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Dr. Giovanni Peronato
U.O.S. di Reumatologia
Dipartimento di Medicina
Ospedale S. Bortolo
Vicenza
COSA SONO QUESTI COXIB?
(nella lettura di queste righe troverete molte abbreviazioni che ho riunito in fondo per
facilitare la comprensione)
Per capire cosa sono i COXIB bisogna fare qualche passo indietro.
Primo passo:
nel 1971 un grande scienziato inglese, John Vane ( Nobel nel 1982), scopriva che i farmaci
anti infiammtori, aspirina compresa, agiscono bloccando la formazione di alcune sostanze,
responsabili del dolore, anche e soprattutto di quello articolare. Queste sostanze vengono
comunemente chiamate prostaglandine ( abbreviato PG). John Vane fu insignito del premio
Nobel per questa notevole scoperta che segnava un passo avanti nella lotta contro la
sofferenza.
Nel nostro organismo, a causa di stimoli di varia natura ( infettivi, immunitari, anche solo
traumatici) si liberano appunto le PG, che stimolano le terminazioni nervose deputate alla
trasmissione del dolore. Le PG si liberano a causa dell'intervento di un 'enzima' ( diciamo un
'attivatore') che si chiama ciclossigenasi (che chiameremo con abbreviazione 'COX').
Aspirina e FANS ( farmaci anti infiammatori tradizionali) bloccano la COX e riducono
fortemente la produzione di PG e quindi attenuano il dolore, soprattutto quello infiammatorio:
lo abbiamo sperimentato tutti quando prendiamo una compressa di Voltaren o di Aulin o di
Brufen o altro il dolore passa, almeno per un po’.
Secondo passo:
nel nostro organismo esistono anche PG 'buone', che cioè producono azioni di protezione,
favorevoli al nostro benessere. In particolare nello stomaco alcune PG servono a mantenere
intatta la mucosa, a proteggerla dall'attacco dei succhi acidi, ad impedire la formazione di
gastrite ed ulcera. Queste PG ‘buone’ non andrebbero eliminate, ma purtroppo I farmaci anti
infiammatori non fanno distinzione. Per questo quanto assumiamo un FANS perché abbiamo
dolore il farmaco blocca le PG sia a livello articolare, e così passa il male, sia a livello dello
stomaco, esponendoci al rischio di gastrite e ulcera.
Terzo passo :
a metà degli anni '90 si scoprì che in realtà esistono due COX dette quindi COX 1 e COX2,
la prima (COX1) agisce soprattutto nello stomaco mentre la seconda (COX2) nelle
articolazioni. Così si cercarono di produrre farmaci anti infiammatori che agissero solo sulla
COX2, nell'intento cioè di bloccare il dolore nelle articolazioni, lasciando intatte le PG nello
stomaco, utili alla sua protezione. Nacquero così i farmaci cosiddetti COX2-selettivi ( che
bloccano la COX 2 ma non la COX1), detti più semplicemente COXIB.
Il primo di questa categoria particolare di nuovi farmaci anti infiammatori fu il Celecoxib,
commercialmente CELEBREX ( tutti i farmaci di questa categoria finiscono appunto con la
parola COXIB) é apparso in commercio negli USA alla fine del 1998. A breve distanza viene
il Rofecoxib (commercialmente VIOXX)e via via altri quali il Valdecoxib e l'Etoricoxib
(commercialmente ARCOXIA ).
Il Celebrex ed il Vioxx, i due primi COXIB ebbero un successo strepitoso e nei primi anni di
commercializzazione se ne vendettero milioni di compresse. La pubblicità parlava chiaro: il
primo farmaco che va sparire il dolore senza creare danni allo stomaco. Sembrava finita l'era
della paura che limitava l'assunzione dei farmaci uccidi-dolore (pain killer, come li chiamano
amichevolmente i malati reumatici negli Stati Uniti).
Quarto passo:
non tutte le ciambelle escono con il buco, ovvero la medaglia ha sempre due facce.
