Curing Rett Syndrome Italian translation

Curare la Sidrome di Rett: Come Arrivarci? 23 Aprile, 2013 New York City Monica Coenraads Grazie a tutti per essere qui presenti. Grazie a Julia e a tutto lo staff della Simons Foundation, così disponibile ad accoglierci in questo auditorio. Voglio anche ringraziare tutti quelli che sono già qui e quelli che si collegheranno online. La presentazione di questa sera si articolerà con una mia relazione, seguita da quella di Ben Philpot, che parlerà più dettagliatamente di uno degli approcci che stiamo utilizzando, nella speranza di trovare una terapia per la Sindrome di Rett. Ho fatto una presentazione come questa alcuni anni fa e spero di aggiornarvi oggi con gli sviluppi. Alcuni anni fa non avevo bisogno di occhiali, il tempo passa, ed ora, invece non ne posso fare a meno. Entrerò subito nell’argomento e vi darò spiegazioni sulle varie mutazioni che si manifestano nella Sindrome di Rett e il motivo di questo verrà spiegato successivamente, quando parlerò di alcuni approcci terapeutici specifici per le mutazioni. Ora vi illustro alcune mutazioni. La prima è la mutazione missense1. Le proteine sono costituite da aminoacidi, costituiti di basi nucleotidi ed una mutazione missense è quando si verifica un errore proprio nelle basi nucleotidi. Quindi, invece di un particolare aminoacido, vieni lasciato con un altro tipo di aminoacido, e quella leggera mutazione in una singola base nucleotide porta alla Sindrome di Rett. Quindi si manifesta una mutazione della fase di lettura, che fondamentalmente toglie di mezzo le sequenze di aminoacidi sia aggiungendo una base nucleotide o un paio di basi nucleotidi o cancellandone alcune. Una mutazione non senso consiste in quella che termina per “X”. Alla fine di ciascuna proteina hai un codone di terminazione, il quale principalmente dice alla proteina: “hai finito di fare la proteina”. A volte una mutazione porta alla sostituzione di un codone di terminazione in modo prematuro – non dovrebbe essere in quella posizione e si finisce per avere una mutazione non senso, di base una mutazione interrotta. Ci sono anche ampie cancellazioni, dove risultano mancanti pezzi di proteina. Ritornerò su questo punto più avanti nella presentazione. Una delle domande che mi viene spesso rivolta, specialmente dai genitori di bambini diagnosticati di recente, è: “Ora che conosco le mutazioni in mia figlia, mi potrebbe dire qual è la sua prognosi? Camminerà? Parlerà? Potrà usufruire di alcune funzionalità delle mani? In realtà non è così facile correlare la mutazione con la gravità. Ci sono altri aspetti che influenzano il modo in cui la bambina si presenterà. I due aspetti principali sono gli schemi di inattivazione del cromosoma X e i geni modificanti. Sono sicuro che tutti qui sanno che le bambine con la Sindrome di Rett hanno due cromosomi X. Hanno avuto la mutazione di uno, ma nell’altro cromosoma hanno un MECP2 sano – uno lo hanno ricevuto dalla madre e l’altro dal padre. Tutte le femmine disattivano un cromosoma X molto, molto presto nello sviluppo, si tratta di uno stadio tra i 6 e i 6 giorni. Si tratta di un processo casuale. In alcune cellule ci sarà un cromosoma X attivo, ed anche nelle cellule vicine ci sarà il cromosoma opposto attivo. A volte si presentano deviazioni, vale a dire dove un cromosoma X è favorito rispetto all’altro e la deviazione può essere favorevile sia dove ci sono più cromosomi X normali attivi mentre quello mutante è disattivato. In quel caso si verificherà una forma più leggera di Sindorme di Rett. Oppure, se si manifesta il contrario, si attivano più cromosomi mutati; ci si troverà nella situazione di una forma grave della malattia. Un valido esempio di questo ci viene dato da due gemelle identiche di Baltimora, che io conosco, che possiedono la stessa struttura genetica e hanno sviluppato la stessa mutazione. Una delle due ha manifestato una deviazione casuale, tipo 50-­‐50, pertanto colpita dalla classica SDR. Ma la sorella ha manifestato una disattivazione deviata e favorevole, quindi ha prestazioni più elevate. Parla, va in bici, suona il violino, quindi è un esempio di ciò di come possa fare una deviazione. 1
