Epidemiologia del cancro di origine professionale

EPIDEMIOLOGIA DEL CANCRO
DI ORIGINE
PROFESSIONALE E AMBIENTALE
Prof. Giuseppe Mastrangelo
Senior Scientist
Università di Padova
Time trends of publications in cancer
epidemiology, 1995-2009, PubMed
Kogevinas M. Environ Health (2011) 10(Suppl1):S3
Articoli pubblicati: trend temporale per
regione geografica
Raj et al. Am J Ind Med (2014) 57:259–264
Trend temporale in Italia
2005
2010
20112013
224
170
100/anno
39
24
3/anno
Sorgente: PubMed
Riduzione della ricerca epidemiologica
sui tumori professionali
La diminuzione della ricerca epidemiologia sui tumori
professionali è preoccupante per diversi motivi. Circa
un terzo dei cancerogeni per l'uomo (gruppo 1 IARC)
sono esposizioni professionali. Molte altre esposizioni
professionali (gruppo 2A), identificati come
"potenzialmente cancerogeni" in base a studi animali,
non sono stati definitivamente caratterizzati come
agenti cancerogeni a causa della mancanza di dati
sull'uomo o perché le prove epidemiologiche erano
incerte
Epidemiologia
• Studio della distribuzione delle malattie nel tempo,
nello spazio e nelle popolazioni nel tentativo di
spiegare le motivazioni di questa distribuzione
Nuova definizione
• Studio della distribuzione delle malattie nel tempo,
nello spazio e nelle popolazioni nel tentativo di
spiegare le motivazioni di questa distribuzione
• Applicazione di questo studio al controllo dei problemi
sanitari (to promote, protect and restore health)
Finalità dell’epidemiologia
L’utilizzo scientifico dell'epidemiologia riguarda:
1. lo studio delle cause di malattia
2. lo studio di efficacia di interventi terapeutici e
preventivi
Argomenti
La mia attività nel 2015
• Tumore professionale naso-sinusale
• Tumore professionale della vescica
• Tumore professionale della mammella
• Tumore professionale del polmone
Background, Risultati e Prospettive
Tumori naso-sinusali (TuNS)
TWO AIMS, TWO STUDIES
TOTAL = 53 patients
CASE-CASE STUDY
32 ADC + 21 SCC
COHORT STUDY
8 Dead + 45 Alive
RISK
PROGNOSIS
Exposure
Disease
Recurrence
Death
Progression
TuNS
Incidenza: 0.5–110-5, con marcate variazioni tra
paesi ed entro paesi
Due principali tipi istologici: squamous cell carcinoma
(SCC) e adenocarcinoma (ADC)
Diverse esposizioni professionali aumentano il rischio
L’esposizione professionale è strettamente associata
allo sviluppo di ADC
Prognosi infausta nel 50% dei casi
TuNS: scopi dello studio
Indagare nuovi aspetti di vecchi rischi:
• aspirazione locale nel comparto del legno
• esposizione a solventi nel settore calzaturiero
Due settori industriali ben rappresentati in Veneto
TuNS: soggetti
92 pazienti trattati tra il 2004 e il 2015 presso i
Dipartimenti di Otorinolaringoiatria dell’Azienda
Ospedaliera Universitaria di Padova:
• Esclusi: 26 casi di cancro sinusali con tumori
mesenchimali o tumori epiteliali della mucosa
• Eligibili: 66 pazienti con SCC oppure ADC
• Inclusi: 53 pazienti (40 maschi e 13 femmine) che
hanno firmato il consenso informato
TuNS: metodi
CASE-CASE STUDY: 32 ADC + 21 SCC
TuNS: risultati
Esposizione
(legno)
No
OR
95%CI
p
1
-
-
Bassa
4.3
0.6 - 29.2
0.137
Alta
10.7
1.8 - 62.5
0.008
OR
95%CI
p
1
-
-
Bassa
18.8
1.7 - 209.
0.017
Alta
22.5
2.1 - 244.
0.011
Esposizione
(cuoio)
No
TuNS: risultati
Aspirazione
(legno)
Non esposti
OR
95%CI
p
1
-
-
Bassa
22.5
3.5 - 144.
0.001
Elevata
9.4
1.3 - 67.6
0.026
OR
95%CI
p
1
-
-
Bassa
26.3
2.5 - 280.
0.007
Alta
15.0
1.3 - 174.
0.03
Esp. a solventi
(cuoio)
No
TuNS: sopravvivenza
Graph 1. Kaplan-Meier estimate for overall survival.
