Dr.ALBANO reazioni avverse antibiotici

“SONO ALLERGICO A TUTTO!”
Dottore sono allergica, mi fa la prova
per tutte le medicine
La prova per tutte le medicine non
esiste
CASO CLINICO 1
M.F 38 anni, donna, avvocato
Storia di allergia respiratoria nella prima infanzia , con
riscontro di positività ad inalanti
A 25 anni reazione orticarioide in corso di terapia
antibiotica con amoxi/clav. per una tonsillite acuta
Remissione con terapia antistaminica
A 28 anni riferisce comparsa di senso di costrizione alla
gola con ibuprofene precedentemente tollerato. Episodio
analogo con tachipirina ma tollera co-efferalgan
a 31 anni comparsa di addominalgie e sensazione di
malessere imprecisato dopo assunzione di ciprofloxacina
per una IVU
Giunge alla mia osservazione perché deve andare dal
dentista e non sa cosa prendere.
CASO CLINICO 2
R.V. donna di 52 anni, ipertesa , diabetica.
Affetta da rinite intermittente lieve non trattata
Viene accompagnata dalla figlia per episodio di orticaria
acuta ed edema palpebrale monolaterale in corso di terapia
con ampicillina per delle cure odontoiatriche. Remissione
con steroide e antistaminico ev praticato in PS.
Da allora “ sono diventata allergica a tutto”. Riferisce
tensione addominale dopo ingestione di latticini e cereali.
Un episodio di prurito al cavo orale dopo ingestione di mele
Ha eseguito il DRIA test con evidenza di positività a lieviti ,
latticini e frutta secca .
Con dieta di eliminazione , completa scomparsa dei
sintomi
Giunge alla mia osservazione per una conferma della sua “
allergia”
Caso clinico 3
F.F. uomo di 68 anni, iperteso, affetto da gastrite
cronica in terapia con PPI
Benessere fino a 6 mesi prima, quando ha presentato
episodio di lipotimia, ipotensione, orticaria diffusa e
vomito dopo assunzione di ampicillina per una
impetigine. Miglioramento dei sintomi con steroide ev
( due dosi) e antistaminico praticato in PS.
Viene valutato presso altra sede dove vien consigliata
terapia con macrolide, tollerata dal paziente
Giunge alla mia osservazione per indicazioni
terapeutiche in riscontro di Hp su feci positivo.
Prescritta presso altra sede terapia eradicante previa
pre-medicazione con antistaminico. Dopo assunzione
della prima cp di amoxi/clav , comparsa di vomito.
CHE FARE?
Cosa si aspetta il medico di base
dalla consulenza allergologica?
Conferma diagnostica della sospetta
sensibilizzazione
Avere delle molecole alternative
Responsabilità dei diversi farmaci
nell’anafilassi
Moneret-Vautrin et al. Epidemiology of life-threatening and lethal anaphylaxis.
Allergy 2005; 60: 443-451
CLASSIFICAZIONE
Reazioni prevedibili dose dipendenti
-sovradosaggio
-effetti collaterali
-effetti secondari
-interazioni farmacologiche
• Reazioni imprevedibili dose indipendenti
-allergia
-pseudoallergia
-idiosincrasia
Reazioni allergiche da farmaci
Classificazione di Gell e Coombs
Tipo 1 – IgE dipendenti Ipersensibilità
Esempio Anafilassi da penicillina
Tipo 2 – Anticorpo dipendente Ipers. citotossica
Esempio Anemia emolitica da penicillina
Tipo 3 – Da immuno complessi
Esempio Malattia da siero (penicillina)
Tipo 4 – Ipersensibilità ritardata
4a Th1 monociti eczema
4b Th2 eosinofili Esantema maculopapulare/bolloso
4c CTL citotossicità CD4 mediata Esantema
maculopapulare/bolloso/pustoloso
4d T cells neutrofili Esantema pustoloso
Esantema maculopapulare
(meccanismo cellulo mediato)
Per quali molecole sono disponibili
test diagnostici?