http://www.treccani.it/enciclopedia/mutazione-­‐missense/ Gli altri fenomeni che si possono manifestare si riferiscono ai geni modificatori. Qualsiasi malattia ha un gene modificatore. Per esempio, pensa a due persone che fumano due pacchetti di sigarette al giorno. Una di esse avrà il cancro, l’altra no. La persona che non ha il cancro ha nella propria genetica mutazioni di compensazione vantaggiose e la proteggono dal cancro ai polmoni. Lo stesso processo si manifesta con il colesterolo. Persone con diete ad alto livello di grassi possono avere bassi livelli di colesterolo. Il loro patrimonio genetico gli offre questa caratteristica. Queste due foto sono state prese da una pubblicazione del giornale PLOS, di un genetista italiano. Ciascuna di queste foto mostra due gruppi di sorelle. Hanno la stessa mutazione, disattivazione equilibrata di X, quindi non è deviato, ma si presentano in modo piuttosto diverso. Una delle due sorelle in ciascuna fotografia soffre della classica SDR, mentre l’altra ha prestazioni più elevate. Crediamo che la spiegazione di questo siano i geni modificatori, pertanto questi sono una aspetto importante della SDR e ritornerò su questo punto. Questa è una diapositiva importante. Mostra tutti gli approcci che la RSRT sta perseguendo per trattare, e, se tutto va bene, curare la SDR. Parleremo a lungo di ciascuno di questi aspetti, ma per ora concentriamoci sui tre punti principali: MECP2 come obiettivo; geni soppressori con l’approccio dei geni modificatori; e i geni localizzati a valle. Parlerò di ciascuna di queste aree. La ricerca di base è lontana e ancora dalla parte opposta, e ciò significa che stiamo ancora cercando di capire cosa faccia MECP2 e stiamo finanziando progetti, tra cui il Consorzio MECP2, vale a dire la cooperazione di tre laboratori, che stanno cercando di capire cosa faccia la proteina, nella speranza che la comprensione di questa proteina possa aprire nuove porte. Quindi, la prima cosa di cui parleremo è l’attivazione della MECP2 silente. Non entrerò in una esagerazione di dettagli, perché è quello che tratterà il Dr. Philpot, ma voglio spiegarvi perché si tratti di un approccio al quale siamo particolarmente interessati. Mi piace questo metodo perché veramente attacca la SDR proprio all’origine e non a valle. Il problema nella SDR è una mutazione della MECP2. Inoltre, esiste una copia sana della MECP2 in ciascuna cellula di una bambina con la SDR. Circa la metà di quelle cellule hanno cessato di funzionare. Se potessimo trovare un modo di riportare il gene in attività, in sostanza curiamo e, se tutto va bene, curiamo la malattia basandoci su esperimenti di inversione. Non abbiamo bisogno di dare vita ad un gene come dovremo fare se si trattasse di terapia genetica. Il gene c’è già. Lo dobbiamo soltanto attivare. Inoltre, c’è un ostacolo nella SDR, vale a dire che troppo MECP2 è un fatto negativo e ne veniamo a conoscenza dalla Sindrome di Duplicazione della MECP2. Si tratta di bambine che non hanno una mutazione di MECP2, ma hanno una copia ulteriore del gene, con la conseguenza di una malattia neurologica particolarmente grave. Ironicamente lo si trova principalmente nei bambini e non nelle bambine. Con questo metodo di attivazione della MECP2 silente non ci dobbiamo preoccupare del dosaggio. Per concludere, non abbiamo bisogno di conoscere la funzione di MECP2 per poterla riattivare. Dopo un certo numero di anni dedicati alla ricerca, la funzione di questa proteina resta particolarmente elusiva e con questo metodo, non abbiamo bisogno di sapere cosa siano