Giornata di aggiornamento in tema di Epatologia
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Giornata di aggiornamento in tema di Epatologia
Giornata di aggiornamento in tema di Epatologia “Situazioni cliniche controverse in epatologia “ Savona 29 ottobre 2005 Dr.ssa Federica Toscanini U.O. Malattie Infettive Osp. San Paolo – Savona Virus dell’epatite B (HBV): Eziologia L’HBV è una particella virale (detta “di Dane”) di 42 nm, appartenente alla famiglia degli Hepadnaviridae, costituita da: • involucro esterno, che contiene l’antigene di superficie (HBsAg) • nucleocapside, che contiene il DNA virale, la DNA-polimerasi e le proteine del core (HBcAg) ed “e” (HBeAg) L’unico serbatoio è l’uomo Marcatori del virus dell’epatite B e loro significato • HBsAg: infezione in atto (acuta o cronica) • HBeAg: elevata replicazione virale in soggetto infetto (HBsAg +) • Anti-HBc IgM: infezione acuta recente; infezione cronica in fase di riacutizzazione (titolo più basso) • Anti-HBc IgG: avvenuta infezione da HBV (in portatore o in soggetto naturalmente immune) • Anti-HBe: se presente in portatore di HBV – bassa replicazione virale (virus selvaggio) – nessuna informazione su replica virale (virus mutante pre-core) • Anti-HBs: immunità nei confronti dell’HBV (dopo infezione naturale o immunoprofilassi passiva o attiva HBV – Caratteristiche cliniche • Incubazione: Media 60-90 giorni Range 45-180 giorni • Forme sintomatiche (ittero): <5 aa, <10% >5 aa, 30%-50% • Letalità: 0.5%-1% • Infezione cronica: <5 aa, 30%-90% >5 aa, 2%-10% Storia naturale dell’infezione da HBV 10-70% Guarigione Infezione perinatale Adulti 90-98% Guarigione 2-10% 30-90% 1* Infezione cronica Infezione cronica Epatite cronica lieveModerata-severa Portatore inattivo 2-10 * 3-4 * Cirrosi Scompenso 3 * 2-3 * HCC Morte/trapianto * Incidenza 100 persone/anno 3 * 0.02-02* Distribuzione Geografica dell’ Infezione da HBV Prevalenza dell’HBsAg >8% - Alta 2-7% - Intermedia <2% - Bassa Epatite Cronica HBeAg negativa • In Italia nelle ultime due decadi la forma classica di epatite cronica HBeAg positiva è divenuta rara mente prevalgono le forme HBe Ag negative con presenza di anti-e • Questa forma è sostenuta da varianti genetiche dell’HBV che presentano mutazioni nella regione del pre-core del genoma virale (sostituzioni puntiformi G >A in posizione 1896) • La variante è associata al genotipo D dell’HBV, prevalente nel bacino del Mediterraneo e in Asia ¾ I portatori di queste mutazioni presentano HBV-DNA ma non HBe Ag , mentre è presente anti-e Epatite cronica in Italia 1992-1997 n=834 1975-1985 n=539 9,50% 41,50% 58,50% Hbe Ag pos HBeAg neg 90,50% Hbe Ag pos HBeAg neg Dati provenienti da centri italiani Gaeta e al. Principali indicazioni al trapianto di fegato in Italia 50 40 34,5 30 21,7 20 14,9 10 9,2 4,9 4,9 4,2 3,2 0 1,9 0,8 A o ut o ltr V B V C im m C PS irus V ix M C PB ep H lm Fu g to rip C l oo lc A A H H Come classificare l’epatite B • Livello di replicazione dell’HBV (alto vs basso) Viremia sierica (livello di HBV-DNA sierico) Cut-off intorno alle 105 copie/ml • Attività di malattia (attiva vs inattiva) ALT e infiammazione all’istologia Non altre cause • Severità della malattia ALT < 2 vn > 2 vn Necroinfiammazione ≤ lieve vs ≥ moderata • HBeAg positivo e HBeAg negativo EASL INTERNATIONAL CONSENSUS CONFERENCE ON HEPATITIS B La determinazione dell’HBV DNA è essenziale in alcune condizioni cliniche • Verificare la presenza di infezione attiva in portatori (carrier) di HBV screening portatori con HBsAg • Identificare i soggetti potenzialmente affetti da malattia epatica da HBV con ALT e istologia Identificare i pazienti da trattare Quali sono i maggiori problemi non risolti nella diagnosi e nella classificazione? • Quantificazione dell’HBV-DNA sierico -Standardizzazione • Distinzione tra HBsAg-carrier inattivo ed epatite cronica HBeAg negativa EASL INTERNATIONAL CONSENSUS CONFERENCE ON HEPATITIS B HBsAg carrier inattivo • HBe Ag neg e antiHBe pos • HBV-DNA non rilevabile o < 105 cp/ml • ALT ripetutamente nella norma • Istologia normale/lieve fibrosi/minima necroinfiammazione Persistente o intermittente inattività HBV 1000 “Vero” inactive HBsAg carrier ALT IU/L “Falso” 500 inactive HBsAg carrier 50 1500 0 Mesi HBc-IgM HBV DNA 3 6 9 12 15 18 21 24 30 36 42 48 ALT IU/L 500 50 G. Raimondo, Consensus