Test cutanei (validati ): penicilline, altri antibiotici, mezzi di
contrasto, anestetici, curarizzanti,
IgE specifiche: penicilline, cefalosporine, chinolonici
DPT: FANS, antibiotici
BAT: usato per scopi di ricerca (penicilline, FANS, plasma
expanders, omeprazolo)
APPROCCIO DIAGNOSTICO
ANAMNESI
TEST CUTANEI.
TEST IN VITRO
TEST DI PROVOCAZIONE
VALUTAZIONE CLINICA
1) Intervallo di tempo tra l’inizio dei sintomi e
l’ultima somministrazione del farmaco:
Reazioni di tipo immediato (RI): intervallo < 60 minuti
Reazioni di tipo non immediato (RNI): intervallo > 60 minuti
(>E’ LA LATENZA E < E’ LA PROB. CHE LA REAZIONE SIA IgE MEDIATA)
MEDIATA)
2) Manifestazioni cliniche
RI: a) Orticaria +/
+/-- angioedema
b) Anafilassi (asma, rinite)
RNI: Esantema maculopapuloso,
maculopapuloso, orticaria non immediata, esantema
desquamativo, eruzione fissa medicamentosa, pustolosi esantematica
generalizzata, sindrome di StevensStevens-Johnson, sindrome di Lyell
Lyell..
3) Altri dati: anamnesi personale e familiare di allergia, altri farmaci
assunti durante la reazione, patologia per cui si stava eseguendo
trattamento
Importanza del tempo trascorso tra la
reazione e la valutazione allergologica
Nelle RI la reattività cutanea IgE mediata
decresce nel tempo: > è l’intervallo di tempo e < è
la possibilità di trovare test positivi
-pz
nel tempo possono perdere la sensibilità e diventare
negativi;
-frequenza di risensibilizzazione dopo terapia con il
farmaco responsabile :0,9:0,9- 28%;
-la risensibilizzazione è rara (0
(0--4,8%) dopo assunzione per
os
Nelle RNI l’evoluzione dei test cutanei non
appare influenzata dal tempo che intercorre tra
la reazione e la valutazione allergologica
APPROCCIO DIAGNOSTICO
ANAMNESI
TEST CUTANEI
TEST IN VITRO
TEST DI PROVOCAZIONE
Test cutanei
La tecnica da utilizzare prevede un iniziale prick
test seguito da intradermoreazioni a
concentrazione crescente.
Le concentrazioni da utilizzare sono variabili in
relazione ai diversi farmaci.
MAI POMFO DI PROVA!
Interpretazione dei risultati
La sensibilità dei TC è bassa.
TC negativi non possono escludere allergia
(considerare test di provocazione).
La specificità dei TC è alta: TC positivi possono
considerarsi diagnostici.
Si ritiene opportuno eseguire i test dopo almeno 3 settimane dalla
reazione allergica e, se possibile, entro 3 mesi; questo allo scopo di
evitare interferenze da parte del farmaco responsabile o della terapia
necessaria per curare la reazione
Allergia a antibiotici
beta--lattamici
beta
Allergia a betabeta-lattamici
0,7 - 10% dei trattati
0,3% orticariaorticaria-AE IgE mediato
shock anafilattico 1/5000 - 10000 trattati
- 10% letali (96% entro 60’
60’)
400--800 decessi/anno in USA.
400
Moneret-Vautrin et al. Epidemiology of life-threatening and lethal anaphylaxis.
Allergy 2005; 60: 443-451
Penicilline
Naturali:
Penicillina G (benzilpenicillina
(benzilpenicillina ), penicillina V
Semisintetiche
penicilline penicillinasi resistenti ( nafcillina,
nafcillina, oxacillina
(Penstapho
Penstapho),
), cloxacillina
cloxacillina,, dicloxacillina e floxacillina
floxacillina);
);
aminopenicilline:: ampicillina, amoxicillina
aminopenicilline
amoxicillina,,
bacampicillina;;
bacampicillina
ureidopenicilline:: carbenicillina
ureidopenicilline
carbenicillina,, ticarcillina (+ ac
ac..
clavulanico:Timentin),
clavulanico:Timentin
), azlocillina,
azlocillina, mezlocillina
mezlocillina;;
piperacillina..