i geni bersaglio a valle. Ecco qui quattro laboratori, da noi sovvenzionati, che stanno tentando di seguire questo metodo. Ognuno di essi sta utilizzando un tipo diverso di esame, diverse categorie molecolari e composti diversi, sottoposti a test, e Ben ce ne parlerà più dettagliatamente. Vi dirò due parole sul progetto di Michael Green. Si tratta di un nuovo progetto che ci siamo impegnati a finanziare, a dire il vero, proprio questa settimana. È un progetto di 750.000 USD per un periodo di tre anni. Utilizzerà un metodo diverso: invece di attivare soltanto la MECP2 silente, sta tentando di attivare l’intero cromosoma X. Questo è un metodo un po’ radicale e discusso nella campo della disattivazione X, perché la prassi ti dice che noi in realtà non vogliamo fare quello – potrebbe essere un percorso sbagliato. I suoi dati suggeriscono che potrebbe non essere tanto male quanto si potrebbe pesare e che forse l’attivazione del cromosoma X più tardi nello sviluppo non è come l’attivazione durante lo sviluppo o nella prima infanzia. Quindi, non abbiamo conoscenze a riguardo. Si tratta di un tipo di esperimento di cui non abbiamo evidenza fino a quando non lo si prova, quindi siamo disponibili ad investire fondi e verificare se l’attivazione di tutto il cromosoma X potrebbe essere benefico. Quindi, si tratta di un nuovo progetto. Ora ci spostiamo alla terapia genetica. La terapia genetica si è mossa su terreni impervi. Il primo tentativo di terapia genetica è datato 1990 e fino ad oggi, negli USA, non ci sono terapie genetiche approvate dalla FDA. Una terapia era stata approvata in Europa e un’altra approvata in Cina per pochi anni. Ma negli ultimi due anni c’è stato un sensibile incremento nel settore con notevoli progressi, quindi buone ragioni per essere ottimisti. Ci sono alcuni laboratori che potete verificare nel diagramma [Adrian Bird, University of Edimburgh; Gail Mandel, OHSU; Ron Crysta, Weill Cornell; Brian Kaspar, Nationwide Children’s; Steve Gray, UNC Chapel Hill; Stuart Cott, University of Glasgow; Jean-­‐Christophe Roux, Inserm] dedicati al metodo di terapia genetica nella SDR. Il concetto è particolarmente facile: hai una mutazione in un gene e con la terapia genetica tenti di dare vita ad una copia sana del gene all’interno delle cellule. Il modo in cui lo fai è con qualcosa chiamato vettore, che si comporta come un cavallo di Troia. Ci sono tipologie diverse di vettori, ciascuno con il proprio profilo in termini di come li origini e quali cellule contagiano. Abbiamo avuto una riunione nella Westchester County [NY] a novembre, dove, per la prima volta, tutti i terapisti genetici che si dedicano alla SDR si sono incontrati per qualche giorno ed hanno condiviso i dati a disposizione. I diversi laboratori hanno ottenuto risultati diversi. Ritengo che ancora non siano pressochè disponibili test clinici per la terapia genetica, infatti credo che ci sia bisogno di più ricerca di base, ma credo pure che i dati preliminari suggeriscano che questo sia un approccio fattibile. La prossima diapositiva di cui vi parlerò include tre approcci separati. Il primo è di promuovere il tipo impazzito, cioè normale, dei livelli di MECP2. Come precedentemente menzionato, le bambine con SDR sono un mosaico relativamente alla MECP2, e ciò significa che hanno livelli normali di MECP2 in alcune cellule, mentre nelle altre si sono mutate, il che probabilmente significa, nella maggior parte dei casi, bassi livelli di MECP2. In questo modo Huda Zoghbi, la prima ricercatrice che identificò le mutazioni MECP2 come causa principale della SDR, si rivolse a noi con il progetto di voler testare l’ipotesi di ciò che sarebbe accaduto, se potessimo promuovere le MECP2 nelle cellule che hanno il valore normale. Questa modifica potrebbe ristrutturare la rete? Non tocchiamo le cellule mutate, ma aumentiamo il livello di cellule normali. Lo