1.00
0.90
0.80
0.70
0.60
0.50
0.40
0.30
0.20
0.10
0.00
0
1000
2000
analysis time (days)
3000
TuNS: diagnosi precoce
TITOLO DEL PROGETTO
Prevenzione secondaria del tumore naso-sinusale
nei lavoratori del legno: ricerca di un test di
screening per la diagnosi precoce
PRE-SURGICAL IMAGING
TuNS: test di screening
Endoscopia nasale con Narrow Band Imaging
TuNS: test di screening
Endoscopia nasale con Narrow Band Imaging
Tumore vescica
Tumore vescica
Rappresenta il 5-10% dei tumori maligni tra i maschi in
Europa e USA
I principali fattori di rischio sono: fumo, suscettibilità
genetica ed esposizione professionale (soprattutto
amine aromatiche, AA)
La frazione eziologica professionale è 4-24%. In Italia
la sotto-denuncia è elevata (91-98% dei casi)
C'è un meccanismo genotossico di cancerogenicità di
vari AA (attivazione  addotti al DNA  cancro)
Tumore professionale della vescica
Tumore vescica:
Risk Prediction Model (RPM)
Come un test di screening, RPM divide una popolazione
iniziale in "negativi" che non devono più essere
considerati, e in una piccola frazione di "positivi " che
devono essere inviati a uno specialista di medicina del
lavoro per la valutazione eziologica
RPM potrebbe ridurre i costi della diagnosi eziologica e
migliorare la sottodenuncia e la sottostima dei tumori
della vescica di origine professionale
Tumore vescica:
Costruzione del Risk Prediction Model
199 pazienti affetti da cancro alla vescica, di cui 15 con
cancro della vescica correlato ad AA
Due modelli di regressione logistica
• variabile dipendente = 0/1
• variabili indipendenti = dati personali, genotipi e
addotti al DNA
La capacità discriminatoria dei modelli è stata valutata
con l'approccio ROC (receiver operating characteristics)
Risk Prediction Model:
curve ROC di 2 modelli di regressione
Area sotto la curva
= 0.93
Area sotto la curva
= 0.86
Risk Prediction Model:
tavola di classificazione
True
Classified
Total
D
–D
Positive
13
15
28
Negative
2
169
171
Total
15
184
199
Correctly classified = 91.5%
Risk Prediction Model:
prospettive
• Abbiamo sviluppato il primo modello di previsione di
rischio per il cancro della vescica correlato ad amine
aromatiche
• La capacità discriminatoria del modello era eccellente,
in particolare per il modello completo, consentendo
previsioni individualizzate
• La validazione del nostro modello in popolazioni
esterne è essenziale per un uso pratico in ambito
clinico
Tumore mammario
Global Burden of Cancer 2013
BRAIN
LUNG
LEUK
EMIA
BREAST
PROSTATE
Suscettibilità genetica
Susceptibility alleles
Frequenza
% rischio
spiegato
Rischio elevato
BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN,
STK11/LKB1
0.0006–0.001
20–25 %
Rischio basso
FGFR2, TOX3, MAP3K1,
FAM84B/c-MYC, LSP1,
NEK10/SLC4A7, COX11, CASP8
(D302H), TNP1/
IGFBP5/IGFBP2/TNS1,
NOTCH2/FCGR1B, RAD51L1,
MRPS30/FGFR10, ESR1d
0.13–0.52
8–10 %
Fattori di rischio riproduttivo
Definizione
Range di
rischio
Età al menarca
Età alla 1a gravidanza
Parità
Allattamento al seno
Età alla menopausa
≤11 vs ≥15 anni
≥30 vs <20 anni
Nullipar. vs ≥1 figlio
Per 12 mesi #
≥55 vs ≤45 anni
1-2
1-2
1-2
Riduz. 4%
1-2
Dietilstilbestrolo
Contracettivi orali
(estrog e progester)
Uso in gravidanza
1.3-1.5
Sempre vs mai
1.6-2.1
Vari anni o alte dosi
<2
Fattore di rischio
Terapia ormonale
(estrog e/o progester)
# (continuo o no)
Fattori di rischio personali
Fattore di rischio
Statura
Grasso corporeo alto
Grasso corporeo alto
Attività fisica
Consumo di alcol
Irradiazione torace
(raggi X e gamma)
Definizione
Range di
rischio
Per 5 cm
Aumento 3%
Prima di menopausa Riduzione
Dopo menopausa
Aumento
Per 7 MET ore/sett
Riduz. 3%
Per 10 g/die
Aument 10%
Alte dosi vs basse
2-4
Fattori associati allo stile di vita
Peso dell’evidenza
Gruppo
IARC Humans Animals Esposiz
profess
Agenti
Abit
Alcol
1
S
S
N/A
Fumo (attivo)
1
L
L
N/A
Abbreviazioni
IARC
International Agency of Research on Cancer
1 = cancerogeno umano
Gruppi IARC
2A = probabile cancerogeno; 2B = possibile cancerogeno
3 = non classificabile come cancerogeno
S = Sufficiente; L = Limitata
Peso
dell’evidenza
I = Inadeguata
N/A = Non applicabile all’esposizione professionale
