GLP-1 - SAkAM

Il Diabete Mellito tipo 2:
a ognuno il suo target e la
sua terapia
Dr.ssa M.Cristini
Medicina Interna Ospedale Centrale di Bolzano
Unità Operativa di Diabetologia
Sommario
Obiettivi terapeutici
Farmaci
Algoritmo di terapia (Position Statement
ADA-EASD Aprile 2012, Standard Italiani
per la cura del Diabete Mellito 2009-2010)
Fisiopatologia del diabete
GENETICA
 ESERCIZIO
SOVRAPPESO
INSULINORESISTENZA

FEGATO
 PRODUZIONE DI GLP-1
 GLUCONEOGENESI
MUSCOLO
 CAPTAZIONE DEL GLUCOSIO
TESSUTO ADIPOSO
 LIPOLISI FFALIPOTOSSICITA’
-CELLULA
ALTERATA SECREZIONE
(perdita 1a fase)
RIDOTTA SECREZIONE
Glucotossicità
IPERGLICEMIA
Obiettivi glicemici nella persona
affetta da diabete
Standard Italiani per la cura del Diabete Mellito 2009-2010
1)Il trattamento del diabete deve essere tempestivamente
adattato in ogni paziente fino a ottenere valori di HbA1c
stabilmente inferiori a 7%
 prevenzione dell’incidenza e della progressione delle
complicanze microvascolari. (Livello della prova I, Forza
della raccomandazione A)
Obiettivi glicemici nella persona
affetta da diabete
Standard Italiani per la cura del Diabete Mellito 2009-2010
2)Follow-up a lungo termine degli studi DCCT e UKPDS
suggeriscono che un trattamento volto a ottenere valori
di HbA1c stabilmente inferiori a 7% subito dopo la
diagnosi di diabete è associato con una riduzione a
lungo termine del rischio di complicanze macrovascolari.
Un obiettivo di HbA1c pari o inferiore a 7% è
generalmente consigliabile per i soggetti adulti con
diabete per prevenire l’incidenza e la progressione delle
complicanze macrovascolari. (Livello della prova III,
Forza della raccomandazione A)
MEMORIA METABOLICA
3)Obiettivi glicemici più stringenti (HbA1c ≤ 6,5%) dovrebbero essere
perseguiti in pazienti di nuova diagnosi o con diabete di durata < 10
anni, senza precedenti di CVD abitualmente in discreto compenso
glicemico e senza comorbidità che li rendano particolarmente fragili.
(Livello della prova III, Forza della raccomandazione A)
4)Obiettivi di compenso glicemico meno stringenti (HbA1c 7-8%)
dovrebbero essere perseguiti in pazienti con diabete di lunga durata >
10 anni soprattutto con precedenti di CVD o una lunga storia di
inadeguato compenso glicemico o fragili per età e/o comorbidità.
L’approccio terapeutico deve essere tale da prevenire le
ipoglicemie. (Livello della prova VI, Forza della raccomandazione
B)
5)Nei pazienti in terapia intensiva si consiglia l’utilizzo di algoritmi di
autogestione della terapia insulinica in quanto facilitano il
raggiungimento degli obiettivi glicemici. (Livello della prova II, Forza
della raccomandazione B)
Obiettivi glicemici in diabetici adulti di tipo 1 e 2
HbA1c < 7,0%* (< 6,5% in singoli pazienti)
Glicemia a digiuno e pre-prandiale 70-130 mg/dl
Glicemia post-prandiale § < 180 mg/dl #
* Facendo riferimento ai valori di 4,0-6,0% della popolazione non diabetica,
con il metodo utilizzato dal DCCT.
§ La misurazione della glicemia post-prandiale deve essere effettuata 2 ore
dopo l’inizio del pasto.
# Valori post-prandiali < 140 mg/dl sono perseguibili nel diabete tipo 2
(IDF 2007).
Negli ultimi anni diversi gli studi clinici per valutare gli effetti di un trattamento intensivo
della glicemia vs standard sugli eventi cv in soggetti con DM 2 ad alto rischio.
Accord
Nel gruppo di trattamento
intensivo
Riduzione non
significativa, del 10%,
dell’ end point primario
Riduzione IMA non fatale
Aumento della mortalità
globale e mortalità
cardiovascolare
Tutte le cause di mortalità
HR 1,22
Advance
 Nel gruppo di terapia
intensiva
Riduzione significativa
dell’end point primario
per riduzione delle
complicanze
microvascolari
Riduzione ns degli
eventi cardiovascolari
con riduzione ns della
mortalità totale e
cardiovascolare
Vadt
 Nel gruppo di terapia intensiva
Riduzione non significativa dell’end point primario
Eccesso di mortalità
Non c’ è stata riduzione degli eventi microvascolari
Cardiovascular Causes
Standard therapy
1.0
Intensive therapy
0.8
0.6
0.4
0.2
P=0.26
0.0
Standard therapy
1.0
Probability of Survival
Probability of Survival
Any Cause
Intensive therapy
0.8
0.6
0.4
0.2
P=0.62
0.0
0
No. at Risk
Standard therapy 899
Intensive therapy 892
2
833
828
767
786
4
Years
767
746
724
713
6
635
646
320
337
8
75
85
0
0
0
No. at Risk
Standard therapy 899
Intensive therapy 892
2
836
832
801
791
4
Years
772
752
727
720
6
637
650
322
341
8
76
86
0
0
Diabete mellito tipo 2
a ognuno il suo target
DMT2: a ognuno il suo target
Scheda n. 1
Quali obiettivi glicemici in relazione al
tipo di paziente?
In base agli studi° e le evidenze fino ad ora presenti, appare
ragionevole, anche se arbitrario, individuare
3 fenotipi di pazienti diabetici di tipo 2
con differenti obiettivi glicemici e di HBA1c
° studio ACCORD, VADT e UKPDS
by Dr. Enzo Bertamini
DMT2: a ognuno il suo target
Scheda n. 1
Quali obiettivi glicemici in relazione al
tipo di paziente?