Nel 2000 la Merck, azienda produttrice del Vioxx, pubblicò uno studio su 8000 pazienti, uno
studio tra i più grandi mai realizzati per un farmaco anti infiammatorio. Questo studio ( si
chiamava studio VIGOR) dimostrava chiaramente come il Vioxx riduceva almeno della metà
i danni allo stomaco rispetto al Naprossene ( un FANS tradizionale tra i più usati) . Era una
conferma della validità delle ricerche scientifiche. Purtroppo nel gruppo di pazienti trattati con
il Vioxx si verificarono un numero inaspettato di infarti cardiaci, cinque volte superiore a quelli
verificatisi nel gruppo trattato con Naprossene.
La prima spiegazione proposta dalla ditta produttrice fu quella che attribuiva al Naprossene
un’ azione 'protettiva' nei confronti dell'infarto e quindi questo avrebbe fuorviato idati. Il
gruppo trattato con naprossene avrebbe avuto meno infarti perché in qualche modo ‘protetto’
e ciò 'sfavoriva' nel confronto il gruppo trattato con Vioxx. In realtà questa azione 'protettiva'
del Naprossene, anche se attivamente cercata, non é stata a tutt’oggi mai dimostrata.
Per quanto riguarda il Celebrex venne pubblicato anche qui un grande studio che dimostrava
la minore lesività sullo stomaco rispetto ad una altro FANS molto usato, il Diclofenac
(Voltaren). I dati furono molto favorevoli al Celebrex ma si scoprì poi che i numeri erano stati
'taroccati' e che nei confronti di eventi gravi sullo stomaco ( ulcera, perforazione) non c'era
differenza sostanziale tra il Celebrex ed il Voltaren.
Successivamente, cercando altre indicazioni di uso al Vioxx si intraprese un altro studio su
migliaia di pazienti affetti da poliposi del colon, una malattia che sembrava migliorare con
l’uso dei i coxib.
Lo studio venne però interrotto perchè il gruppo trattato con Vioxx presentava un numero di
infarti del miocardio superiore al previsto. Così il Vioxx venne ritirato dal commercio nel
settembre del 2003, per decisione della ditta che lo aveva prodotto e messo in commercio. A
tutt’oggi vi sono decine di migliaia di pazienti che hanno fatto causa alla Merck ( ditta
produttrice) perché si ritengono danneggiati dal vioxx e la vicenda legale è ancora in corso.
Nell’aprile del 2005, a causa di studi sfavorevoli, sempre nei confronti dell'apparato cardiocircolatorio, venne ritirato dal commercio anche una altro di questi COXIB, il Valdecoxib(
commercialmente BEXTRA) e si precisò che gli altri due COXIB che rimanevano in
commercio ( Celebrex e Arcoxia) andavano usati con molta cautela nei pazienti cardiopatici,
al dosaggio minimo efficace e per il più breve tempo possibile.
Perché I COXIB possono causare l’infarto e la trombosi?
Esiste un equilibrio tra le forze che aiutano il sangue a coagulare e quelle che lo
impediscono. Questo equilibrio é essenziale perché il sangue coaguli quando serve ( ad
esempio se ci tagliamo) e non coaguli invece mentre scorre nelle arterie o nelle vene
( causando così una trombosi).
La capacità di bloccare soltanto la COX2 ( vedi sopra) comporterebbe uno squilibrio tra le
sostanze che favoriscono la coagulazione del sangue e quelle che cercano di evitarla,
favorendo le prime e generando così la trombosi a livello delle arterie coronarie (= infarto)
nei soggetti più a rischio.
Dalle ultime ricerche sembra che anche i FANS tradizionali, seppure in misura inferiore,
posseggano questa caratteristica negativa. Ecco perché va evitato un trattamento
prolungato nei pazienti a rischio cardio-vascolare.
COXIB sì o COXIB no?:
Arriviamo così ad oggi, alla revisione della nota 66 dell'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA),
pubblicata ad inizio anno, che riassume l'uso corretto che si dovrebbe fare dei FANS e dei
COXIB.