piperacillina
Struttura generale delle penicilline
L'apertura dell'anello tetra-atomico e il suo aggancio al carrier proteico provoca la
formazione del gruppo penicilloile, che è il determinante antigenico cosiddetto
"maggiore" della penicillina. Il gruppo penicilloile (benzil-penicilloyl o BPO) è il
determinante maggiore ( 95% della penicillina viene trasformata in questo
metabolita; il restante 5% viene metabolizzata nei determinanti "minori"
penicilloato, penilloato, penicillenato, penaldeide, penamaldile, etc.) Il BPO
associato in laboratorio a una molecola carrier di polilisina debolmente
immunogenica forma il composto penicilloil+polilisina (PPL) che si comporta da
antigene completo e che viene utilizzato nei test diagnostici per l’allergia alle
penicilline.
Cefalosporine classificazione I
Cefalosporine di prima generazione:
cefalotina, cefadroxil (Cefadril
Cefadril),
), cefazolina (Totacef
Totacef),
),
cefalexina (Ceporex
Ceporex)) cefaloridina
cefaloridina,, cefapirina, cefradina
Cefalosporine di seconda generazione:
cefaclor (Panacef
Panacef),
), cefamandolo (Mandokef
Mandokef),
), cefonicid
(Bioticic
Bioticic),
), cefuroxima (Curoxim
Curoxim),
), cefprozil (Cronocef
Cronocef),
),
cefamicina,, cefoxitina (Mefoxin
cefamicina
Mefoxin),
), cefmetazolo,
cefmetazolo,
cefotetan,cefonicid
Cefalosporine classificazione II
Cefalosporine di terza generazione:
cefoperazone (Bioperazone
Bioperazone),
), cefotaxima (Zariviz
Zariviz),
),
ceftazidima (Glazidim
Glazidim),
), ceftizoxima (Eposerin
Eposerin),
),
ceftriaxone (Rocefin
Rocefin),
), cefixima (Cefixoral
Cefixoral),
),
cefpodoxima proxetil (Otreon
Otreon),
), ceftibutene (Cedax
Cedax),
),
latamoxef,, moxalactam
latamoxef
Cefalosporine di quarta generazione: cefodizime,
cefodizime,
cefpirome,, cefepime (Maxipime
cefpirome
Maxipime))
Altri betabeta-lattamici
Carbapenemi (imipenem
imipenem,, meropenem
meropenem))
Monobattami (aztreonam
aztreonam))
Oxacefemi
Clavani
Test in vitro:
⇒
RAST/CAP per penicilloyl G, penicilloyl V, ampicillina
ampicillina,, amoxicillina
amoxicillina,,
Test cutanei :
⇒ SPT/ID: Max concentrazioni raccomandate
mmol/L
→ BPO: 0.00005 mmol/L
→ MDM: 0,5 mg/ml di benzilpenicillina +benzilpenicilloato di sodio + ac.
benzilpeniloico
Ax/Ampi: 20 mg/dl
→ Ax/Ampi:
→ penicillina G: 10.000 UI
ceftriaxone:: 2mg/ml
→ ceftriaxone
PenG//Ax/Ampi/
Ax/Ampi/ceftriaxone
ceftriaxone
⇒ Patch al 5% con PenG
Patch--test
Patch
Indicazioni:
A)AGEP-- DRESS -eritema multiforme
A)AGEP
multiforme-- SJS
SJS--TEN
B)dermatite da contattocontatto-eruzioni esantematiche o
maculopapulari--orticaria/AE ad insorgenza
maculopapulari
tardiva-- eritema fisso (nella sede di lesione)
tardiva
A: consigliati come prima indagine
B: associati ad i.d.reazioni
SE : 44-9% per penicilline, 4% cefalosporine
Applicazione di PATCH test (parte alta del dorso)
solo se sospetto di RNI (con TC negativi).