1- PAZIENTE NEO-DIAGNOSTICATO (la recluta)
Di età media (40-60 anni), senza precedenti
cardiovascolari.
In questo caso l’obiettivo di HBA1c deve essere ambizioso
(<6,5%)
e la terapia deve essere aggiornata tempestivamente ogni
volta che il valore si discosta dall’obiettivo
by Dr. Enzo Bertamini
DMT2: a ognuno il suo target
Scheda n. 1
Quali obiettivi glicemici in relazione al
tipo di paziente?
2- PAZIENTE CON DM DI DURATA MEDIO-LUNGA (il veterano)
Di età media (60-70 anni), senza precedenti cardiovascolari
e con pregresso controllo glicemico discreto.
In questo caso l’obiettivo di HBA1c si dovrebbe collocare tra
6,5 e 7,5%
e la correzione dell’iperglicemia dovrebbe essere lenta per
minimizzare il rischio di ipoglicemia.
by Dr. Enzo Bertamini
DMT2: a ognuno il suo target
Scheda n. 1
Quali obiettivi glicemici in relazione al
tipo di paziente?
3- PAZIENTE CON DM DI DURATA MEDIO-LUNGA CON
PRECEDENTI CV E UNA STORIA DI COMPENSO
GLICEMICO SCADENTE (il reduce con le ferite)
Di età anziana-senile(>70 anni)
Si tratta di un DMT2 molto fragile in cui la variazione
dell’omeostasi glicemica va fatta con lentezza per evitare
ipoglicemie che potrebbero avere conseguenze anche gravi e
fatali.
In questo caso l’obiettivo di HBA1c dovrebbe collocarsi
tra il
by Dr. Enzo Bertamini
7,5 e l’8,5%
TERAPIA DEL DIABETE
Strumenti terapeutici non farmacologici
Alimentazione
Attività fisica
Educazione
Chirurgia bariatrica
Trapianti
Farmaci per il diabete
Biguanidi (Metformina)
Terapie consolidate
Sulfaniluree
Tiazolidinedioni
Inibitori DPP4
Terapie più recenti
Analoghi GLP1
Insuline
Farmaci ancora in studio
Terapia farmacologica orale
Farmaci consolidati
FARMACI
ORGANI BERSAGLIO
Secretagoghi SU
Secretagoghi non SU
Pancreas endocrino
Insulin sensitizers:
Metformina
Tiazolidinedioni
Fegato, muscolo,
tessuto adiposo
Inibitori  glucosidasi
intestino
Possibiltà di combinare i farmaci ma se possibile non in
associazione fissa
Opzioni farmacologiche nel diabete
Pancreas
Fegato
Glucose Production:
Biguanides
Thiazolidinediones
Intestino
Glucose Absorption:
-glucosidase inhibitors
Slowed Gastric Emptying:
Incretin & Amylin mimetics
Grasso
Muscolo
Insulin Secretion:
Sulfonylureas
Meglitinides
Insulin
Peripheral Glucose Uptake:
Incretin mimetics
Thiazolidinediones
Biguanides
Glucagon
inhibition:
Incretin mimetics
Amylin mimetics
Secretagoghi dell‘insulina
Sulfoniluree
FARMACO
DURATA
ELIM. RENALE
%
1a
generazione
Clorpropamide
Tolbutamide
6-72 ore
100
2a
generazione
Glipizide
Glibenclamide
Gliclazide
6-24 ore
50-85
Glimepiride
24 ore
60
3a
generazione
Secretagoghi dell‘insulina
Sulfoniluree
Limiti terapeutici
Nel 40% dei pazienti non
sono efficaci
Non in gravide, malati
cronici (IRC, cirrosi)
Non validi a lungo termine
per secondary failure
Effetti collaterali
Peso (da 2 a 5 Kg)
Ipoglicemie
Secretagoghi dell‘insulina
Non Sulfonilureici
Classe
Meglitinidi
Farmaci
Repaglinide
Nateglinide
Caratteristiche
Picco precoce insulinemico postprandiale
Breve emivita
Ridotto rischio di ipoglicemie
Minor incremento ponderale
Associabili con altri farmaci
Buona tollerabilità negli anziani, epatopatici,
nefropatici
BIGUANIDI
Farmaco
METFORMINA
Caratteristiche
La produzione epatica di glucosio
Lipolisi
Livelli dei lipidi circolanti
Uptake intestinale di glucosio
Captazione periferica del glucosio
Effetti collaterali
Disturbi gastrointestinali
Rara l’acidosi lattica
Epatopatie, insufficienza cardiaca grave,
Controindicazioni
nefropatie, gravidanza
TIAZOLIDINEDIONI
Classe
GLITAZONICI
Farmaci
Pioglitazone
Caratteristiche
Legano il recettore nucleare PPAR che ha
diverse funzioni: maturazione adipociti e riduzione
lipolisi. Il maggior effetto è legato all‘aumentato
uptake del glucosio a livello del muscolo
scheletrico
LDL,
HDL
Effetti collaterali
Aumento di peso, insufficienza cardiaca,
ritenzione di liquidi, fratture osteoporotiche postmenopausali
Controindicazioni
Epatopatie, insufficienza cardiaca (III-IV),
nefropatie, gravidanza, neoplasie uroteliali
INIBITORI ENZIMATICI INTESTINALI
Classe
Inibitori -glucosidasi
Farmaci
Acarbose, Miglitolo (USA)
Caratteristiche
Riducono l‘assorbimento di carboidrati
e l‘escursione glicemica postprandiale.
Non provocano ipoglicemia od
incremento ponderale
Effetti collaterali
flatulenza e diarrea
Controindicazioni
Gravidanza
Terapia farmacologica orale
Farmaci più recenti
LE INCRETINE
Nuove terapie: le incretine
Sono enteroormoni prodotti in
seguito all’ ingestione di cibo
che svolgono molteplici azioni
sulle funzioni digestive e sulle
proprietà
endocrine
del
pancreas
La prima incretina identificata
è stata il GIP (Glucosedependent
Insulinotropic
Polypeptide) cellule K del
duodeno, la seconda il GLP-1
(Glucagon-Like
Peptide
1)cellule enteroendocrine (L)
del colon e del piccolo intestino.
