territoriali.
Proprio di questi problemi abbiamo parlato con
Massimo Melloni, Responsabile del Servizio
Educazione alla Salute e del progetto di assistenza
psicologica in ospedale della ULSS 8 di
Castelfranco Veneto e componente del comitato
tecnico scientifico regionale per la disassuefazione
dal fumo nell'ambito del piano regionale per la prevenzione delle malattie fumo-correlate.
Massimo Melloni, Psicologo, nato il 26.01.1953, si
è laureato nel 1977, opera nella Sanità dal
1.1.1980, è responsabile del servizio educazione e
promozione della salute dal 1996.
Dr. Melloni, ci potrebbe spiegare quale è l'organizzazione della disassuefazione dal fumo nella sua
ULSS?
In un certo senso, tutto nasce dall'iniziativa
“Ospedali e Servizi Sanitari senza fumo” portata
avanti dalla regione Veneto dagli ultimi anni dello
scorso decennio. Questa iniziativa ha stimolato l'attenzione dei Sanitari e della popolazione al problema fumo e ha consentito di avviare alcune iniziative che sono poi state incrementate e soprattutto sistematizzate dalla legge regionale del 2002 relativa
alla prevenzione delle patologie legate al fumo. Già
nel 1999 la Direzione Generale della nostra
Azienda Sanitaria ha assunto una delibera di applicazione della legge regionale (“ospedale servizi socio-sanitari senza fumo”), successivamente perfezionata da delibere ad hoc per il fumo. Il frutto di
questa delibera è stata la costituzione di un gruppo
di lavoro interdisciplinare che è tuttora operativo e
che a mio avviso è la mossa vincente, in quanto
consente una visione e una programmazione complessive. Inoltre in questa delibera veniva nominato
il referente aziendale per il controllo del fumo, con
la potestà e la specifica responsabilità di organizzare e coordinare tutte le attività che la regione ha individuato come indispensabili per raggiungere l'obiettivo della riduzione della prevalenza delle malattie legate al fumo.
In che cosa consistono queste attività?
Proteggere i non fumatori dai danni del fumo passivo, ridurre il numero dei giovani che iniziano a fumare, aumentare il numero degli adulti fumatori
che smettono definitivamente: tutte esplicitamente
nominate nella legge regionale. Come raccomandato dalla Organizzazione Mondiale della Sanità,
queste attività debbono essere messe in campo
contemporaneamente e in modo coordinato al fine
di ottenere il risultato che ci si propone, cioè la riduzione della prevalenza di fumatori e dei danni
del fumo sulla salute. Operativamente, nella nostra
Azienda Sanitaria sono in essere da anni forti iniziative di educazione sanitaria sul fumo, attraverso apposite campagne; è attiva la sorveglianza sull'osservanza dell'art. 51 della legge 3/2003 per la protezione dal fumo passivo in ambiente di lavoro pubblico e privato, sono organizzati corsi per smettere
di fumare, che tra l'altro hanno dato origine anche
ad un'associazione di ex-fumatori che si occupa di
assistere attivamente gli aspiranti alla disassuefazione, opera un ambulatorio per smettere di fumare, o
meglio operava fino a pochi mesi fa, dato che il titolare è andato in pensione e non è ancora stato sostituito.
Concretamente cosa viene fatto per impedire ai
giovani di iniziare a fumare?
Come accennato, viene fatta educazione sanitaria
nelle scuole, con la collaborazione del personale
docente per l'applicazione pratica dei programmi
regionali relativi.
Lei ha accennato alla sorveglianza sull'applicazione
della legge che protegge dal fumo passivo i non
fumatori.
Sì, tale servizio è svolto dallo SPISAL (“l'Ispettorato
di vigilanza” degli ambienti di lavoro della ULS).
Gli addetti al servizio operano in base alla guida regionale per la sorveglianza sul fumo di tabacco negli ambienti di lavoro. In base a questa guida, gli
operatori, oltre alla vigilanza in senso letterale, fanno anche da collegamento con i servizi per i fumatori, consigliando questi ultimi a rivolgersi al proprio Medico di Medicina Generale o alle strutture
per smettere di fumare della ULS, per ottenere assistenza. Il servizio trasmette mensilmente un rapporto sulle attività svolte e sui risultati ottenuti.
Ci può segnalare qualche dato interessante emerso
da queste ispezioni?