studio è in corso. Se scoprirà che non è tossico e porta benefici, allora ci avanzeremo al secondo livello del progetto, cioè di effettuare prove per cercare composti in grado di promuover questi livelli per la SDR e, allo stesso tempo, di cercare composti che potrebbero far diminuire i livelli di MECP2 per la sindrome di duplicazione. I composti read-­‐through sono una classe di medicinali specifici per le mutazioni non senso, ed è questo il motivo per cui volevo descrivere la mutazione non senso nella prima diapositiva. Queste corrispondono alle mutazioni che terminano in X ed hanno un codone di terminazione prematuro. Sono composti che possono eliminare fondamentalmente quel codone di terminazione e possono in realtà sostituire un diverso aminoacido. Non sostituirà l’aminoacido che dovrebbe essere in quel punto, ma ne sostituirà un altro, e, forse, il risultato finale sarà che i sintomi saranno meno gravi di quello che si sarebbero manifestati con un codone di terminazione prematuro. Poi abbiamo i chaperoni farmacologici. Questa è una classe di medicinali per le mutazioni che portano all’alterazione. Spesso, quando c’è una mutazione in una proteina, ciè che si manifesta è che la proteina che si suppone si pieghi in un certo modo non lo fa. Il risultato è una proteina alterata. Questi chaperoni farmacologici sono designati in modo specifico per una mutazione particolare per aiutare la proteina a ripiegarsi nel modo in cui dovrebbe. Siamo ancora all’inizio per quanto riguarda la Sindrome di Rett, ma ci sono articoli, in realtà due, uno di Adrian Bird, secondo il quale la mutazione più comune nella SDR, la mutazione T158M, porta ad un problema di alterazione, quindi i chaperoni farmacologici possono portare ad una ripiegatura ed a ridare una forma adatta alla proteina stessa. Si tratta di qualcosa che deve essere perseguito per le mutazioni individuali. In primo luogo dovremmo testare quali mutazioni portano all’alterazione, quindi, si devono sviluppare composti specifici per la mutazione stessa. Contrariamente ad altri metodi, la terapia genetica di attivazione della MECP2 silente sono molto generiche e funzionerebbero per qualsiasi mutazione. La prossima categoria è il modificatore di geni. È un progetto che la RSRT ha finanziato da un po’ di tempo. È condotto nel laboratorio di Monica Justice alla Baylor. Monica è esperta di genetica nei topi. Si trattava di un progetto uscito da una sessione di brainstorming durante una riunione sulla SDR, da me organizzata nel 2006. Si trattava di una riunione con circa un centinaio di persone ed io avevo riunito più di una ventina di persone per la riunione al mattino presto, 6.30 circa… una riunione preparatoria. Avevo chiesto loro di farsi venire in mente progetti ad alto impatto / alto rischio, che non erano attualmente in corso e che avrebbero potuto far avanzare allo step successivo. Il brainstorming portò ad alcuni progetti e quello che risultò come il migliore fu lo schermo modificatore. Questo sarebbe diventato un progetto applicato ai topi per tentare di identificare le mutazioni genetiche in grado di rendere meno grave la mutazione MECP2, come succedeva nei due fratelli di cui ho parlato prima. Gli aspetti pratici di questo progetto, quando mi fu descritto, mi sembrava come un ago nel pagliaio, ma in realtà, si stava dimostrando come fattibile ed iniziava a dare risultati. Quello che fanno è di fornire a topi maschi normali, non maschi Rett, un medicinale che induce alle mutazioni nello sperma poi li fanno accoppiare con femmine di topo. Una certa percentuale dei cuccioli avranno una mutazione casuale da parte del padre e nessuna mutazione MECP2 dalla madre. Allora si presta attenzione per quei topi che si comportano meglio del topo con la tipica SDR. Dopo migliaia e migliaia di topi, proprio ora Monica Justice, al 15% dello screening, ha identificato