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L'ipersensibilitù ai farmaci nella pratica ambulatoriale e oSF
Asma & Allergia - :
ersensibilità ai farmaci nella pratica
ulatoriale e ospedali era
Giampiero Patriarca, Domenico Schiavino, Eleonora Nucera, Alessandro
nomo, Emanuela Pollastrini, Carla Lombardo, Tiziana De Pasquale,
- entina Pecora, Amira Colagiovanni, Vito Sabato, Chiara Roncallo,
Arianna Aruanno, Angela Rizzi, Sonia Musumeci, Marzia Decinti
INTRODUZIONE
L'enorme aumento del consumo dei farmaci negli ultimi decenni e
l'introduzione di un sempre maggior numero di molecole farmacologicamente attive hanno comportato di conseguenza un incremento degli
effetti indesiderati ad esse correlate. Se agli albori della farrnacologia
Victor Hugo affermava che "il medico è colui che introduce sostanze che
non conosce in un organismo che conosce ancor meno". attualmente è
divenuto indispensabile studiare queste reazioni avverse, se è vero (\\".
Osler, 1894) che "il desiderio di prendere medicinali è una delle caratteristiche che distinguono gli uomini dagli animali".
Si definisce reazione avversa ad un farmaco (ADR) ogni reazione
=:-:::=!:4=SrodeI5acro
indesiderata ed imprevista che fa seguito alla somministrazione dello
stesso a dosi normalmente usate per diagnosi, profilassi e terapia. Le reazioni avverse a farmaci si possono classificare in reazioni tossiche dovute a sovradosaggio, deficit enzimatico, alterato assorbimento, alterata
eliminazione e in reazioni da ipersensibilità.
Le prime costituiscono circa 1'80% delle ADR. Sono reazioni prevedibili, anormali dal punto di vista quantitativo e dose-dipendenti. Le reazioni da ipersensibilità, nettamente meno frequenti (20%), sono imprevedibili ed anormali dal punto di vista qualitativo e quantitativo.
Le ADR sono le più comuni patologie jatrogene e riguardano il
5-10% della popolazione generale. Il 3-6% degli accessi in ospedale è
imputabile ad ADR I e nello 0,32% dei casi le reazioni sono mortali. Il
6-15% dei pazienti ospedalizzati presenta reazioni avverse a farmaci 2.
Uno studio inglese riporta che i farmaci sono la principale causa di anafilassi mortale (88/202 casi) 3.
Secondo la recente revisione della nomenclatura dell'EAAC1,
'::::~:jr.-deJJe
reazioni
,:,,::,:=z::s;~-;.J- afarmaci!
European Academy of Allergy and Clinica l Immunology, le reazioni di
ipersensibilità a farmaci si differenziano
in relazione alla patogenesi in reazioni da
allergia a farmaci (1gE mediate o non 19Elpersensibilità a farmaci
mediate) e reazioni di ipersensibilità di
/
.......•••..
Ipersensibilità
natura non allergica (Fig. I) 4. Una reazione viene definita allergica quando è possi\:DI~-ia a farmaci
a farmaci di natura
bile dimostrare un meccanismo immuno~
non allergica
logico e, a seconda del meccanismo
implicato e dei sintomi, può essere definita come immediata o ritardata; i farmaci
farmaci
Allergia a farmaci
che con maggiore frequenza sono respon-~ata
non IgE-mediata
sabili di reazioni allergiche sono le ~-lattamine. Le reazioni allergiche propria::.:::.==~,6i!!mdli.llril·ersità
-=:::...:;;;;ie~ ~=CIlOre.
7
L'ipersensibilità ai farmaci nella pratica ambulatoriale e ospedaliera
Asma & Allergia - 22/2008
mente dette possono dunque essere mediate da una risposta allergica di
tipo I, con l'intervento di anticorpi IgE e manifestazioni di orticariaangioedema, rinite, asma, anafilassi. Meno comuni sono le reazioni di II e
III tipo. Quanto alle reazioni di tipo IV, cellulo-mediate, specie da betalattamine, stanno assumendo un ruolo clinico sempre più importante e ormai
hanno una prevalenza maggiore di quelle IgE-mediate 5.
Vengono definite reazioni di ipersensibilità di natura non allergica (o
di intolleranza o pseudoallergiche), le ADR che clinicamente mi mano le
reazioni allergiche, ma per le quali non è dimostrabile un meccanismo
immunologico: queste, come si è detto, costituiscono la maggior parte
delle reazioni da farmaci. Possono essere causate dal rilascio non specifico di istamina: è il caso di oppiacei, mezzi di contrasto iodati e vancomicina; dall'accumulo di bradichinina (ACE inibitori); dall'attivazione
del complemento, causato ancora dai mezzi di contrasto iodati, oppure
dall'aumentata sintesi di leucotrieni a partire dall'acido arachidonico:
ciò accade in soggetti suscettibili all'aspirina ed altri farmaci antinfiammatori non steroidei o FANS.