Ce ne sarebbero molti. Quello per me più interessante è costituito da alcune “sacche” di fumo attivo
(e quindi di esposizione al fumo passivo, di infrazione della legge 3/2003) che ancora si rilevano in
alcuni limitati settori ospedalieri. In questi casi, abbiamo deciso di procedere a tappe, non solo e non
tanto erogando le sanzioni. Abbiamo informato in
modo formale i superiori degli operatori fumatori
della infrazione rilevata e contemporaneamente abbiamo proceduto con l'educazione sanitaria dei “reprobi”. Il lavoro è in corso e le ispezioni ripetute.
Lei ha accennato all'assistenza ai fumatori che
vogliono smettere: nel dettaglio, di cosa si tratta?
Sul piano dell'educazione sanitaria viene applicato
il programma “Mamme libere da fumo” che è un
programma regionale realizzato anche con l'apporto della lega Italiana per la lotta contro i tumori. Sul
piano della disassuefazione propriamente detta esistono, come detto, i corsi per smettere di fumare,
tenuti da personale specializzato che opera in base
alle linee guida regionali e che viene pagato dal
Servizio di Educazione alla salute. Questi corsi sono per lo più da intendere come servizi di prevenzione “secondaria”, prevenzione cioè destinata a
fumatori “sani”, che volontariamente si rivolgono
alle strutture sanitarie: l'esempio più tipico può essere proprio il lavoratore che, obbligato ad astenersi in ambiente di lavoro, venga anche indirizzato
dallo Spisal a un tentativo di disassuefazione. Esiste
poi l'ambulatorio per smettere, anch'esso organizzato in base alle linee guida regionali che dovrebMRM
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be invece svolgere prevalentemente un servizio di
medicina “clinica”, di prevenzione che una volta
veniva definita “terziaria” (e che oggi più propriamente si chiama di riabilitazione) dedicato a pazienti fumatori affetti da, o a rischio di, malattie fumo-correlate. L'esempio più tipico può essere il paziente affetto da malattia respiratoria cronica che
fuma e deve smettere.
Detto del presente, quale è la sua visione per il
futuro?
Non del tutto positiva. È un problema di sostenibilità del servizio. Senza fondi dedicati non è possibile che i servizi di nuova istituzione continuino a
operare. Mi riferisco agli ambulatori per smettere di
fumare che sono stati istituiti “ex novo” negli anni
scorsi e per i quali ogni ULS veneta ha ricevuto un
finanziamento regionale. Finito quello, e non es-
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sendo le prestazioni rese dall'ambulatorio nemmeno comprese nel tariffario regionale, gli ambulatori
in quasi tutte le ULS venete si trovano privi di finanziamento. Noi abbiamo risolto il problema ricorrendo a personale strutturato nella nostra ULS che a
tempo parziale viene distaccato all'ambulatorio.
Tuttavia questa non è la soluzione ottimale, sia perchè sarebbe bene che un servizio di una tale importanza sul piano preventivo e terapeutico fosse presidiato a tempo pieno da personale dedicato, sia
perchè non tutte le ULS hanno personale strutturato per le specifiche professionalità richieste. Mi riferisco in particolare alla figura dello psicologo. Se la
disassuefazione dal fumo non verrà inserita a pieno
titolo nei livelli essenziali di assistenza (LEA) che le
ULS debbono obbligatoriamente fornire, dubito
molto che le nostre attività potranno essere continuate con le caratteristiche attuali.
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A CURA DELLA REDAZIONE
La redazione intende lasciare questo spazio a disposizione per la presentazione di contributi culturali, anche non strettamente inerenti l'area medica. Gli interessati possono pertanto sottoporre alla redazione
qualunque contributo (articolo, poesia, ecc.) che possano essere di interesse per i lettori e/o stimolare una
riflessione ed un eventuale dibattito culturale.
RUBRICA
L'Angolo della Cultura (non solo Medicina...)
Eugenio Laviola non è medico, ma una persona estremamente sensibile e figlio di un medico, il Dottor
Francesco Laviola, che gli ha trasmesso un grande interesse per la medicina e che gli ha dato un certo tipo di impostazione. Proprio il ricordo del padre induce Eugenio Laviola a interessarsi da tempo a tematiche medico-sanitarie. Così egli partecipa spesso a convegni medici e, in quanto giornalista pubblicista, dà
il suo contributo all'evoluzione della scienza medica cercando di documentarsi e intervistando illustri medici.
Pur non avendo fatto il medico di professione, Eugenio Laviola si interessa di medicina, di prevenzione e
di assistenza e per questo nel corso del 2006 ha seguito un corso come Assistente Geriatrico al Policlinico
Gemelli di Roma.