Conference on HBV, EASL 2002 0 Mesi HBc-IgM HBV DNA 3 6 9 12 15 18 21 24 27 + + // 48 51 + // 63 66 + + Quali pazienti trattare - 1 Non necessitano il trattamento: Epatite Acuta Buon decorso in adulti altrimenti sani Monitorare per epatite fulminante Portatore inattivo di HBsAg Outcome a lungo termine buono Le terapie attualmente disponibili non agiscono sullo stato dell’HBsAg Monitorare per riattivazione Epatite Cronica lieve (HBeAg positiva o negativa) Monitorare per la progressione EASL INTERNATIONAL CONSENSUS CONFERENCE ON HEPATITIS B Quali pazienti trattare - 2 • Epatite Cronica HBeAg positiva/negativa moderata-severa senza cirrosi •Cirrosi ben compensata Può progredire verso lo scompenso • Cirrosi scompensata Sopprimere la replicazione virale può dare notevole miglioramento funzionale EASL INTERNATIONAL CONSENSUS CONFERENCE ON HEPATITIS B Quali pazienti trattare - 3 • Riceventi fegato da donatore La ricorrenza è la regola e può essere severa Iniziare la profilassi al momento del trapianto e continuarla per il resto della vita • Pazienti in lista trapianto La terapia profilattica si associa a diminuito rischio di ricorrenza • Ricorrenza severa post trapianto Terapia antivirale EASL INTERNATIONAL CONSENSUS CONFERENCE ON HEPATITIS B Epatite cronica moderata-severa No consenso assoluto su : • Chi trattare (malattia e replicazione virale attive, prima di segni/sintomi cirrosi) • Quando iniziare • Per quanto tempo Scopo terapia: • Abbattimento replicazione virale – Riduzione attività necroinfiammatoria – Riduzione infettività soggetto • Prevenzione di cirrosi ed HCC Quale è il trattamento ottimale? • Epatite Cronica HBeAg positiva moderatasevera senza cirrosi 1) Interferone Alfa (5 MU/die, o 6-9 MU tiw) 4-6 mesi (12-24 mesi se HBeAg neg) o Peg-interferon alfa-2a (180 µg ow 48 sett) 2) Lamivudina (100 mg/die) o Adefovir (10 mg/die) > 12 mesi Decisione individuale sul continuare la terapia oltre l’anno - Resistenza (lamivudina alta, adefovir bassa) - Tossicità (lamivudina minima, adefovir qualche segnalazione) EASL INTERNATIONAL CONSENSUS CONFERENCE ON HEPATITIS B TRATTAMENTO IN CASO DI CIRROSI •Cirrosi compensata = epatite cronica •Cirrosi avanzata e/o scompensata : no IFN Vantaggi e svantaggi dei tre principali farmaci utilizzati nell’epatite cronica B, HBeAg positiva IFN Lamivudina Adefovir Somministrazione i.m./sc orale Orale Durata della tx 4-6 mesi 18-24 mesi ? Sieroconversione antiHBe 30% 16% (a 12 m) 12% (a 12m) Eliminazione HBsAg + - - Fattori predittivi di risposta ALT ALT ALT Tollerabilità +/- ++ ++ Emergenza mutanti - ++ +/- Costo +++ +/- + Vantaggi e svantaggi dei tre principali farmaci utilizzati nell’epatite cronica B, HBeAg negativa IFN Lamivudina Adefovir Somministrazione i.m./sc orale Orale Durata della tx 12-24 mesi ALT normali/HBVDNA neg 5-30% 70% 70% Eliminazione HBsAg +/- - - Fattori predittivi di risposta ? ? ? Tollerabilità +/- ++ ++ Emergenza mutanti - ++ +/- (a 24 m) Costo +++ +/- + continuativ continuativa a Infezione da HBV occulta Soggetti con infezione cronica da HBV che hanno perso la capacità di esprimere nel sangue HBsAg, pur mantenendo genomi interi di HBV nelle cellule epatiche Raccomandazioni per verificare infezione B occulta Torbenson & Thomas, Lancet Inf Dis, 2002 1. Pazienti con fattori di rischio per infezione HBV in cui è prevista immunosoppressione (chemioterapia per cancro) 2. Pazienti con malattia epatica non spiegata (elevazione non chiara GOT-GPT o cirrosi criptogenetica) 3. Pazienti con isolato HBcAb nei quali lo stato di epatite occulta B potrebbe essere importante per decisioni cliniche (donazione di organi solidi e vaccinazioni HBV). 4. e… Pazienti con HBsAg-negativo con severa epatite cronica per identificare individui a più alto rischio di sviluppare HCC Infezione da HBV • Infezione da HBV rappresenta un serio problema mondiale, responsabile di circa 1 milione di morti all’anno per cirrosi ed epatocellulare • Scopo del terapia non è tanto eradicare l’infezione, possibile solo in una minoranza di pz, quanto ridurre il rischio di cirrosi e di HCC Infezione da HBV • Non c’è un consensus definitivo su chi trattare quando trattare per quanto trattare • Necessario monitoraggio periodico dei parametri virologici e biochimici per una valutazione dinamica del portatore HBsAg, per evitare sottostima malattia