Effetto incretinico
Carico orale glucosio (50 g/400 mL)
10
180
5
0
–10 –5
90
60
120
80
270
180
0
IR-insulin (mU/L)
Glicemia
Glicemia (mg/dL)
Glicemia (mmol/L)
15
Infusione isoglicemica di glucosio
Risposta insulinica
60
Incretin
effect
40
20
*
0
–10 –5
tempo (min)
*
*** *
60
*
120
tempo (min)
• La risposta insulinica è maggiore in seguito a glucosio orale
rispetto all’ infusione ev, nonostante concentrazioni glicemiche
simili
Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52. *p≤0.05. n=8 healthy volunteers
180
GLP-1: effetti pancreatici
Secrezione insulinica
glucosio-dipendente
Sintesi insulinica
Secrezione di
somatostatina
Secrezione
di glucagone
Cellule pancreatiche:
-cell
-cell
Rilascio
epatico di
glucosio
-cell
Ørskov et al. Endocrinology 1988;123:2009–13. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci USA 1987;84:3434–8.
GLP-1 stimola la rigenerazione
della -cellula e massa pancreatica
in modelli animali
 beta-cellulare
Proliferazione
Apoptosi beta cellulare
-cellula
Ipertrofia beta-cellulare
Neogenesi beta cellulare
Rigenerazione beta-cellulare e aumento della massa
reviewed in: Wajchenberg et al. Endocrine Reviews 28: 187-218, 2007
GLP-1: effetti sul sistema GI,
cardiaco e SNC
Capacità di
apprendimento e
memoria (studi
GLP-1
animali)
Neuroprotezione
(studi animali)
sazietà
Introito di cibo
Svuotamento
gastrico e
secrezione acida
Miglioramento
funzione e
protezione
Kieffer, Habener. Endocr Rev 1999;20:876–913. Flint et al. J Clin Invest 1998;101:515–20. Wettergren et al. Dig
Dis Sci 1993;38:665–73. During et al. Nat Med 2003;9:1173–9. Perry et al. J Pharmacol Exp Ther 2002;302:881–
8. Perry et al. J. Neurosci Res 2003;72:603–12.Bose et al. Diabetes 2005;54:146-51. Kavianipour et al. Peptides
2003;24:569-78. Thrainsdottir et al. Diab Vasc Dis Res 2004;1:40-3. Nikolaidis, et al. Circulation 2004;109:962-5.
Nystrom et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:E1209-15. Nystrom et al. Regul Pept 2005;125:173-7.
Effetti del GLP-1 sul sistema
cardiovascolare
RENE
• Incremento della
MIOCARDIO
diuresi e secrezione
sodica in risposta a
carico di sodio ed
espansione del volume
• Incremento dell’ assunzione di
GLP-1
glucosio non insulino-mediata
-sintesi NO
-Attività della p38 MAP kinasi
-Traslocazione GLUT-1
• attivazione di kinasi antiapoptotiche
VASI
• Vasodilatazione NO dipendente
• Riduzione secrezione di PAI-1 TNF alfa
mediato in cellule in coltura
Gutzwiller J-P, et al. Endocrinol Metab 2004;89:3055-3061;Zhao T, et al. J Pharmacol Exp Ther 2006;317:1106-1113;
Furchgott RF and Zwadaki JV. Nature 1980;288:373-376; Golpon HA, et al. Regul Pept 2001;102:81-86; Liu HB et al, ADA
2006; Gutzwiller J-P, et al. Digestion 2006;73:142-150.; Bose AK, et al. Diabetes 2005;54:146-151.
Diabetici tipo 2 hanno ridotta
secrezione di GLP-1
CONTROLLI
IGT
DM2
20
Plasma GLP-1 (pM)
*
*
*
*
*
15
*
*
10
5
*p<0.05 DM2 vs. CONTROLLI
0
0
PASTO
60
120
TEMPO (min)
Adapted from Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–23.
180
240
In soggetti con DM2, l’ infusione di
GLP-1 ripristina la risposta insulinica
Infusione continua ev durante clamp iperglicemico (15 mmol/L)
Insulina (pmol/L)
3000
2500
GLP-1 (1 pmol)
GIP (16 pmol)
2000
1500
1000
500
0
–20
0
30
80
tempo (min)
Adapted from Vilsbøll et al. Diabetologia 2002:45:1111–9. Data are means ± SEM.
120
GLP-1 migliora la funzione
beta-cellulare in DM2
C-peptide (pmol/l)
week 0
Saline
7000
week 6
week 1
GLP-1
7000
6000
5000
6000
4000
3000
4000
2000
2000
1000
0
1000
5000
3000
10
30
50
70
90
minuti
Adapted from: Zander et al. Lancet 2002;359:824–830
0
10
30
50
minuti
70
90
L’ infusione di GLP-1 riduce la
glicemia nel DM2
18
DM2, senza GLP-1
Glicemia (mmol/L)
16
14
DM2 con GLP-1
12
10
Controlli sani con
fisiologica
8
6
4
2
0
colazione
spuntino
pranzo
22.00 02.00 06.00 10.00 14.00 18.00
Ora del giorno
Rachman et al. Diabetologia 1997;40:205–11.