Alla base di molti suoi scritti e anche della sua poesia vi è “il rispetto dell'essere umano, laicamente parlando”, come ci ha spiegato lo stesso autore. In particolare la motivazione della poesia intitolata
“L'anziano oltraggiato” risiede nel difendere le persone di una certa età, che la società moderna spesso
non rispetta come dovrebbe.
L’anziano oltraggiato
Tanti, troppi anche se non tutti,
ti guardano con diffidenza,
ironia,
paura,
ti evitano per il tuo passo incerto,
Non tutti ma troppi,
ti sottraggono la casa,
i 100 euro della pensione,
la tua anima,
la tua dignità.
Hai visto cambiare l'Italia,
hai contribuito alla sua crescita,
per il tuo sguardo perso.
Sei nato lavorando,
hai inventato tanti mestieri dal nulla,
sei sceso nelle miniere,
hai sofferto nelle fabbriche,
lavorando la terra,
guardando gli animali,
le notti insonni per pescare.
Hai combattuto anche tutti e due
i conflitti mondiali,
perché la tua patria fosse libera,
hai unito e non diviso.
ti sei sentito fiero di
essere italiano.
Vorresti una carezza,
una parola bella,
un sorriso,
una nuova emozione,
ma…non tutti ma troppi,
ti ricambiano con una minestra
gelida come le loro vuote
esistenze.
Almeno io ti rispetto…
Ed altri con me…
Con gratitudine, ti saluto.
Eugenio Laviola
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RUBRICA
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Meeting Calendar A CURA DELLA REDAZIONE
Questa rubrica informa i lettori dei prossimi eventi congressuali, nazionali ed internazionali, nell’ambito
della Medicina Respiratoria; fornisce un recapito a cui rivolgersi per ottenere ulteriori informazioni.
WHEN
WHERE
WHAT
WHO TO CONTACT
February 29March 1
March 3-4
Catania
(Italy)
Milano
(Italy)
Philadelphia
(USA)
Malaga
(Spain)
Termoli, CB
(Italy)
Problemi Aperti in Medicina Respiratoria:
Confronto con gli Esperti
VI Forum Internazionale: Il Polmone
nel Sistema Uomo
2008 AAAAI Annual Meeting
2008
March 7-11
March 9-10
March, 14-15
March 14-16
March 18-21
March 27-28,
April 15-16,
May 15-16
March 30April 2
April 4-5
April 10-12
April 12
April 19
April 26-29
May 8-11
May 16-21
May 30-31
June 7-11
June 11-13
June 13-14
June 19-22
June 26-28
Estoril
(Portugal)
Brussels
(Belgium)
Cava de' Tirreni
SA (Italy)
Tokyo
(Japan)
Lecce
(Italy)
Palermo
(Italy)
Roma (Italy)
and 16 regional
seats
SorrentoMassalubrense,
NA (Italy)
Dubai
(UAE)
Ischia, NA
(Italy)
Toronto
(Canada)
Vieste, FG
(Italy)
Barcelona
(Spain)
Birmingham
(UK)
Torino
(Italy)
Athens
(Greece)
Verona
(Italy)
2nd International Meeting of the Mediterranean
Thoracic Society
Confronti e aggiornamenti in Medicina
Respiratoria - Convegno interregionale
interdisciplinare AIMAR 2008
6th ERS Lung Science Conference
[email protected]
[email protected]
[email protected]
www.aimgroup.eu
[email protected]
www.ersnet.org/lsc
28th International Symposium on Intensive
Care and Emergency Medicine
“Meet the Professor” Seminars: ASMA
www.intensive.org
15th World Congress for Bronchology (WBC)
[email protected]
www.wcbwcbe.2008.com
[email protected]
www.priorityonline.it
[email protected]
www.pneumonet.it/simreg
www.effetti.it
www.makevent.it
Malattie Polmonari di interesse sistemico
1° Congresso Nazionale SIMREG
La Primavera AIMAR: 17 Conferenze regionali
collegate in teleconferenza.
“Le Regioni di fronte agli standard sostenibili
in Medicina Respiratoria”. Confronti regionali:
convergenze e divergenze
Clinical Governance della BPCO
in Medicina Generale
World Asthma and COPD Forum
Dalla riscoperta dell'esame clinico
alle più recenti metodiche di indagine
e terapia
ATS 2008
Giornate Pneumologiche Garganiche
[email protected]
www.aimarnet.it
[email protected]
[email protected]
www.immunopathology.org
[email protected]
www.inf-com.it
[email protected]
EAACI 2008
[email protected]
www.meeting-planner.it
[email protected]
The 6th International Meeting on COPD
www.copdconference.org
Muscolo liscio bronchiale e asma:
nuove teorie patogeniche
9th WASOG Meeting & 11th BAL International
Conference
Update on Respiratory Home Care.