Tra i fattori di rischio per l'insorgenza di ADR bisogna considerare
il sesso: sono più frequenti nel sesso femminile; l'età (si osservano pre- .
valentemente tra il 2° e il 4° decennio), la presenza di immunodeficit
come è il caso di soggetti HIV ovvero di trapiantati sottoposti a trattamenti immunodepressivi protratti. Esistono altri fattori di rischio ADR e
sono i trattamenti prolungati o ripetuti con alte dosi di farmaci di natura
proteica e/o la cross-reattività con altri farmaci che in precedenza avevano causato ADR nello stesso paziente.
SINTOMATOLOGIA
Il corteo sintomatologico delle reazioni avverse ai farmaci, può contemplare manifestazioni monosistemiche, cioè a carico di un solo apparato: cute, apparato respiratorio, gastrointestinale, manifestazioni ematologiche, epatiche O renali, oppure essere a carico di più apparati o multisisterniche. È il caso di: shock anafilattico, reazioni tipo malattia da
siero, vasculiti, e delle malattie autoimmuni farmaco-indotte.
Manifestazioni cutanee
Le più frequenti manifestazioni a carico dei tegumenti sono lesioni
pomfo-eritemato-pruriginose, che contraddistinguono i rash orticarioidi
e che possono avere anche carattere angioedematoso e sono per lo più
IgE-mediate. Analogamente, e con sempre maggior frequenza, si riscontrano gli esanterni diffusi, maculo-papulari, morbilliforrni o scarlattiniformi, dovuti soprattutto alle penicilline e ai sulfamidici e le derrnatiti da
contatto, che contraddistinguono le reazioni allergiche di IV tipo o cellulo-mediate. Occasionalmente è possibile osservare, inoltre, eritemi
fissi causati in genere dagli antiinfiammatori non steroidei, FANS, oltre
che fotoderrnatiti, eriterni polimorfi e derrnatiti esfoliative; di rado si
riscontra la comparsa di eritema nodoso e porpore-vasculitiche che sono
tipiche delle reazioni allergiche da immunocomplessi circolanti. Per la
loro gravità vanno ricordate, infine, la sindrome di Lyell o necrolisi epidermica che è dovuta soprattutto a sulfarnidici o FANS, la sindrome di
Stevens-Johnson, o mucosite pluriorifiziale, e la sindrome DRESS o
Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, caratterizzata da
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rash cutaneo con eosinofilia e coinvolgimento sistemico quale epatite,
nefropatia e pneumopatia interstiziale.
Manifestazioni respiratorie
L'asma bronchiale costituisce la più comune reazione di tipo respiratorio dell' ADR, anche se di rado è possibile osservare anche l'eosinofilia polmonare e l'alveolite fibrosante. Per quanto riguarda le sindromi
respiratorie, di particolare interesse è l'asma da aspirina e altri FANS che
può essere o meno associata alla poliposi nasale.
Manifestazioni ematologiche
Le più frequenti sono rappresentate da: trombocitopenia, leucopenia,
agranulocitosi, anemia emolitica ed aplastica. Tali quadri ematologici
possono essere determinati da un meccanismo allergico in senso lato
dovuto a reazioni di II tipo, citolitiche/citotossiche, e da reazioni di III
tipo, da immunocomplessi; inoltre dalla presenza di un'anomalia ereditata geneticamente come nel caso del favismo (deficit di G6PD) oppure
infine da una citotossicità diretta del farmaco di cui è un esempio l'anemia aplastica da cloramfenicolo.
Manifestazioni multisistemiche
Si possono comunque avere delle manifestazioni a carico di più organi e apparati che culminano nello shock anafilattico. Nel caso della
malattia da siero, in genere da penicilline o sulfamidici, si determina la
formazione di immunocomplessi circolanti (reazione di III tipo) con
comparsa di febbre, artralgie, orticaria ed eruzioni maculo-papulari e
meno frequentemente edema angioneurotico ed eosinofilia. Può inoltre
verificarsi la comparsa di connettiviti, come nel caso di sindromi lupiche, legate all'utilizzo di idralazina, procainamide, isoniazide e a-metildopa.
ANAFILASSI
Per la sua gravità e il rischio quoad vitam un cenno particolare merita la reazione anafilattica. L'anafilassi è una reazione sistemica immediata, causata da un rapido rilascio di potenti mediatori chimici dai
mastociti tissutali e dai basofili circolanti. E caratterizzata da un inizio
esplosivo, con sintomi variabili dall' orticaria-angioedema all' ostruzione
delle vie respiratorie e in specie dei bronchioli e, progredendo, con perdita di coscienza e collasso cardio-circolatorio e che può condurre all' exitus il paziente 6.