cinque modificatori. Uno di questi si trova in un percorso del quale sappiamo molto, che i medicinali esistono. Ha già testato i medicinali nei topi riscontrando miglioramenti. Quindi c’è una vera prova di concetto che questa soluzione possa funzionare. Ci siamo appena impegnati a sovvenzionarla per raggiungere il 50% dello screening sui modificatori, che dovrebbe essere raggiunto in due anni. Il costo dell’ordinamento in sequenza e il tentativo di identificare questi modificatori sta diminuendo, quindi, al raggiungimento del 50% rifaremo le valutazioni e ci impegneremo per il prossimo 50% e speriamo che in circa tre anni avremo una lista di tutti i modificatori esistenti, almeno relativi ai topi. A questo punto possiamo dare una priorità alla lista, cercare quei geni nel percorso, dei quali abbiamo conoscenza e per i quali sappiamo che esistano medicinali. Questo potrebbe potenzialmente già portare piuttosto velocemente a test clinici, qualora ci siano medicinali già approvati dalla FDA Quello che mi piace di questo metodo è l’imparzialità e che porterà ad una migliore comprensionedi quello che fa la MECP2 e i vari percorsi ad essa collegati. Fino ad ora alcuni di questi modificatori da lei identificati non saranno mai i modificatori che potremmo considerarre interagenti con la MECP2. La diapositiva successiva tratta sostanzialmente altro. Geni bersaglio a valle: questi sono medicinali che crediamo possano incrementare i sintomi. Probabilmente questi non porteranno ad una cura della SDR ma possono incrementare alcuni sintomi: la respirazione, la presa, i movimenti. Quindi, per esempio, la IGF-­‐1 ricaderebbe in questa categoria, la Neuren (test che sta iniziando alla Baylor) potrebbe reicadere in tuesta categoria. Tutti i numerosi studi dei quali avete sentito parlare, la chetamina, il medicinale dello studio di David Katz recentemente pubblicato, secondo il quale un anestetico potrebbe essere d’aiuto. In questo modo ricadrebbe in questa categoria. Sostanzialmente ciò che questo implica è il test nel modello animale o, se il meccanismo è ben conosciuto e il medicinale è già approvato dalla FDA con un profilo di ampia sicurezza, potenzialmente potrebbe essere utilizzato nei bambini con un test clinico limitato. Volevo proprio dedicare alcuni minuti a parlare di alcuni deli obiettivi, quando si fanno studi sui topi e alcune cose che vi servono da ricordare quando si leggono i giornali o comunicati stampa sui giornali. Una delle cose ritengo di osservare è se lo studio stesse considerando gli effetti collaterali, vale a dire, se nei topi sintomatici ai quali veniva dato un medicinale o seguivano una procedura i sintomi scomparivano oppure scomparivano per sempre le manifestazioni di tali sintomi. Quindi, per esempio, se stai leggendo un giornale o una comunicato stampa che parla di topi di 2 o tre stttimane, questi sono topi presintomatici, quindi potrebbero aver interrotto la manifestazione dei sintomi o diminiuto i sintomi stessi, situazione diversa dal prendere un topo che già maniesta i sintomi e cercare di invertirli. Inoltre, se stai leggendo la letteratura sulla SDR, noterai che la maggior parte degli esperimenti vengono effettuati su topi maschi, non femmine. E c’è un motivo per questo. Se il topo maschio sviluppa prima i sintomi, in 4-­‐6 settimane, il topo femmina non li svilupperà fino a circa sei mesi, e per i topi maschi gli effetti sono molto più gravi e muoiono. Invece, il topo femmina vive un’esistenza normale e i loro sintomi sono più lievi. Quindi, dalla prospettiva dei costi, ma anche per una facile individuatione dei miglioramenti, è più facile fare esperimenti su topi maschi. Quindi, la maggior parte degli scienziati è in realtà più propensa ai topi maschi, alcuni di essi testeranno se funziona nei topi maschi, in caso negativo, lo faranno sulle femmine. Spesso mi viene posta una