IRCA-AIMAR joint meeting
[email protected]
= evento AIMAR
94 MRM
[email protected]
www.ideacpa.com
www.wasogbal2008.com
[email protected]
= evento patrocinato da AIMAR
MRM 01-2008_def
26-02-2008
18:10
Pagina 95
WHEN
WHERE
WHAT
WHO TO CONTACT
September 10-13
Genova
(Italy)
Berlin
(Germany)
Francavilla al Mare,
CH (Italy)
Philadelphia
(USA)
Montecarlo
9° Congresso Nazionale della Pneumologia
(UIP/SIMeR)
European Respiratory Society Annual Congress
www.aimgroup.eu/2008/uip
Incontro di Aggiornamento in Medicina
Respiratoria Interdisciplinare
Chest 2008 Annual Congress
Athena Congressi, Pescara
tel: +39 085-4214343
www.chestnet.org
XIX World Congress of Asthma
www.aiminternationalgroup.com/2008/wca
[email protected]
www.aimarnet.it
[email protected]
www.aimarnet.it
October 4-8
October 16-18
October 25-30
November 5-8
November 10-11
November 13-15
November 20-22
Roma
(Italy)
Venezia
(Italy)
Top Seminars AIMAR 2008. Workshop su:
Il test sforzo cardiopolmonare
Top Seminars AIMAR 2008.
EXP-O 2008: Expert Opinion
Consensus/Dissensus Seminar
COPD is/is not a systemic disease?
Carpaccio-Paestum, Congresso Nazionale ACCP Italian Chapter
SA (Italy)
www.ersnet.org
[email protected]
2009
March 4-7
= evento AIMAR
Napoli (Italy)
Pulmonary Advances “VI International Conference www.effetti.it
on Management & Rehabilitation of Chronic
www.makevent.it
Respiratory Failure” and “II Italian Conference
on a Multidisciplinary Approach to Respiratory
Medicine”
= evento patrocinato da AIMAR
MRM
95
MRM 01-2008_def
26-02-2008
18:10
Pagina 96
ERS/AIMAR (Italy) Joint Short Term Fellowships
Are you
from Italy and wish to fund a Short Term Training or Research Fellowship in another
European country?
or
from Europe and interested in funding for a Short Term Training or Research Fellowship
in Italy?
If yes, then the ERS-AIMAR Joint Short Term Fellowships are for you.
Our Short Term Fellowships are designed to comply with the subsistence rates and we
have 4 fellowships available per year, with three deadlines per year for submitting applications.
Applications for a joint ERS/AIMAR fellowship should be sent to AIMAR at the following
address: Valentina DONNER, Secretarial Manager, AIMAR, Via Monsignor Cavigioli 10,
28021 Borgomanero (NO), Italy, Tel +39 0322 846549, Fax +39 0322-869737, e-mail:
[email protected]. The application form (the same as for an ERS Fellowship) and
cover letter can be downloaded from the ERS website (www.ersnet.org). Documents
required include a copy of your Curriculum Vitae, Publication list, Project Description, the
completed Host Acceptance and Home Supervisor Release forms, plus a confidential letter
of reference from your chosen referee.
Candidates will first be screened by AIMAR and will be notified if their candidature is
endorsed by AIMAR. Candidates will then submit their application, together with the letter of endorsement by AIMAR, to ERS for their decision. Answers can be expected 3-4
months after submission deadline.
Deadline for applications to AIMAR:
February 15, August 15 & October 15
1
M u ltid is c ip lin a ry R e s p ira to ry M e d ic in e
Poste Italiane Spa - Spedizione in Abbonamento Postale - D.L. 353/2003 (convertito in L. 27/02/2004 n. 46) art. 1 comma 1, DCB MILANO
Donner CF
Palmarini A
Sanguinetti CM, Corrao G, Kilama MO, De Benedetto F, Donner CF, Marchese A, Nicoletti G, Schito GC,
Speciale A, Severi G
Studio italiano sui patogeni che causano riacutizzazioni di BPCO e profilo
di resistenza agli antibiotici di più comune utilizzo (lo studio EOLO)
Dal Negro RW
ZuWallack R
Lusuardi M, Lucioni C, Donner CF
anno 3 - n. 1 - Reg.Trib. Novara n.120 del 11/11/2005
ISSN 1828-695X
Multidisciplinary Respiratory Medicine
vol. 3 n.1/february 2008:1-96
3
volume
number
february 2008

Cover MRM (3)1

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