I FANS possono essere dannosi per lo stomaco e nei pazienti a rischio vanno usati in
associazione a farmaci protettori della mucosa gastrica ( si chiamano 'inibitori di pompa'). I
FANS e I COXIB vanno usati con cautela nei pazienti con pressione elevata, insufficienza
renale, problemi di fegato, e che assumano farmaci per abbassare la pressione e diuretici
(ne possono ridurre l'efficacia).
Per i COXIB leggiamo direttamente la nota : " la selettività per la COX-2 ( celebrex, arcoxia)
può essere un’arma a doppio taglio, cioè da un lato garantire una riduzione del rischio di
tossicità gastrointestinale, ma di converso essere anche responsabile di un incremento della
frequenza di fenomeni tromboembolici (leggi: infarto, ictus) e/o della mortalità totale....").
Per quanto riguarda i danni più gravi nei confronti dello stomaco ( ulcere, perforazioni,
sanguinamento, ricoveri in ospedale) ancora un volta la nota è chiara: "Mancano dati certi
....." che definiscano I COXIB come più sicuri rispetto ai FANS tradizionali.
Nei pazienti che assumono ASPIRINA a bassa dose ( Aspirinetta, Cardioaspirin, Ascriptin e
altri) il COXIB non offre alcun vantaggio sullo stomaco, che può essere danneggiato
dall'aspirina se non viene protetto dai farmaci appositi ( inibitori di pompa).
Infine se mettiamo su un piatto della nostra bilancia la sicurezza sullo stomaco dei COXIB e
sull'altro il possibile danno al cuore, da che parte penderà l'ago ?
Ancora una volta leggiamo direttamente la nota:
"... il complessivo profilo di sicurezza dato dal rapporto tra tossicità gastrointestinale e rischio
cardiovascolare appare ancora insoddisfacente. "
A chi sono destinati quindi i COXIB?
Risponde la nota 66 : "risulta prudente riservarne l’impiego al trattamento di pazienti che
sono ad “alto rischio” per effetti avversi gravi gastrointestinali e che non sono a rischio
cardiovascolare elevato. "
Detto in parole povere l'uso di questi COXIB si è fortemente ridimensionato rispetto alla
promessa iniziale ed appare chiaro che esiste un rischio di trombosi nel loro uso continuativo
e prolungato, con conseguenze negative sia sul cuore (infarto) che per il cervello (ictus).
Anche i FANS tradizionali possono comportare un rischio analogo, che varia a seconda del
tipo di farmaco: sembra che il Naprossene sia quello che ha meno effetti negativi sul cuore,
anche se il suo uso va accompagnato da una adeguata protezione sullo stomaco nei
soggetti che hanno avuto problemi di ulcera.
I CONTI DELLA SERVA
Le risorse in sanità non sono infinite e quindi anche i costi sono importanti. Vediamo un po’ i
costi indicativi dei farmaci che abbiamo nominato
FANS tradizionali:
Voltaren 100 mg una cpr costa € 0.34 un settimana di terapia costa € 2,38
Naprosyn 500 mg una cpr costa € 0.28 un settimana di terapia costa € 1,96
COXIB:
Celebrex 200 mg un cpr costa €1.55 un settimana di terapia costa € 10,85
Arcoxia 60 mg ( indicato nell'artrosi) una cpr costa €1.40 un settimana di terapia costa € 9,8
Arcoxia 90 mg ( indicato nell'artrire reumatoide) una cpr costa € 1.45 un settimana di terapia
costa € 10,15
PAROLE CHIAVE per una lettura facilitata:
PG: prostaglandine: sostanze diffuse nel nostro organismo che compiono funzioni molto
diverse, creano dolore, proteggono lo stomaco, proteggono dal rischio di trombosi....
COX: sostanza che libera le prostaglandine
FANS: farmaci anti infiammatori 'tradizionali', bloccano le prostaglandine che provocano il
dolore ma anche quelle che aiutano la protezione dello stomaco
COXIB: farmaci che bloccano solo le prostaglandine che producono il dolore, lasciando
quelle che proteggono lo stomaco