Diagnosi
Test cutanei (SPT e ID)
Controindicazione all’esecuzione dei TC:
reazioni sistemiche gravi (anafilassi grave,
shock, s. StevensStevens-Johnson, s. Lyell
Lyell,..),
,..), in
questi casi utilizzare test in vitro ed ev.
patch test
APPROCCIO DIAGNOSTICO
ANAMNESI
TEST CUTANEI
TEST IN VITRO
TEST DI PROVOCAZIONE
Indicazioni per il test di
provocazione/tolleranza
1.Escludere un’ipersensibilità in una
storia non suggestiva di reazione
avversa a farmaco e in pazienti con
sintomi non specifici
2. Fornire un farmaco alternativo, non
strutturalmente correlato, in paziente
con confermata ipersensibilità ad
antibiotici beta
beta--lattamici
3. Escludere una crosscross-reattività con
farmaci correlati strutturalmente , ad
esempio una cefalosporina in soggetto
allergico alla penicillina
4. Confermare una diagnosi in storia
suggestiva di ipersensibilità al farmaco
ma con test negativi, ad esempio
un’eruzione maculopapulare durante
un trattamento con aminopenicillina
in pz con test allergologici negativi
Il test non deve essere eseguito in donne in
gravidanza o in pazienti a rischio dovuto a comorbidità come infezioni acute gravi o asma
incontrollata o malattie cardiache, epatiche,
renali, o altre malattie, dove l’esposizione
potrebbe provocare una situazione fuori
controllo medico.
Conclusioni sui beta-lattamici
Nell’uso pratico:
in pz con storia di ipersensibilità a penicilline, con TC
negativi con indicazione a terapia con betabeta-lattamici,
è possibile somministrare una cefalosporina di III/IV
generazione previ TC e test di tolleranza (per os)
os) in
regime protetto con il farmaco indicato.
In caso di necessità di riutilizzo di penicilline il DPT è
meno rischioso in caso di RNI
evitare antibiotici crosscross-reattivi, soprattutto in caso
di reazioni immediate
in pz con storia di ipersensibilità immediata a
penicilline il rischio di reazioni a carbapenemi è <1%
Il rischio di crosscross-reattività con monobattami è
trascurabile (eseguire comunque TC )
Aumento del consumo di questi antibiotici
Descritte numerose reazioni avverse di sospetta natura
immunologica
Test cutanei poco attendibili
Presenza di IgE specifiche sieriche
Reattività crociata
TEST CUTANEI CON CHINOLONICI
Risultati non affidabili
Falsi positivi da liberazione diretta di istamina
Diluizioni più elevate aumentano la specificità ma
non sono utili
Scherer K. Curr Allergy Astm Rep 2005
IPERSENSIBILITA’ A MACROLIDI
• Infrequente
• 0.4-3% con eritrocina
• Spiramicina il più sensibilizzante
• Pochi casi di cross reattività
reattività..
• Solitamente reazioni non immediate
e severe
• Colpisce in prevalenza la cute con
orticaria/
orticaria
/angioedema o esantema .
DIAGNOSI DI IPERSENSIBILITA
IPERSENSIBILITA’’ A MACROLIDI
STORIA CLINICA:
CLINICA:
È spesso non chiara e affidabile
TEST CUTANEI
CUTANEI::
Molti macrolidi non sono disponbili in forma iniettabile
Prick,, intradermo and patch tests sono solitamente negativi.
Prick
negativi.
DPT::
DPT
E’ il test più utile.
utile.
IN VITRO
VITRO::
Esistono alcuni reports di IgE specifiche a eritromicina
REAZIONI AVVERSE A SULFAMIDICI
Non esistono prove cutanee e di laboratorio
predittive
Unico test eseguibile è il test di tolleranza
Sono previsti test di tolleranza rapidi per pz affetti
da AIDS
ALTRI CHEMIOANTIBIOTICI
Nel caso sia indispensabile l’uso di un
farmaco per un anamnesi di reazioni
lievi o dubbie si può effettuare il test di
tolleranza
CASO CLINICO 1
M.F 38 anni,donna, avvocato
Storia di allergia respiratoria nella prima infanzia , con
riscontro di positività ad inalanti
A 25 anni reazione orticarioide in corso di terapia
antibiotica per una tonsillite acuta con amoxi/clav.