domanda, così ho pensato che fosse qualcosa da menzionare. L’altra cosa che ha portato molta attenzione alla letteratura scientifica in generale, non specifica per la SDR, ma solo in generale, è l’importanza di effettuare studi realmente rigorosi. Così questo significa con forza statistica, vale a dire sufficiente numero di topi nei quali individuare le differenze, e che gli scienziati eseguano questi test alla cieca e in modo casuale e con molta attenzione. Il lavoro necessita di esser confermato in modo indipendente per essere validato. Quindi queste sono le cose delle quali essere consapevoli. Volevo anche mostrarvi una diapositiva che illustra cosa dignifichi, in termini di tempo, lo sviluppo di un medicinale. Se stai iniziando con la creazione di un medicinale dal nulla, in linea di massima servono dai 5-­‐
10 anni di ricerca base, quindi si sposta al test pre-­‐clinico, che significa sui topi. Ogni volga che appare la parola pre-­‐clinico, ciò significa lavoro con i topi o con altre tipologie di cavie, quindi, la Fase I, che solitamente è soltanto un test di sicurezza, nel quale non si considera l’efficacia, vale a dire che non si considera se il composto sia in realtà di aiuto, ma ci si assicura soltanto che non sia tossico. Quindi ci si sposta alla Fase II, corrispondente ad un numero inferiore di pazienti e si cercherà efficacia in aggiunta alla sicurezza. E, per concludere, un’ampia Fase III, nella quale si cerca efficacia per un ampio numero di soggetti. Non dobbiamo necessariamente iniziare dal nulla per ciascun metodo di terapia che stiamo utilizzando. Quindi, per esempio, se il progetto di Ben Philpot finisce per ritrovare alcuni composti che possono attivare la MECP2, se si tratta di un medicinale già approvato dalla FDA, non stiamo iniziando da zero, ma potremmo essere in grado di iniziare dalla Fase II. Se c’è un medicinale come Neuren o IGF-­‐1 o ketamina, per e sempio, possiamo iniziare direttamente dalla Fase II, in quanto non si inizia da zero. Ora stiamo sviluppando un medicinale per una mutazione specifica, che avrà bisogno di più tempo. Quindi, quando le persone mi chiedono quanto serve per trovare una cura alla SDR, rispondo che, dipende. Vorrei avere la risposta a questa domanda, ma non ce l’ho. Questo “dipende” non è una risposta, come quando leggi “misura unica”. Questi sono gli attuali test clinici oggi in corso. Nell’industrializzazione li ho divisi come programmi accademici e programmi di industria farmaceutica, con un test in partenza in Italia realizzato dalla Edison Pharmaceuticals. L’ EPI-­‐743 è un medicinale utilizzato per malattia al mitocondrio e, speriamo, potrà migliorare alcuni degli stress ossidativi che si individuano nella SDR2. C’è anche la Neuren, in fase di inizio alla Baylor, molto simile alla IGF-­‐1. Si tratta di un medicinale per via orale invece di uno iniettabile ed è supportato per attraverare la barriera sangue/cervello meglio che nella IGF-­‐1. In questo modo diventerà uno studio open-­‐label 3 su 10 bambini, adulti, con SDR e ora in fase di reclutamento. Quindi abbiamo anche un paio di programmi accademici. Uno di questi è il test IGF-­‐1 in corso a Boston. L’altro è il dextromorphan al Kennedy Krieger, Johns Hopkins. E un altro è quello che la RSRT si è appena impegnata di sovvenzionare. Si tratta di un farmaco chiamato Copaxone, utilizzato nel MS (sclerosi multipla) e l’idea dietro a questo è di aumentare il BDNF. Il BDNF è un fattore di crescita che sappiamo sia essere deficiente neI topi con SDR e ci sono numerosi studi che dimostrano che, in caso si possano incrementare i livelli di BDNF, i sintomi potrebbero essere migliorati. Si tratta di un test di sei mesi con 10 bambini iniziali, per testare se può essere di aiuto. In caso negativo, si dovrà dirigersi verso un test più ampio. [Domanda dal pubblico] Lo sta facendo Sasha Djukic? Do. Lo si sta facendo al Montefiore. Daremo finanziamenti per un test in Israele per un numero limitato di bambini. In questo modo possiamo validare e confermare le cose in modo indipendente, immediatamente in due laboratori. Siamo ancora in attesa di alcune approvazioni IRB, ma dovrebbero arrivare presto. Volevo quindi terminare con il fatto che stiamo entrando nell’era d’oro per le malattie rare. Solitamente si crede che la SDR sia rara; non ci sono tanti bambini, così l’industria farmaceutica non sarà in grado di fare 2