Fattori associati allo stile di vita
Peso dell’evidenza
Agenti
Dietilstilbestrolo 1
Far
ma
ci
1(in
Gruppo
IARC Humans Animals Esposiz
profess
1
S
S
N/A
EstrogProgest 2
EstrogProgest 3
Estrogeni 4
1
1
1
S
S
L
S
S
S
gravidanza) 2(contraccettivi) 3(in menopausa) 4(in menopausa)
IARC
International Agency of Research on Cancer
1 = cancerogeno umano
Gruppi IARC
2A = probabile cancerogeno; 2B = possibile cancerogeno
3 = non classificabile come cancerogeno
S = Sufficiente; L = Limitata
Peso
dell’evidenza
I = Inadeguata
N/A = Non applicabile all’esposizione professionale
N/A
N/A
N/A
Cancro della mammella
Due gruppi di fattori di rischio professionale
1. Evidenza limitata
2. Evidenza insufficiente
LIMITED EVIDENCE
Esposizione professionale
Gruppo
IARC
Agenti
Ossido di etilene
Lavoro a turni
1
2A
Peso dell’evidenza
Occupat
Humans Animals
expos
L
S
L
L
S
L
Abbreviazioni
IARC
International Agency of Research on Cancer
1 = cancerogeno umano
Gruppi IARC
2A = probabile cancerogeno; 2B = possibile cancerogeno
3 = non classificabile come cancerogeno
S = Sufficiente; L = Limitata
Peso
dell’evidenza
I = Inadeguata
N/A = Non applicabile all’esposizione professionale
Circostanze di esposizione
Agenti
Esempi di industrie/professioni
Ossido di
etilene
Produzione di ossido di etilene
Fabbricazione chimica di glicole etilenico
Dispositivi medici con unità di sterilizzazione (in
ospedali e cliniche odontoiatriche)
Produttori di forniture mediche sterili
Addetti alla sterilizzazione industriale (spezie,
tabacco, pellicce, oggetti museali, ecc)
Lavoro a turni
Sanità
Trasporti
Servizi di ristorazione e alloggio
Agricoltura
Industria manifatturiera
Lavoro a turni di notte
La maggior parte degli studi esistenti sono stati
effettuati tra gli infermieri o personale di volo, anche se
il lavoro di notte a turni è frequente in una grande
varietà di impieghi
Le stime combinate di rischio per il cancro al seno tra i
lavoratori di sesso femminile con lavoro a turni di notte
variavano da 1.01 a 1.21 in diverse meta-analisi
Lavoro a turni di notte
Un gruppo di lavoro convocato dalla IARC nel 2011 ha
identificato alcuni importanti aspetti del lavoro a turni
che dovevano essere definiti in modo coerente per
aumentare la validità degli studi futuri
Tra questi, il tipo (permanente vs turni), la durata (anni)
e la frequenza di rotazione (notti al mese) del lavoro a
turni di notte
Studio caso-controllo
1708 casi di tumore mammario e 1778 controlli di
popolazione, provenienti da 10 regioni della Spagna,
arruolati dal 2008 al 2013
Studio caso-caso
Caratteristiche del tumore: differenze tra casi esposti
e casi non esposti, in pre- e post-menopausa
Lavoro notturno: lavoro tra 0.00 e 6.00 (totalmente o
parzialmente) per almeno 3 notti al mese
•
•
•
•
Studio trasversale
75 donne con lavoro notturno e 42 con lavoro giornaliero
Urine di 24 ore (giornata lavorativa)
Concentrazioni urinarie di ormoni steroidei sessuali e 6sulfatossimelatonina
Rispetto ai lavoratori giornalieri, i lavoratori notturni
avevano concentrazioni urinarie più elevate di
progestinici (GMR = 1.65; 95%CI = 1.17-2.32) e di
androgeni (GMR = 1.44; 95%CI = 1.03-2.00), dopo
aggiustamento per i potenziali confondenti
Studio coorte
Swedish Twin Registry: 13656 donne incluse nel registro,
di cui 3404 esposte a lavoro notturno
Swedish Cancer Registry: 463 casi di cancro mammario
in 12 anni di follow-up
Analisi statistica: Cox regression
HR=1.77 (95%CI=1.03-3.04) nelle donne esposte per
>20 anni, limitatamente alle età inferiori a 60 anni
In 3.140 donne vaccinate da 40 a 54 anni di età, il rischio
di tumore mammario è diminuito di circa il 50% (IRR =
0.46; 95%CI = 0,26-0,83; p = 0,009) dopo due anni dalla
vaccinazione; l’effetto protettivo si dissolveva lentamente
nel tempo
INSUFFICIENT EVIDENCE
Esposizione professionale/ambientale
Gruppo
IARC
Agenti
Estrogeni
Farmaci
Antiblast
1
1, 2A
Peso dell’evidenza
Occupat
Humans Animals
expos
S
S
L, I
S
S
Abbreviazioni
IARC
International Agency of Research on Cancer
1 = cancerogeno umano
Gruppi IARC
2A = probabile cancerogeno; 2B = possibile cancerogeno
3 = non classificabile come cancerogeno
S = Sufficiente; L = Limitata