La famiglia delle incretine
Terapie
incretiniche
Inibitori di
DPP-4,
sitagliptin,
vildagliptin,
saxagliptin
Agonisti del
recettore del
GLP-1
Terapie exendinbased, es.
exenatide
Analogo del
GLP-1 umano,
es. liraglutide
Incretino-mimetici
Concentrazioni plasmatiche crescenti di GLP-1
Effetti di crescenti livelli di GLP-1
Vomito
Nausea
Diarrea
 Appetito
 Assunzione cibo
= perdita di peso
Livelli di GLP-1
raggiunti con
incretino-mimetici
 Svuotamento
gastrico
Secrezione insulina
Secrezione glucagone
 Glicemia
Livelli di GLP-1
raggiunti con
inibitori della DPPIV
Holst JJ; Trends in Molecular Medicine 2008
Gli inibitori della DPP-4 prevengono l’inattivazione del GLP-1
T1/2 GLP1 <1 min
SITAGLIPTIN:
Per pazienti con diabete mellito tipo 2, sitagliptin è indicato:
in associazione con metformina
in associazione con una sulfonilurea
in associazione con una sulfonilurea e metformina
In associazione con l’agonista PPAR quando
NUOVE INDICAZIONI: 3 nuove indicazioni di sitagliptin, in vigore dall’Ottobre 2010.
sitagliptin in monoterapia nei pazienti intolleranti a metformina,
associazione con insulina con o senza metformina
associazione con glitazone e metformina
Januvia o Xelevia o Tesavel 100 mg,
Janumet o Velmetia 50/850 mg, 50/1000 mg:
Escrezione prevalentemente renale tubulare attiva
T1/2 per os 12,4 ore
Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in caso di
-insufficienza renale lieve (fino a GFR 50 ml/min)
-insufficienza epatica lieve e moderata
-età anziana
VILDAGLIPTIN:
Vildagliptin è indicato nel trattamento del diabete mellito di tipo 2 in
duplice terapia orale in associazione a:
• metformina
• una sulfanilurea
• un tiazolidinedione
da poco approvato anche in triplice terapia con metformina e
sulfanilurea e con insulina con o senza metformina e in prima
Galvus
50 mg,
50/850
mg, 50/1000 mg:
battuta
perEucreas
intolleranti
a metformina
Dose di 50 mg/die se associato a sulfanilurea, 50 mgX2 se con metformina o
glitazone
Eliminazione per idrolisi per il 69%-> escrezione renale del metabolita inattivo
Non assumere se:
• diabete di tipo 1
• moderata o grave malattia renale
• dialisi
• malattia epatica (AST o ALT prima del trattamento > 3 X limite superiore)
• insufficienza cardiaca
Sono stati riscontrati rari casi di insufficienza epatica monitoraggio indici di
funzione epatica ogni 3 mesi nel I anno
SAXAGLIPTIN:
Onglyza è indicato in pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 per
migliorare il controllo glicemico:
in associazione con metformina
in associazione con una sulfanilurea
in associazione con un tiazolidinedione
in associazione a insulina con o senza metformina
Onglyza 5 mg può essere assunto indipendentemente dai pasti
in ogni momento della giornata
Il farmaco è escreto per il 75% per via urinaria
Durata dell’inibizione dell’attività plasmatica di 24 ore
Non è necessario aggiustamento di dose in caso di
-lieve insufficienza renale
-insufficienza epatica lieve e moderata
-anziani
Vantaggi
Attraverso l’inserimento degli inibitori della DPP-4 nel nuovo algoritmo
terapeutico, il NICE (organismo di consulenza del servizio sanitario
inglese National Institute for Health and Clinical Excellence) ne
raccomanda l’utilizzo, secondo le indicazioni della scheda tecnica, sia al
secondo che al terzo step della terapia sulla base delle seguenti
conclusioni:
sono farmaci efficaci nel ridurre l’emoglobina glicata (HbA1c);
non comportano un aumento del rischio di ipoglicemia; in particolare,
danno meno ipoglicemie di una sulfonilurea in associazione con
metformina;
sono associati ad un effetto complessivamente neutro sul peso corporeo;
sono generalmente ben tollerati;
hanno un profilo di costo-efficacia favorevole già al secondo step della
terapia ipoglicemizzante (in aggiunta ad una monoterapia con metformina
oppure con sulfonilurea);
Ultimamente approvati anche nel terzo step della terapia ipoglicemizzante
ATTENZIONE:
Sitagliptin
Vildaliptin
Saxagliptin
Non utilizzare se:
-grave insufficienza epatica
-grave insufficienza renale (GFR < 30)
-Diabete mellito tipo 1
-Indicazione a terapia insulinica per
fallimento beta-cellulare
Exenatide e Liraglutide non sono inattivate dalla DPP-4
Exenatide
Indicazioni terapeutiche
BYETTA è indicato per il trattamento del diabete mellito tipo
2 in associazione a
-metformina
-e/o sulfonilurea o
-e/o tiazolidinedioni o
- insulina basale con o senza metformina e/o pioglitazone
nei pazienti che non raggiungono un adeguato controllo
glicemico con le massime dosi tollerate di questi
ipoglicemizzanti orali.
Posologia
• La terapia con BYETTA deve essere iniziata con una dose di 5 g
di exenatide due volte al giorno (BID) per almeno un mese, al fine
di migliorare la tollerabilità. La dose può, poi, essere aumentata a
10 g BID. Non sono raccomandate dosi superiori a 10 g BID.
• Il dosaggio di BYETTA non ha bisogno di essere aggiustato
giorno per giorno sulla base dell’automonitoraggio dei livelli di
glicemia.
• Nessuna pianificazione della dose in relazione al tipo di pasto o
alla quantità di esercizio fisico.
• BYETTA può essere somministrato in qualsiasi momento nei 60
minuti precedenti il pasto della mattina e della sera o i due
principali pasti del giorno, distanti l’uno dall’altro circa 6 ore o più.
RCP Europeo BYETTA, Marzo 2009
Precauzioni d’impiego e avvertenze speciali
• BYETTA non deve essere usato nei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1 o
per il trattamento della chetoacidosi diabetica.
•BYETTA non deve essere usato nei pazienti con diabete di tipo 2 che richiedono
una terapia insulinica per fallimento beta-cellulare.
• BYETTA non è consigliato per un uso nei pazienti con una malattia renale in fase
terminale, con grave insufficienza renale (creatinine clearance <30 ml/min) o con
gravi patologie gastrointestinali.