[nota del traduttore] Dal 2004 esiste in USA e, più tardi, in altre nazioni del mondo un INTEGRATORE formulato per ridurre gli effetti dello stress ossidativo, proteggere il sistema cardiovascolare e, diciamo, rallentare l’invecchiamento cerebrale, grazie ai promotori di ossido nitrico, NO (L-­‐arginina, L-­‐citrullina), addizionati di vitamina C, vitamina E, acido folico e L-­‐taurina. Essendo un integratore alimentare, non è sottoposto a ricetta medica, non è distribuito dalle farmacie, la maggior parte dei medici non lo vuole usare, è presente comunque sul Prontuario degli Integratori della Federsalus (distribuito gratuitamente ai medici). In tutti i paesi in cui viene distribuito attraverso persone preparate e che lo usano, insieme ad altri integratori, ed è autorizzato dal Ministero della Salute del paese e, in USA, dalla FDA. 3
(nota del traduttore) Uno studio nel quale sia il dottore che il paziente sono a conoscenza del fatto che i pazienti stanno ricevendo un farmaco sperimentale e quale sia il farmaco in oggetto. fatturato, in quanto la popoplazione che utilizzerebbe tali medicinali è limiitata. In questo momento le case farmaceutiche che fino a poco tempo fa si sono dedicate per interesse ai medicinali di successo, come il Viagra, il Prozac, le statine, oggi stanno osservando ed si stanno interessando alle malattie rare. Qualsiasi grande casa farmaceutica oggi possiede una divisione per le malattie rare. E questo per varie ragioni. Una di queste è che stanno affrontando un collo di bottiglia, ciè significa che molti prodotti di successo stanno raggiungendo la fine del brevetto, il ciò significa che le case farmaceutiche stanno perdendo un’ampia fonte di reddito e stanno cercando altre cose per convertire il loro flusso di reddito. Questi sono le richieste soddisfate per le malattie rare: • Solitamente non c’è molta concorrenza e ci sono comunque molte gratifiche. La condizione di “farmaco orfano” offre una più lunga protezione (brevetto) • Fare un test clinico per le malattie rare è molto più economico, quindi costa meno. • Dovrebbe anche essere più facile reclutare pazienti, perché i pazienti sono più disponibli ad essere coinvolti in test clinici. • Le approvazioni FDA sono più rapide. • L’aspetto del prezzo può esserer rapidamente configurato, in quanto la popolazione è più limittata oppure si fa pagare un prezzo più alto. Cosè le malattie rare sono un’area molto interessante in questo momento per l’industria farmaceutica e credo che sia per noi una grande opportunità. Ho avuto più conversazioni negli ultimi 6-­‐9 mesi con le case farmaceutiche di quante non ne abbia avute negli ultimi 14 anni. La SDR ha alcuni vantaggi chiave: si tratta di una malattia “a gene unico”, abbiamo modelli animali molto buoni, non c’è neurodegenerazione, e si può avere una retrocessione, almeno nei topi, anche nell’ultimo stadio della malattia. Quindi ci sono molti vantaggi che le case farmaceutiche stanno cercando. Non sono sufficientemente pronte per mettere oggi i propri soldi nei programmi per la SDR, ma speriamo che presro cambi. Vedo che il ruolo delle organizzazioni come RSRT è di coltivare questi programmi e perseguirli fino a quando le case farmaceutiche siano in grado di collaborare con noi; fondamentalmente dobbiamo ridurre il rischio. Non vogliono rischiare molto all’inizio, ma se possiamo