Peso
dell’evidenza
I = Inadeguata
N/A = Non applicabile all’esposizione professionale
L, I
Esposizione professionale/ambientale
Peso dell’evidenza
Gruppo
Agenti
Occupat
IARC
Humans Animals
expos
Miscele
1,2A,2B,3
L, I
L
L, I
Cl4-etilene
2A
I
L
I
Solventi
Cl3-etilene
2A
I
L
I
Benzene
1
L
L
I
Abbreviazioni
IARC
International Agency of Research on Cancer
1 = cancerogeno umano
Gruppi IARC
2A = probabile cancerogeno; 2B = possibile cancerogeno
3 = non classificabile come cancerogeno
S = Sufficiente; L = Limitata
Peso
dell’evidenza
I = Inadeguata
N/A = Non applicabile all’esposizione professionale
Esposizione professionale/ambientale
Peso dell’evidenza
Gruppo
Occupat
IARC
Humans Animals
expos
1,2A,2B,3
I
L
I
2B
I
L, I
L, I
Agenti
PAH
ELF-EMF
Pesticidi, PCB
IARC
1,2A,2B,3 S, L, I
Abbreviazioni
S, L, I
International Agency of Research on Cancer
1 = cancerogeno umano
Gruppi IARC
2A = probabile cancerogeno; 2B = possibile cancerogeno
3 = non classificabile come cancerogeno
S = Sufficiente; L = Limitata
Peso
dell’evidenza
I = Inadeguata
PAH
Polycyclic aromatic hydrocarbons
ELF-EMF
Extremely Low Frequency Electrical and Magnetici Fields
PCB
Polychlorinated biphenil
N/A = Non applicabile all’esposizione professionale
L, I
Esposizioni professionale/ambientale
Gruppo
IARC
Agenti
Radiazioni X e 
Fumo passivo
1
2A
Peso dell’evidenza
Occupat
Humans Animals
expos
L
S
L
L
S
L
Abbreviazioni
IARC
International Agency of Research on Cancer
1 = cancerogeno umano
Gruppi IARC
2A = probabile cancerogeno; 2B = possibile cancerogeno
3 = non classificabile come cancerogeno
S = Sufficiente; L = Limitata
Peso
dell’evidenza
I = Inadeguata
N/A = Non applicabile all’esposizione professionale
Circostanze di esposizione
Agenti
Esempi di industrie/professioni
Farmaci
Industria farmaceutica
Solventi
Industria prodotti in metallo, Legno e mobili,
Stampa, Chimica, Tessile, Elettronica, Lavanderia
a secco, Aerei e automobili, Semiconduttori,
Condensatori elettronici, Centraline elettroniche e
trasformatori, Lavoratori presso stazioni di servizio
benzina, Operatori macchine di stampa
PAH
Pavimentazione e coperture (con catrame)
Conservazione del legno con creosoto
Produzione di alluminio e anodi, di elettrodi di
carbonio, Produzione di carburo di calcio
Centrali termoelettriche, Operatori in cabine di
assistenza al traffico, Operazioni di frittura (cuochi)
Circostanze di esposizione
Agenti
Esempi di industrie/professioni
ELF-EMF
Operatori telefonici e telegrafici, Operatori
elaborazione dati, Operatori delle macchine per
cucire, operai tessili, Odontotecnici, Macchinisti
Pesticidi
Agricoltori e lavoratori agricoli
Radiazioni X e 
Radiologia diagnostica, medicina nucleare
radiologia industriale, lavoratori ind. nucleare
EMF, solventi,
pigmenti, fibre
Industria tessile e dell’abbigliamento
EMF, lavoro a
turni, radiazioni
cosmiche
Personale di volo
PAH, EMF,
detersivi
Chef e cuochi
Asbesto, asbestosi e cancro polmonare
Asbesto, ecc.: Background
Zaina S, Mastrangelo G, Ballarin MN, Scoizzato L, Carradori G, Fedeli U,
Capella S, Belluso E. Urinary asbestos fibers and inorganic particles in past
asbestos workers. Arch Environ Occup Health. 2014 Dec 2:1-7.
Mastrangelo G, Fadda E, Comiati V, Dell'Aquila M, Zamprogno E, Fedeli U,
Bellini E. A rare occupation causing mesothelioma: mechanisms and
differential etiology. Med Lav. 2014 Jul 15;105(5):337-45.
Mastrangelo G, Marangi G, Ballarin MN, Bellini E, De Marzo N, Eder M,
Finchi A, Gioffrè F, Marcolina D, Tessadri G, Zannol F, Altafini I, Belluso E,
Zaina S, Agnesi R, Scoizzato L, Fedeli U, Cegolon L, Valentini F, Marchiori L.
Post-occupational health surveillance of asbestos workers. Med Lav. 2013
Sep-Oct;104(5):351-8.
Mastrangelo G, Marangi G, Ballarin MN, Michilin S, Fabricio AS, Valentini F,
Lange JH, Fedeli U, Cegolon L, Gion M. Osteopontin, asbestos exposure and
pleural plaques: a cross-sectional study. BMC Public Health. 2011 Apr
8;11:220. doi: 10.1186/1471-2458-11-220.
Asbesto, ecc.: Background
Mastrangelo G, Ballarin MN, Bellini E, Eder M, Zannol F, Gioffrè F, Zedde A,
Tessadri G, Marangi G, Scoizzato L, Valentini F, Fedeli U, Rylander R.