• Sono stati riportati rari casi spontanei di pancreatite acuta. I pazienti devono
essere informati del sintomo che caratterizza la pancreatite acuta: forte e
persistente dolore addominale. La risoluzione della pancreatite è stata osservata
con un trattamento di supporto, ma sono stati riportati casi molto rari di pancreatite
necrotizzante o emorragica e/o morte. Il trattamento con BYETTA non deve essere
ripreso dopo una diagnosi di pancreatite.
RCP Europeo BYETTA, Marzo 2009
Effetti favorevoli di exenatide nel trattamento del
paziente con diabete mellito tipo 2
Effetto
Beneficio
Alta potenza glucoregolatoria
Migliora il controllo glicemico lì
dove gli ipoglicemizzanti orali*
hanno fallito°
Insulinotropismo glucosio
dipendente
Basso potere di ipoglicemie
clinicamente significative°
Dose fissa per la maggior parte
dei pazienti
Non è richiesto aggiustamento
della dose o titolazione°
Vari meccanismi d’azione
(inibizione della secrezione di
glucagone, sintesi della
proinsulina)
Trattamento del diabete tipo 2 più
efficace e fisiologico#
Calo di peso (moderato)
progressivo
Trattamento del diabete tipo 2
migliore e più semplice#
° Osservato in studi clinici ben disegnati o # teorico
* Metfromina e/o sulfonilurea
Cvetkoviic et al. Drugs 2007; 67(6)
Liraglutide
GLP-1 umano nativo
Liraglutide
Degradazione enzimatica
dal DPP-4
7
Resistenza parziale al
DPP-4
9
7
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Val
Ser
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Val
C-16 fatty acid
(palmitoyl) Glu
Ser
Glu
Phe
Ile
36
Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
Glu
Exenatide 53% omologia
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
36
Phe
Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly
T½=1.5–2.1 min
Agersø et al. Diabetologia 2002;45:195–202
Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664–9
Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94
Vilsbøll et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88(1):220–4
9
T½=13 ore
•
•
•
•
•
97% omologia con GLP-1 umano
Si lega all’albumina
Lento assorbimento dal subcutaneo
Resiste al DPP-4
Lunga emivita plasmatica
Exenatide vs Liraglutide
140
16
Liraglutide
14
120
12
100
10
80
8
60
Exenatide
6
40
4
2
20
0
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
Exenatide cconcentration (pmol/L)
Total liraglutide concentration (nmol/L)
18
24
Time since first dose of the day (h)
Exenatide was injected in the morning (timepoint 0 h) and the evening (timepoint 10 h)(depicted by arrows).
Rosenstock et al. Diabetes 2009;58(Suppl 1):558-P
Liraglutide: effetto maggiore sulla glicemia a digiuno
Exenatide
Liraglutide
10.5
FPG (mmol/L)
10.0
Exenatideliraglutide
9.5
9.0
8.64
8.5
p<0.0001
8.0
7.73
7.5
7.0
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
40
settimane
Buse et al. Lancet 2009;374(9683):39–47 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes 2009;58(Suppl. 1):A159 (LEAD-6 Ext)
Indicazioni e prescrivibilità
Liraglutide
Victoza è indicato per il trattamento di adulti affetti da
diabete mellito tipo 2 per raggiungere il controllo
glicemico:
In combinazione con: Metformina o una sulfanilurea, in
pazienti con controllo glicemico insufficiente nonostante
la dose massima tollerata di metformina o sulfanilurea in
monoterapia.
In combinazione con: Metformina e una sulfanilurea o
metformina e un tiazolidinedione o metformina e insulina
(detemir) in pazienti con controllo glicemico insufficiente
nonostante la terapia combinata con due farmaci.
TERAPIE NUOVE
Dapagliflozin
Dapagliflozin: attualmente nell’Unione Europea (UE) è indicato come
trattamento in monosomministrazione orale giornaliera per migliorare il
controllo glicemico nei pazienti adulti affetti da diabete di tipo 2.
Non ancora approvato in Italia.
E’ il primo di una nuova classe di farmaci, che inibisce selettivamente e
reversibilmente il cotrasportatore di sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2) a
livello renale, e così agisce in modo indipendente dall’insulina per
rimuovere l’eccesso di glucosio dall’organismo.
Il glucosio in eccesso viene espulso a livello urinario  riduzione della
glicemia e inoltre del peso e della pressione arteriosa
Il medicinale deve essere utilizzato in associazione ad altri farmaci
compresa l’insulina per la riduzione della glicemia o come monoterapia
nei pazienti intolleranti alla metformina, sempre in aggiunta a dieta e
attività fisica.
TERAPIE NUOVE
Amilina e Amilinomimetici
1)
2)
3)
4)
Amilina e amilinomimetici. L’amilina è un polipeptide di 37 aminoacidi cosecreto
in quantità equimolari con l’insulina dalle cellule beta del pancreas, in seguito a
stimoli nutrizionali, ma anche al glucagone, al GLP-1 e agli agonisti colinergici; è
inibita dall’insulina e dalla somatostatina. I livelli plasmatici di amilina correlano
con quelli dell’insulina, sono piuttosto bassi in condizioni di digiuno e aumentano
di quasi 20 volte dopo l’ingestione di cibo
Essa risulta marcatamente ridotta nel diabete tipo 1, mentre spesso è piuttosto
elevata in situazioni di insulino-resistenza, quali l’obesità, la ridotta tolleranza ai
carboidrati ed il DMT2.
Le azioni più rilevanti dell’amilina, e del suo analogo pramlintide, sono:
soppressione della secrezione del glucagone, in particolare nella fase
postprandiale;
riduzione della produzione epatica di glucosio e quindi dei livelli glicemici
postprandiali;
aumento del senso di sazietà indotto per via centrale (inibizione della grelina)
riduzione del tempo di svuotamento gastrico.
TERAPIE NUOVE
Amilina e Amilinomimetici
Per le caratteristiche dell’amilina si è reso necessario il ricorso ad un analogo
sintetico dall’efficacia clinica simile ma dalla maggiore maneggevolezza, la
pramlintide (Symlin).