investire e spostarci verso la scienza fino a quando non saranno più tranquilli, allora collaboreranno ed investiranno più denaro. Ma devono sentirsi più sicuri, devono sentire che non stanno correndo un rischio troppo alto. Ecco qual è il nostro ruolo. Domande? [ dal pubblico] Solo un’altra domanda. Lei ha detto che i geni modificatori agirebbero su tutte le mutazioni o soltanto su un tipo rispetto ad un altro? Questa è un’ottima domanda e credo che, in modo specifico, noi non lo sappiamo, ma vorrei pensare che sovrebbe lavorare molto ampiamente di quanto farebbe per una mutazione specifica. [dal pubblico] Si tratta di un ago in un pagliaio, perché ci sono tecniche diverse – cosa succede se si giunge a soluzioni diverse in momenti diversi? Se lei stesse facendo una terapia per geni modificanti, in realtà farebbe un'altra terapia per… Beh. Non si può partecipare a test clinici multipli nello stesso momento. Ciascun test clinico avrà i propri criteri definiti. Uno potrebbe richiederti una terapia per un numero X di mesi o un anno dopo che tu sia stato in terapia. Quando si entra un test clinico, devi essere certo che qualsiasi beneficio derivi dalla terapia stessa e non da altre ragioni. [dal pubblico] Lei crede che i dottori e gli sienziati stiano cercando terapie combinate? Sì. Credo assolutamente che ci possa essere una combinazione. Posso immaginare una situazione nella quale troviamo un medicinale che possa attivare la MECP2 silente in un certo numero di cellule – forse senza poter toccarle tutte. Nella SDR si devono colpire un buon numero di cellule, ma se possiamo combinare questo, forse, con la terapia genetica o una procedura, tipo la stimolazione del cervello profondo, un trapianto di midollo osseo, o qualcos’altro – potrebbe essere un metodo di combinazione. Idealmente, non lo sarà. Idealmente abbiamo un metodo che funziona, ma potrebbe non essere lo stesso in quel modo. E specialmente quando stai osservando i geni bersaglio a valle e stai osservando vari farmaci, che fanno cose diverse, potrebbe essere un metodo combinato. [dal pubblico] Ho notato che non avete il trapianto di midollo osseo. Come la maggior parte di voi sa, abbiamo finanziato studi confirmatori, questi sono altri laboratori che stanno svolgendo lo stesso esperimento, per validarlo, ma non sono ancora conclusi, quindi non c’è molto che possa dire. Stiamo anche attendendo i dati sulla retrocessione femminile. è possibilie intervenire e fermare la manifestazione dei sintomi, oppure puoi intervenire tardi e migliorare i sintomi? Bisogna sapere la risposta di questa domanda. Entrambi sono ancora in corso. [dal pubblico] Quindi, questa sarebbe considerata terapia genetica? No. [dal pubblico] E allora, sotto quale categoria lo metterebbe? Lo metterei nella categoria “geni bersaglio a valle”. Non si tratta di un farmaco, ma di una procedura. L’altra cosa che cadrebbe in questa procedura è la stimolazioine del cervello profondo, ovvero una procedura osservata per il morbo di Parkinson e la depressione. Fondamentalmente si mettono elettrodi nel cervello per dargli stimolazioni. Si tratta di qualcosa che stanno comunque testando sui topi SDR. Potrebbe essere un metodo combinato. Per concludere, volevo ringraziarvi per essere ventui, grazie alla Fondazione Simons, ed anche grazie alle persone che lavorano così duramente per fare in modo che la raccolta fondi sia possibile. Le varie organizzazioni che collaborano con noi, vale a dire la Rett Syndrome Research & Treatment Foundation in Israele, la Rett Syndrome Research Trust UK, Girl Power 2Cure, la Kate Foundation, i nostri associati, persone che raccolgono fondi per noi, molti dei quali sono in questa stanza oggi: non potremmo fare questo senza di voi. Grazie. Traduzione: Francesca Fabbris Consulente nutrizionale e fitoestratti e-­‐mail: [email protected] Referenze: Patrizia Giordano, Napoli