[Feasibility of a screening programme for lung cancer among workers previously
heavily exposed to asbestos]. Med Lav. 2009;100 Suppl 1:29-32. Italian.
Mastrangelo G, Ballarin MN, Bellini E, Bicciato F, Zannol F, Gioffrè F, Zedde
A, Tessadri G, Fedeli U, Valentini F, Scoizzato L, Marangi G, Lange JH. Asbestos
exposure and benign asbestos diseases in 772 formerly exposed workers:
dose-response relationships. Am J Ind Med. 2009 Aug;52(8):596-602. doi:
10.1002/ajim.20713.
Mastrangelo G, Ballarin MN, Bellini E, Bizzotto R, Zannol F, Gioffrè F, Gobbi
M, Tessadri G, Marchiori L, Marangi G, Bozzolan S, Lange JH, Valentini F,
Spolaore P. Feasibility of a screening programme for lung cancer in former
asbestos workers. Occup Med (Lond). 2008 May;58(3):175-80. doi:
10.1093/occmed/kqn018. Epub 2008 Mar 15.
Progetto CCM
Il Centro Nazionale per la Prevenzione ed il Controllo
delle Malattie (CCM) del Ministero della Salute ha
finanziato un progetto denominato
"Sperimentazione e validazione di un protocollo di
sorveglianza sanitaria dei lavoratori ex esposti ed
esposti ad amianto"
che aveva l’obiettivo di definire una proposta di
protocollo di sorveglianza sanitaria dei lavoratori ex
esposti ad amianto secondo principi di efficacia,
appropriatezza, risparmio ed utilità sociale
Progetto CCM: partecipanti
• 19 Regioni italiane (Veneto, Emilia-Romagna,
Toscana, Calabria, Liguria, Abruzzo, Lombardia,
Valle d'Aosta, Sardegna, Provincia Autonoma di
Trento, Provincia Autonoma di Bolzano, Umbria,
Puglia, Piemonte, Friuli Venezia Giulia, Sicilia,
Campania, Basilicata, Marche)
• Dipartimento di Medicina del Lavoro presso INAIL
• Dipartimento di Scienze Cardiologiche, Toraciche e
Vascolari dell'Università di Padova
Progetto CCM: aree di ricerca
Stima retrospettiva dell'esposizione
Veneto
Analisi di dati di 1.071 ex esposti
Veneto + 3
Cancro polmonare in 1.588 ex esposti
Veneto
Ricerca bibliografica sui metodi di follow-up
Consenso tra i diversi partecipanti
Concentrazioni di asbesto in vari ambienti
di lavoro in Germania
In base ad una revisione della letteratura antecedente al
1972 e un'analisi di più di 26.000 misure raccolte dal
1972 al 1990, Hagemeyer (2006) ha osservato una
continua diminuzione dei livelli ambientali di amianto nei
luoghi di lavoro dal 1950 al 1990 in Germania occidentale
(FRG) e nella Germania Orientale (GDR)
Elevate concentrazioni sono state misurate per:
• applicazione di amianto a spruzzo (400 f/ml)
• decoibentazione nella riparazione di navi (320 f/ml)
• decoibentazione dell'amianto (300 f/ml)
• taglio di pannelli ondulati di cemento-amianto (60 f/ml)
Asbesto
25
20
Stime di esposizione
num stime
Veneto
15
10
1400
1200
1000
TLV-TWA
800
Germania
600
400
5
200
0
0
2,5
2,4
2,3
2,2
2,1
2
1,9
1,8
1,7
1,6
1,5
1,4
1,3
1,2
1,1
1
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
Stime di esposizione (Veneto) vs
TLV
Venet
totale
TLV-TWA
Concentrazioni di asbesto in vari ambienti
di lavoro in Germania
Asbestosi
L'asbestosi è la polmonite interstiziale e fibrosi causata
da inalazione di fibre di amianto
25 fibre/mlanni è la soglia al di sotto della quale non si
avrebbe comparsa di asbestosi clinicamente evidente
Asbestosi in 1558 ex-esposti del Veneto
Anno di prima
esposizione
Casi di
asbestosi
Altri
soggetti
Sino al 1974
27
84%
Dal 1975 al 1985
5
16%
Dal 1986 ad oggi
0
0%
Totali
32
100%
Concentrazioni di asbesto in vari ambienti
di lavoro in Germania
Cancro polmonare
La coorte contiene 1.558 lavoratori del Veneto, ex
esposti ad asbesto, sottoposti a TC a bassa dose
nell'ambito del programma regionale di
sorveglianza dal 2000 in poi, che sono stati