I dati sperimentali, nei diabetici tipo 1 e nei diabetici tipo 2 trattati con insulina,
hanno documentato che la pramlintide, somministrata ai pasti, per via
sottocutanea alle dosi di 30-120 mcg tre volte al dì, ha effetti positivi sia sul
controllo glicemico che sul peso. Essa è in grado infatti di ridurre le escursioni
glicemiche postprandiali in misura maggiore della sola insulina.
Effetti collaterali e limiti: R di ipoglicemie in associazione ad insulina nei tipi 1,
disturbi gastrointestinali quali nausea moderata, anoressia e più raramente
vomito. Inoltre la pramlintide deve essere iniettata per via sottocutanea tre volte
al dì.
Negli USA è stato autorizzato dalla FDA associato all’insulina, nei diabetici tipo
1 e nei tipi 2, in precario equilibrio glicemico con prevalenti escursioni
glicemiche postprandiali e sovrappeso, eventualmente in aggiunta alla
metformina e alle sulfoniluree.
TERAPIA INSULINICA
DMT2 e funzione β-cellulare
Al momento della diagnosi di diabete tipo 2 circa il 50% della funzionalità βcellulare risulta essere persa.
L’obesità, una malattia acuta o semplicemente l’avanzare dell’età possono
manifestare od aggravare il deficit β-cellulare portando alla comparsa di diabete
franco.
Funzione della -cellula (%)
100
80
60
40
IFG - IGT
20
Diabete tipo 2
0
-12
-10
-8
-6
-4
-2
0
2
4
6
8
10
12
14
Anni dalla diagnosi
UKPDS Study Group, UKPDS 16 – Diabetes 1995; 44: 1249-1258
HbA1c nella pratica clinica
Nonostante le evidenze indicano obiettivi
glicemici vicino alla norma, studi di
popolazione hanno evidenziato quanto sia
elevata la percentuale di soggetti con
HbA1c > 8,0%.
10.0
Dal 20% al 40% dei DMT2
hanno HbA1c > 9,5%
9.5
9.0
8.5
< 30% dei DMT2
con insulina
hanno HbA1c < 8,0%
Dal 40% al 50% dei DMT2
hanno HbA1c > 8,0%
8.0
7.5
< 7%
ADA
7.0
< 6,5%
JDF/AACE
6.5
< 6,0%
6.0
Limiti della norma
5.5
NHANES III 1988-1994 (totale della popolazione 16.705) e BRFSS 1995 (totale popolazione 103.929)
Saaddine Ann. Intern. Med. 200; p 565-568 - Harmel EndocrPract 2002; p 185-189 - USA (1997-1998)
Contributo della glicemia alla
HbA1c
Glicemia post-prandiale
Glicemia a digiuno
100
30%
80
70%
50%
45%
40%
60
70%
60%
40
55%
50%
20
30%
0
< 7,3
7,3-8,4
8,5-9,2
9,3-10,2
> 10,2
Range HbA1c (%)
Monnier L. et al. Diabetes Care 2003; 26: 881-885
Necessità di insulina nel DMT2
Più precoce ed intensivo è il trattamento, migliore è il ripristino della funzionalità
delle β-cellule e maggiore è la riduzione delle complicanze.
Il trattamento insulinico deve essere iniziato in presenza di diabete non
controllato e/o segni catabolici e/o sintomi e/o particolari patologie intercorrenti
(IM, CHF, sepsi, interventi chirurgici, IRC, insufficienza epatica, ecc.) e nel
diabete gestazionale.
1. HbA1c > 10%
2. Ripetuti FBG > 250 mg/dl
3. Glicemie nella giornata > 300 mg/dl
4. Chetonuria
5. Poliuria, polidipsia e calo ponderale
Raccomandazioni per la terapia
insulinica nel diabete mellito tipo 2
Standard Italiani per la cura del diabete mellito 2009-2010
 Iniziare la terapia con insulina quando la terapia ipoglicemizzante non insulinica e
l’intervento sullo stile di vita non sono in grado di ottenere il controllo della glicemia.
Mantenere tuttavia sempre il supporto per il mantenimento dello stile di vita. Considerare
l’inizio o l’aumento dell’insulina ogni 2-6 mesi, con l’obiettivo di raggiungere e mantenere
nel tempo valori di HbA1c < 7%.
 Spiegare al paziente affetto da diabete sin dal momento della diagnosi che l’insulina è
comunque una delle possibili terapie e che può rivelarsi la migliore, oppure l’unica, per
raggiungere o mantenere il controllo della glicemia.
 Iniziare un percorso di educazione terapeutica e prescrivere l’uso di presìdi per
l’automonitoraggio. Spiegare che all’inizio le dosi prescritte possono essere basse ma che
in alcuni casi si può giungere a 50-100 Unità die.
 Iniziare la terapia insulinica prima della comparsa dello scompenso metabolico, in
particolare iniziare quando, nonostante una terapia massimale, l’HbA1c (dosaggio
standardizzato con lo studio DCCT) supera 7,5%. Continuare comunque la metformina.
(eventualmente anche gli inibitori GLP-1). L’uso dei secretagoghi può essere continuato,
almeno temporaneamente, durante la terapia insulinica. Cave glitazonici.
 Quando si avvia la terapia insulinica:
•
•
•
•

Utilizzare un’insulina basale come detemir, glargine, umana NPH o lispro protamina (con
umana NPH il rischio di ipoglicemia è tuttavia maggiore, non vi sono evidenze che
l'insulina lispro protamina sia diversa dall'umana NPH), tenendo comunque in
considerazione le diverse farmacocinetiche oppure
Utilizzare un analogo rapido ai pasti oppure
Utilizzare direttamente uno schema basal-bolus oppure
In presenza di gravi ed evidenti problemi di compliance, utilizzare una doppia
somministrazione di insulina premiscelata (bifasica), tentando comunque di educare il
paziente verso uno schema basal-bolus.