Remissione con terapia antistaminica
A 28 anni riferisce comparsa di senso di costrizione alla
gola con ibuprofene precedentemente tollerato. Episodio
analogo con tachipirina ma tollera co-efferalgan
a 31 anni comparsa di addominalgie e sensazione di
malessere imprecisato dopo assunzione di ciprofloxacina
per una IVU
Giunge alla mia osservazione perché deve andare dal
dentista e non sa cosa prendere.
La paziente ha ripetuto screening allergologico per
inalanti ed alimenti
Sia i test in vitro che i SPT sono risultati negativi
È stata sottoposta a TTO con macrolidi che è andato a
buon fine
CASO CLINICO 2
R.V. donna di 52 anni, ipertesa , diabetica.
Affetta da rinite intermittente lieve non trattata
Viene accompagnata dalla figlia per episodio di orticaria
acuta ed edema palpebrale monolaterale in corso di terapia
con ampicillina per delle cure odontoiatriche. Remissione
con steroide e antistaminico ev praticato in PS.
Da allora “ sono diventata allergica a tutto”. Riferisce
tensione addominale dopo ingestione di latticini e cereali.
Un episodio di prurito al cavo orale dopo ingestione di mele
Ha eseguito il DRIA test con evidenza di positività a lieviti ,
latticini e frutta secca .
Con dieta di eliminazione , completa scomparsa dei
sintomi
Giunge alla mia osservazione per una conferma della sua “
allergia”
Eseguito screening allergologico per inalanti ed
alimenti risultato positivo alla betulla e nocciolo
SPT e RAST entrambi negativi
Su insistenza della paziente eseguito TTO , interrotto
per positività al placebo
Caso clinico 3
F.F. uomo di 68 anni, iperteso, affetto da gastrite
cronica in terapia con PPI
Benessere fino a 6 mesi prima, quando ha presentato
episodio di lipotimia, ipotensione, orticaria diffusa e
vomito dopo assunzione di ampicillina per una
impetigine. Miglioramento dei sintomi con steroide ev
( due dosi) e antistaminico praticato in PS.
Viene valutato presso altra sede dove vien consigliata
terapia con macrolide, tollerata dal paziente
Giunge alla mia osservazione per indicazioni
terapeutiche in riscontro di Hp su feci positivo.
Prescritta terapia eradicante previa pre-medicazione
con antistaminico. Dopo assunzione della prima cp di
amoxi/clav , comparsa di vomito.
Eseguito in prima battuta RAST risultato positivo per
amoxicillina e ampicillina e dosaggio della triptasi
sierica risultata ai limiti superiori della norma
Non è stato necessario procedere ad esecuzione di
SPT
Consigliato antibiotico alternativo che il paziente ha
assunto senza manifestare reazioni avverse
QUANDO VALUTARE?
Quando c’è una pregressa storia clinica di reazione
avversa ed è necessario l’utilizzo del farmaco in
assenza di un farmaco alternativo altrettanto efficace
Quando c’è una storia di precedente grave reazione
avversa per un antibiotico ( il modo migliore di
proteggere il paziente è quello di trovare il farmaco
responsabile della reazione
QUANDO NON VALUTARE?
Casi senza una causalità tra assunzione del farmaco e
comparsa di reazione avversa ( sintomatologia non
compatibile, cronologia non compatibile, farmaci
assunti successivamente senza alcuna reazione)
Diagnosi alternativa ( es. eruzione da herpes virus,
orticaria cronica, interferenza di infezioni
virale/batterica)
CONCLUSIONI
La diagnosi di reazioni avverse ad antibiotici è spesso
difficoltosa per la carenza di test standardizzati
Il test di provocazione /tolleranza è una valida
alternativa . Deve essere eseguito in ambiente protetto
da un medico esperto
L’anamnesi è fondamentale per la decisione di
sottoporre il paziente ad eventuali indagini
Non sottovalutare l’importanza di eventuali “ fattori
interferenti” che nulla hanno a che fare con una
problematica allergica e che potrebbero privare il
paziente di farmaci importanti
…E PER I CASI IMPOSSIBILI…