seguiti dal 2000 al 2010 per la mortalità da cancro
polmonare
Mortalità per cancro polmonare
in 1558 ex-esposti del Veneto
Casi
RR
95% CI
pvalue
No malattie da asbesto
Placche pleuriche
Asbestosi
9
9
2
1.0
0.9
4.7
0.35–2.45
0.99–22.5
0.88
0.05
Non fumatori
Ex fumatori
Fumatori
2
12
6
1.0
4.4
6.8
0.97–19.5
1.38–34.4
0.06
0.02
Esposizione 1° terzile
cumulativa
2° terzile
ad asbesto 3° terzile
6
8
6
1.0
1.6
1.5
0.52-4.61
0.44-4.89
0.43
0.53
Rischio di cancro polmonare dalla
cessazione di esposizione ad asbesto
Rischio relativo
4
Hauptmann
Magnani
Jarvholm
Pira
3
2
1
0
0
1
2
3
Decenni dalla cessazione
4
5
2.835 casi di cancro polmonare in 189.896 lavoratori edili
svedesi (record-linkage con il Registro Tumori svedese)
L'esposizione all'amianto è stata stimata dall'incidenza di
mesotelioma nel gruppo occupazionale
Dopo 20 anni dalla conclusione dell'esposizione, anche i
lavoratori con una pesante esposizione ad asbesto
avevano un rischio di cancro polmonare simile a quello di
persone con bassa o nessuna esposizione
Survival bias
Secondo uno studio condotto nel 1987, i gatti che cadono
da meno di sei piani, e sono ancora in vita, hanno lesioni
più gravi dei gatti che cadono da più di sei piani
La spiegazione sarebbe che i gatti in caduta riescono a
raddrizzarsi al livello di circa cinque piani, e dopo questo
punto si rilassano. Pertanto i gatti caduti da sei o più piani
riportano lesioni meno gravi
Un'altra possibile spiegazione sarebbe il survival bias.
Rispetto ai gatti feriti dopo una caduta, i gatti morti hanno
meno probabilità di essere portati da un veterinario.
Quindi, molti dei gatti deceduti dopo caduta dagli edifici
più alti non sono riportati nello studio
Richiesta spontanea
STIMA
ESPOSIZIONE
LIVELLO?
Sì
ESPOSTO?
No
STOP
Basso
Medio-Alto
TSLE:30?
>30 anni
>30 anni
<30 anni
Rx TORACE
ogni 3-5 anni
TSLE=TSLE+3
TSLE:30?
<30 anni
NATIONAL LUNG SCREENING TRIAL (NLST)
Il NLST, ha arruolato 53.456 soggetti di età compresa tra
55 e 74 anni con tra storia di almeno 30 pacchetti-anno
del fumo (e meno di 15 anni dalla cessazione del fumo)
I soggetti, dopo uno screening di base, sono stati
randomizzati e assegnati al braccio dei trattati (screening
annuale per due anni con CT spirale a bassa dose) o al
braccio di controllo (radiografia del torace)
L’analisi dei dati dopo 6-8 anni di follow-up ha trovato 442
morti per cancro al polmone nel braccio di controllo contro
354 nel braccio di trattamento, che rappresenta una
riduzione del 20.3%
Conclusioni riguardo a LDCT
Proposte (e considerazioni in base alla coorte Veneta)
• lavoratori con qualsiasi esposizione all’amianto e storia
di fumo uguale ai criteri di ammissione dello studio
NLST (Ma non c’è una relazione tra esposizione
cumulativa all'amianto e mortalità per cancro
polmonare)
• lavoratori con un’esposizione all’amianto, con o senza
storia di fumo, che da sola o insieme al fumo possa
produrre una stima del livello di rischio di tumore del
polmone uguale a quella dei criteri di ammissione dello
studio NLST (C’è un eccesso di rischio, basato su 2
casi, di morte per cancro polmoare nei lavoratori
con asbestosi)
FDA
Pharmaceutical Approval Update
Pirfenidone (Esbriet)
Manufacturer: InterMune, Inc., Brisbane, California
Date of Approval: October 15, 2014
Indication: Pirfenidone is indicated for the treatment of
idiopathic pulmonary fibrosis (IPF).
Nintedanib (Ofev)
Manufacturer: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals,
Inc., Ridgefield, Connecticut
Date of Approval: October 15, 2014
Indication: Nintedanib is indicated for the treatment of
idiopathic pulmonary fibrosis (IPF).