Iniziare l’insulina prescrivendo un regime di autotitolazione (aumento di 2 unità ogni 3
giorni fino all’obiettivo) oppure attraverso contatti settimanali (usando comunque uno
schema simile) in relazione alla glicemia a digiuno. Controllare la glicemia anche negli altri
momenti per identificare possibili altre cause di cattivo controllo.
 Continuare il supporto al paziente, anche attraverso contatti telefonici, fino al
raggiungimento dell’obiettivo glicemico.

Incoraggiare la somministrazione dell’insulina nel tessuto sottocutaneo della regione
addominale (assorbimento veloce) e coscia (lento), considerando comunque braccio e
glutei come valide alternative. Ricordarsi sempre che alcuni pazienti potrebbero non
prediligere la somministrazione dell’insulina nella regione addominale per motivi culturali.
TERAPIA INSULINICA:
insuline umane
Regolari
Insulina +Zn
Lente
Insulina+protamina
Ultralente
DURATA
NOME COMMERCIALE
240’- 300’
Actrapid, Humulin R
12–20 ore
Protaphane, Humulin I
24–36 ore
Ultratard, Humulin U
Premiscelate 12–20 ore Actraphane, Humulin 30/70
TERAPIA INSULINICA:
ANALOGHI
DURATA
Aspart
Lispro
Glulisina
120’- 300’
Glargina
20–24 ore
Detemir
18–20 ore
NOME COMMERCIALE
Novorapid
Modifica
Humalog porzione C-term
Apidra catena B
Lantus
Levemir
vd dose
Miscele
Lispro
isofano
12–20 ore Mix 25 o 30, Mix 50, Mix 70
12-18 ore
Humalog basal
Plasma Insulin (pmol/L)
400
Lispro
350
300
250
200
150
100
50
0
Regular
Human
0
30
Meal
SC injection
60
90 120 150 180 210 240
Time (min)
Plasma Insulin (pmol/L)
Short-acting Insulin Analogues:
Lispro and Aspart
Plasma Insulin Profiles
500
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
Aspart
Regular
Human
0
50
100
150 200
Time (min)
250
300
Meal
SC injection
Heinemann, et al. Diabet Med. 1996;13:625-629; Mudaliar, et al. Diabetes
Care. 1999;22:1501-1506.
6-28
Curva scomparsa analoghi brevi
La curva di scomparsa degli analoghi brevi è molto rapida tanto che a 4 ore è
presente in circolo solo il 20% della dose somministrata.
% insulina rimanente
10 UI
4 UI
2 UI
ore
Hirsch IB et al. – NEJM 2005; 352: 174-183
Insulina Glargine ( Lantus )
Introdotta negli USA nel 2001, al pH neutro (pH 7.4) del sottocute la molecola si
aggrega in esameri e forma microprecipitati di cristalli composti da più esameri.
I microprecipitati sono scarsamente solubili e rallentano la liberazione dei
monomeri a livello dei capillari.
Insulina glargine
Heinemann L et al. Diabetes Care 2000; 23: 644-649
McKeage K et al. Drugs. 2001; 61: 1599-1624.
Kramer W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1999; 107(suppl 2): S52-S61.
Cinetica della Glargine
Il tempo medio d’inizio d'azione è di circa 1,5 ore, la durata
si aggira intorno alle 20 ore.
Non ha un picco di concentrazione, somministrata una
volta al giorno il suo effetto dovrebbe essere simile a quello
dell'infusione continua di insulina.
Può essere somministrata a colazione, pranzo o cena.
Glargine
Profilo fisiologico
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
Hirsch IB et al. – NEJM 2005; 352: 174-183
Detemir
Sottocute
• Rallentato passaggio nei capillari
Si lega all’albumina nel sottocute, nel
torrente circolatorio e nell’interstizio.
Il complesso meccanismo assicura
un’azione insulinica prolungata e
soprattutto costante.
Plasma
• Ridotta quota libera
• Ridotta variabilità
Interstizio
• Ridotta e prolungata cessione
In virtù della numerosità dei siti di
legame l’azione di detemir non è
modificata in caso di ipoalbuminemia o
in presenza di farmaci che si legano
all’albumina.
Hirsch IB et al. – NEJM 2005; 352: 174-183
Plane J et al. Diabetes Care 2005; 28: 1107-1112
Gabriele Perriello http://www.portalediabete.org/diabete1/terapia_cura/detemir.html
Cinetica della Detemir
Il tempo d’inizio d'azione 0,8-2 ore, la durata è minore
rispetto all’insulina glargine, in media 16-18 ore.
Il tempo d’inizio e la durata d’azione sono dose dipendenti.
Anche l’insulina detemir non ha un picco di concentrazione,
il legame con l’albumina rende la sua azione molto stabile.
Detemir
Profilo fisiologico
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
Hirsch IB et al. – NEJM 2005; 352: 174-183
Plane J et al. Diabetes Care 2005; 28: 1107-1112
24
Analoghi protaminati e miscele
analoghi
La lispro-protamina è un insulina ritardo con inizio d’azione
in circa 1-2 ore, la sua durata d’azione è di 16-18 ore.
Le miscele con analoghi + analoghi protaminati hanno una
cinetica che dipende dai rapporti delle loro concentrazioni
nella miscela e dalle dose.
Lispro-protamina
Profilo fisiologico
Aspart 30% + aspart-protamina 70%
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
TERAPIA INSULINICA
Non intensiva
1. Aggiunta di basal bed-time alla terapia orale
2. Premiscelata colazione e cena
3. Rapida a colazione e pranzo e premiscelata a cena
1.
2.
0h
0h
24 h
3.
0h
6h
12 h
24 h
12 h
24 h
Titolazione dell’insulina
NPH
Analogo lento
FBG 70-130 mg/dl
10 UI di insulina NPH bed-time o con analoghi
lenti (bed-time o durante la giornata).
Aumentare la dose di 2 UI ogni 3 giorni fino al
target del FBG di 70-130 mg/dl.