Percentuale di tumori attribuibili ad
agenti esogeni
USA 1981 USA 2006
Europa
2008
Tabacco
30
30
16–24
Alcol
3
4
4–7
Dieta
35
10–25
30 (m)
-
15
5
Virus
10
3
8 (m)
Professione
4
-
Inquinamento
2
-
Radiaz solare
-
-
Obesità
5 (m)
8–10 (m)
A new paradigm
Noi sosteniamo un nuovo paradigma di prevenzione
del cancro che si basa sulla comprensione che il
cancro è in ultima analisi causato da molteplici fattori
che interagiscono, piuttosto che un paradigma basato
su dubbie frazioni attribuibili. Questo nuovo paradigma
richiede di limitare l’esposizione a cancerogeni
ambientali e professionali evitabili in combinazione
con altri importanti fattori di rischio come la dieta e lo
stile di vita
Clapp et al. Rev Environ Health. 2008 ; 23(1): 1–37
Legge 23.12.1978 N. 833
Secondo la legge istitutiva, il Servizio Sanitario Nazionale
“persegue la sicurezza del lavoro, con la partecipazione
dei lavoratori, per prevenire ed eliminare condizioni
pregiudizievoli alla salute … nelle fabbriche e negli altri
ambienti di lavoro”
Decreto legislativo 9.04.2008 n. 81
Con l’art. 20 (Obblighi dei lavoratori) che stabilisce che
ciascun lavoratore debba prendersi cura della salute e
della sicurezza propria e di tutte le altre persone che
sono presenti sul luogo di lavoro (colleghi o altri) sui quali
possono ricadere gli effetti nocivi delle sue azioni od
omissioni
Progetto Prevenzione
Rischio Cardiovascolare
negli Ambienti di Lavoro
Metodi
Sono stati selezionati i Medici Competenti che a loro
volta hanno scelto le aziende di diversi comparti
produttivi del Veneto
Metodi
I Medici Competenti hanno:
• raccolto l’anamnesi di
malattie cardiovascolari e
dei fattori di rischio
• misurato colesterolo e
glicemia e, utilizzando la
carta del rischio
cardiovascolare dell’ISS,
stimato la probabilità di
malattie cardiovascolari
• inviato i soggetti con valori
elevati al MMG,
acquisendo la diagnosi
finale
Uomini non diabetici
Metodi
I Medici Competenti hanno:
• definito una popolazione di lavoratori con età
>40 anni, sani con rischio >5% e inferiore al
20%
• fornito ai soggetti di questo gruppo una
“diagnosi motivazionale” e un “counseling”
diretto a cessare l’abitudine al fumo ed
aumentare l’attività fisica
• ripetuto dopo 12 mesi le misure condotte
all’inizio. I dati “before” sono stati confrontati
con i dati “after” per la dimostrazione di
efficacia
Cambiamenti after vs. before
Cambiamenti
Test
McNemar
p-value
Rischio CV
–26%
92.0
0.0000
Attività fisica
+43%
51.2
0.0000
Fumo
–23%
27.9
0.0000
PAO
–21%
16.5
0.0000
Potus
–15%
13.7
0.0002
Colesterolo
–16%
12.7
0.0004
Overview 2
Time trends of publications in cancer
epidemiology, 1995-2009, PubMed
Kogevinas M. Environ Health (2011) 10(Suppl1):S3
Cancro di origine genetica
Published GWA Reports, 2005 – 6/2012
1350
1400
Total Number of Publications
T. Manolio:
Published GWA
Reports, 20056/20/2012,
NHGRI.
1200
1000
800
600
400
200
0
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
Calendar Quarter
Dopo più di 1.300 studi GWAS la variazione di malattia
spiegata da influenze genetiche è relativamente piccola
(rischio relativo inferiore a 1.2)
SM Rappaport
87
Overview 2
Time trends of publications in cancer
epidemiology, 1995-2009, PubMed
Kogevinas M. Environ Health (2011) 10(Suppl1):S3
Inceneritore di rifiuti e tumori
Caso di rabdomiosarcoma embrionale insorto all’età di 9 anni
in un bambino residente dalla nascita a 1.64 Km di distanza
dall’inceneritori di Forlì
Fattori di rischio dei
rabdomiosarcomi embrionari
• Mis-ripartizione del cromosoma 11 (parte del
cromosoma 11 materno sostituita da una copia
di quella parte di cromosoma 11 paterno)
• Sindrome di Li-Fraumeni
• Neurofibromatosi tipo 1
• Sindrome del nevo delle cellule basali
• Familiarità per cancro
3 casi di rabdomiosarcoma
embrionario nel Registro Tumori
della Romagna, 1989-2007
Codice
casi
Anno di
diagnosi
Distanza
da
incenerit.
(km)
A
2006
1,6
9
B
1989
4,7
3
C
2007
6,4
2
Età alla
diagnosi
(anni)
Area di Coriano (Forlì)
MAPPA DIFFUSIONALE DEI METALLI PESANTI
LIVELLI DI ESPOSIZIONE ED ANELLI CONCENTRICI
Studio EnhanceHealth
Scopi: valutare l’associazione di specifici inquinanti derivanti
dal processo di combustione dei rifiuti con:
• la mortalità per ciascuna causa
• l’incidenza per ciascun tumore
• i ricoveri per ciascuna causa
I dati sono stati torturati sino a quando non hanno confessato
Sono stati eseguiti oltre 3500 test di significatività (RR e IC al
95%) presentati in 43 tabelle
Rischi Relativi
M U 153-4
M U 163
M U 185
M U 161
M U 460-6; 480-7
M U 460-6; 480-7
M D 140-239
M D 140-239
M D 151
M D 151
M D 153-4
M D 153-4
M D 175
M D 390-459
M D 460-519
M D 490-6
In M 163
In D 151
In D 153-4
H D 580-599
Tabelle 31a/b 32a/b 33a/b
2
1
IC con p=0.05
0
SIGNIFICATIVITÀ STATISTICA
Per valutare che una associazione osservata possa
essere dovuta ad un errore casuale si calcola il p-value.
Gli epidemiologi utilizzano la convenzione che il p-value
debba essere al di sotto del 5% (errore alfa = 0.05),
affinché i risultati degli studi possano essere dichiarati
“statisticamente significativi”
“Statisticamente significativo” non significa “importante”
Un errore comune commesso da avvocati, giudici ed
ricercatori è di equiparare il livello di “alfa” con quello di
valore legale delle prove
Il 5 per cento di errore significa che mi sbaglio 1 volta su
20. In un’urna si trovano 20 palline in totale: 19 bianche e
1 nera. Se facciamo una sola estrazione la probabilità di
estrarre la pallina nera (che rappresenta il risultato
sbagliato) è solo del 5% (1 su 20). Ma tale probabilità
aumenta all’aumentare del numero di estrazioni e
raggiunge il 100% quando tutte e 20 le palline vengono
estratte
Confronti multipli in epidemiologia
Numero di
test
Singolo
test
Intero
studio
Probabilità di
sbagliare
Probabilità di
Numero di
sbagliare § test sbagliati °
1
0.05
20
0.05
100
0.05
500
0.05
1000
0.05
3000
0.05
§ Probabilità
0.05
0.6415
0.9941
1
1
1
1
5
25
50
150
che almeno 1 RR significativamente >1 sia falso positivo
° Test con RR significativamente >1 ma falsi positivi
Diseguaglianza di Boole
La diseguaglianza di Boole è una tecnica che consente
di controllare il fenomeno dei falsi positivi dovuti ai
confronti multipli
(intero studio) ≤ (singolo confronto) × numero di confronti
0.052 = 0.0001 × 520
Si sceglie 0.0001 come probabilità di sbagliare per il
singolo confronto, per ottenere una probabilità di
sbagliare pari a ≈ 0.05 nell’intero studio
Rischi Relativi
M U 153-4
M U 163
M U 185
M U 161
M U 460-6; 480-7
M U 460-6; 480-7
M D 140-239
M D 140-239
M D 151
M D 151
M D 153-4
M D 153-4
M D 175
M D 390-459
M D 460-519
M D 490-6
In M 163
In D 151
In D 153-4
H D 580-599
M U 153-4
M U 163
M U 185
M U 161
M U 460-6; 480-7
M U 460-6; 480-7
M D 140-239
M D 140-239
M D 151
M D 151
M D 153-4
M D 153-4
M D 175
M D 390-459
M D 460-519
M D 490-6
In M 163
In D 151
In D 153-4
H D 580-599
Tabelle 31a/b 32a/b 33a/b
2
1
0
IC con p=0.05
IC con p=0.0001
CAUSALITÀ GENERALE
Criteri di Hill per formulare un giudizio sul nesso di
causalità:
1. Forza dell’associazione
2. Relazione temporale
3. Relazione dose-risposta
4. Replicazione dei risultati
5. Plausibilità biologica
6. Considerazione di spiegazioni alternative
7. Cessazione dell’esposizione
8. Specificità dell’associazione e
9. Coerenza con altre conoscenze
EnhanceHealth: differenza tra casi
osservati (O) e attesi (E) nei residenti
nell’area di Coriano da almeno 5 anni
Mortalità
(tutte le cause)
dal 1990 al 2003
Incidenza
(tumori maligni)
dal 1990 al 2003
Ricoveri
(tutte le cause)
dal 1998 al 2003
Uomini Donne Uomini Donne Uomini Donne
O-E1
O-E1
O-E2
O-E2
O-E3
O-E3
-240
-270
-194
-21
-279
-105
O = casi osservati nell’area di Coriano
E1 = casi attesi a Coriano rispetto alla Romagna
E2 = casi attesi a Coriano rispetto alla Romagna
E3 = casi attesi a Coriano rispetto all’USL di Forlì
Perché nello studio ENHANCEHEALTH
molti RR sono >1?
La risposta è:
C’è indicazione che tutti questi RR possono essere
falsi positivi, per il fatto che sono il risultato di test
multipli di significatività. Possono essere utili per
descrivere ma non per decidere
IDEE SBAGLIATE SUL CANCRO
Negli ultimi anni sono stati condotti numerosi sondaggi
di opinione riguardanti le conoscenze del pubblico
americano sul cancro. Lo studio più completo è quello
della American Cancer Society (1)
(1) Park A (2007). Le cinque idee sbagliate di cancro. Time.com
IDEE SBAGLATE SUL CANCRO
Circa il 40% degli adulti che hanno risposto al
sondaggio ritiene che vivere in una città inquinata
pone un rischio di cancro al polmone maggiore
rispetto a quello di fumare un pacchetto di sigarette al
giorno
Circa il 25% dei partecipanti riteneva che le scelte
dello stile di vita (fumo) fatte da giovane adulto non
avevano alcuna influenza sulla probabilità di contrarre
il cancro più tardi nella vita
(1) Park A (2007). Le cinque idee sbagliate di cancro. Time.com