Aumentata di 4 UI se FBG > 180 mg/dl.
Se FBG < 70 mg/dl ridurre dose di 4 UI o 10%
se > 60 UI
HbA1c > 7,0% valutare PPBG ed
introdurre analoghi rapidi fino a
target.
Le miscele non sono indicate
durante il periodo di titolazione.
Nathan DM et al. – Diabetologia 2006; 49: 1711-1721
PPBG < 140-180 mg/dl
Analogo
rapido
NPH
Analogo lento
TERAPIA INSULINICA
Intensiva
Somministrazioni: ≥ 3- 4 s.c.
Schemi: basal - bolus
Tipi: analoghi e lente
Indicazioni: tipo 1, gravidanza, infezioni gravi
scompenso cardiaco, IRC, secondary failure
Vantaggi: fisiologico, mima meglio il picco
postprandiale, sempre più utilizzato (DCCT, UKPDS)
Svantaggi: > rischio di ipoglicemie (attenzione al
paziente fragile)
UKPDS
Risk Reduction of Microvascular Complications
% of Patients With an Event
30
Conventional
Intensive
20
Intensive policy group
25% overall risk reduction
P =.0099
10
0
0
3
6
9
12
Time From Randomization (y)
15
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-853, with permission.
Diabetes-Related Deaths
Proportion With Event (%)
30
Conventional (411)
Intensive (951)
Metformin (342)
M vs C
P =.017
20
10
M vs I
P =.11 ns
0
0
3
6
9
12
Time From Randomization (y)
Patients at Risk
404
Conventional
339
Metformin
930
Intensive
378
321
870
304
267
701
132
123
319
16
23
28
61
Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet.
1998;352:854-865, with permission.
Algoritmo di terapia
Position statement ADA ed EASD, Aprile 2012
Individualizzazione del target glicemico
Algoritmo di terapia
Position statement ADA ed EASD, Aprile 2012
CONSIDERAZIONI
Terapia medica iniziale
Generalmente si utilizza la Metformina se non
controindicata e ben tollerata
Pazienti con HbA1c ≥9% all’ esordio hanno minore
probabilità di normalizzare la glicemia in monoterapia
inizio subito con duplice terapia orale o con insulina
Se sintomi iperglicemici significativi e/o glicemia
drammaticamente alta o HbA1c ≥10-12% terapia
insulinica iniziale
Raggiunta la stabilità metabolica con insulina posso
gradualmente tornare a terapia orale
CONSIDERAZIONI
Triplice terapia medica
Se paziente con malattia di lunga durata
con HbA1c ≥8,5% in duplice terapia
probabile esaurimento beta-cellulare
aggiunta di insulina basale
Se triplice terapia non insulinica sempre
controlli a breve e utilizzare farmaci ad
azione tra loro complementare
CONSIDERAZIONI
Terapia insulinica
0,1-0,2 fino a 0,4
U/Kg/die, aumento
ogni 3 gg di 1-2 UI
(vd glicemia del
mattino)
Dopo 3-6
mesi a
target a
digiuno
ma non in
fase postprandiale
CONSIDERAZIONI
Insufficienza renale
GFR <60 mL/min  20-30% dei pazienti con
DM2
Metformina:
• linee guida USA: non se creatinina >1,5
mg/dL nei maschi e >1,4 mg/dL nelle donne
• Linee guida NICE (UK): fino a GFR di 30
mL/min, con riduzione della dose dai 45
mL/min
CONSIDERAZIONI
Insufficienza renale
Non aggiustamenti di dose per Repaglinide,
Pioglitazone, Linagliptin, Liraglutide(?)
Non utilizzare Sulfaniluree per R di ipoglicemia
(sprtt Glibenclamide)
Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin, Exenatide:
aggiustamento dose fino a GFR di 30 mL/min,
se GFR inferiore non somministrare
Insulina: tutte le insuline durano di più:
aggiustare la dose per evitare ipoglicemie
GRAZIE PER L’ATTENZIONE
RACCOMANDAZIONI DIETETICHE
Apporto calorico: cercare di ridurre il sovrappeso
Carboidrati: 45-60% dell’energia totale, preferire alimenti
a basso indice glicemico e ricchi di fibre idrosolubili
Proteine: 10-20% dell’energia totale, ridurre in
insufficienza renale conclamata
Grassi: grassi saturi <7%, polinsaturi <10% dell’energia
totale, monoinsaturi dal 10 al 20%. Fino al 35% delle
calorie totali
Fibre: >35 g/die o 20 g/1000 Kcal/die, in preferenza fibre
idrosolubili
Colesterolo: < 300 mg/die
Sodio: <6 g/die
Indicazioni alla chirurgia bariatrica
Il ricorso alla chirurgia bariatrica può essere preso in considerazione per
pazienti adulti (età 18-65 anni) con BMI  > o= 35 kg/m2 e diabete tipo 2, in
particolare se il controllo glicemico risulta insoddisfacente nonostante
un’appropriata terapia medica.
Sebbene piccoli trial abbiano dimostrato un miglioramento del controllo
glicemico dopo chirurgia bariatrica nei pazienti con diabete tipo 2 con
BMI < 35 kg/m2, allo stato attuale non vi sono evidenze sufficientemente
solide da raccomandare tali interventi nei pazienti diabetici con BMI < 35
kg/m2.
I pazienti diabetici sottoposti a interventi di chirurgia bariatrica necessitano di
sorveglianza mediconutrizionale per tutta la vita da parte del diabetologo,
indipendentemente dall’eventuale risoluzione del diabete.
I dati attuali non consentono di fornire specifiche indicazioni riguardo ai diversi
tipi di intervento chirurgico.
La scelta del tipo di intervento deve essere guidata dalla valutazione di: età,
grado di obesità, grado di scompenso glicemico del paziente, presenza di altre
comorbilità, rischio anestesiologico, profilo psicologico del paziente, esperienza
del chirurgo e del centro che seguirà il paziente, preferenza del paziente.