Se la reazione si verifica nel contesto di una risposta immunologica
di I tipo, IgE-mediata, si parla di reazione "anafilattica". Nella realtà clinica alcune forme di anafilassi sono invece il risultato di un'attivazione
non immunologica, ma diretta, delle cellule effettrici; in tal caso si parla
di reazione "anafilattoide".
L'eziologia dell'anafilassi riconosce numerosissime cause. Nelle
forme IgE-mediate i farmaci più comunemente responsabili sono gli
antibiotici ~-lattamici. Le forme non immuno-mediate riconoscono
spesso quali fattori scatenanti i mezzi di contrasto, iodati e non, gli anestetici generali e gli oppioidi.
In letteratura esistono numerosi criteri clinici di classificazione della
9
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gravità dell'anafilassi, come ad esempio quella che si evince dal Position
Paper dell'EAACI 2007, che però trova applicazione nell'ambito di una
popolazione pediatrica 7. La classificazione di Brown, che distingue tre
gradi di severità dell'anafilassi, si applica invece alla popolazione generale e, tra quelle disponibili in letteratura, appare di più semplice uso
nella pratica clinica 8 (Tab. J).
Tab.l
Classificazione dell' anafilassi
secondo la gravità clinica 8
GRADO
SINTOMI
I LIEVE
(solo cute e sottocute)
Eritema generalizzato, orticaria,
angioedema o edema periorbitario
II MODERATO
apparato respiratorio,
cardiovascolare,
gastrointestinale
Dispnea, stridore, costrizione toracica
o in gola, vertigini, lipotimia, nausea,
vomito, dolori addominali
III SEVERO
"SHOCK
ANAFILATTlCO"
Ipossia, Ipotensione,
sintomi neurologici
Cianosi o S02 < 92% in ogni momento,
ipotensione (PAS < 90 mmHg negli adulti),
confusione, incontinenza, perdita
di coscienza
GLI ANTIBIOTICI
Le ~-lattamine costituiscono il gruppo di antibiotici che più facilmente causano delle reazioni da ipersensibilità. Esse possono essere
classificate in 4 gruppi principali 9 .
- le penicilline, la cui struttura molecolare di base è costituita da un
anello tetratomico ~-Iattamico (BLR) e da un anello penta-atomico tiazolidinico (THIAZ), cui possono essere legate una o più catene laterali.
Fanno parte di questo gruppo la penicillina, le aminopenicilline (amoxicillina, ampicillina, bacampicillina), le ureidopenicilline (piperacillina,
mezlocillina) e le carbossipenicilline (ticarcillina);
- le cefalosporine, la cui struttura molecolare di base è costituita dal
BLR e da un anello esatomico diidrotiazinico (DHT), cui possono essere legate una o più catene laterali; vengono generalmente classificate, in
base all'epoca della loro sintesi, in cefalosporine di I (cefalotina, cefalexina, cefazolina, cefatrizina, cefadroxile, ecc.), II (cefaclor, cefamandolo, cefuroxima, acetossietil-cefuroxima, ecc.), III (cefixima, cefpodoxima, ceftibuten, ceftriaxone, ceftizoxima, cefodizima, ceftazidima, cefotaxime, ecc.) e IV generazione (cefepime);
- i carbapenemi (imipenem, meropenem, ertapenem), costituiti da un
BLR e da un anello penta-atomico non tiazolidinico;
- i monobattami (aztreonam), costituiti da una semplice struttura
~-lattamica monociclica.
10
l
L'ipersensibilità ai farmaci nella pratica ambulatoriale e ospedoliera
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Fig. 2. Epitop!
della penicillina
I
(se)
Il
(THIAZ)
111
~
(NAD)
PROTEINA
11I
Le reazioni avverse alle ~-lattamine si dividono io in: immediate, che
si verificano entro un' ora dall' assunzione del farmaco e non immediate
o ritardate, che si verificano dopo un' ora dall' assunzione del farmaco.
Le reazioni immediate, quali orticaria, angioedema, asma, shock anafilattico sono generalmente di tipo Igli-mediato mentre le reazioni ritardate (rash cutaneo di tipo morbilliforme, eruzioni di tipo eritematoso e
l' orticaria/angioedema di tipo ritardato), sottendono generalmente un
meccanismo di tipo cellulo-mediato, di IV tipo secondo Gell e Coombs.
Le ~-lattamine, a causa del loro basso peso molecolare, sono degli
apteni, cioè sostanze in grado di elicitare delle
risposte
immunologiche solo se legate a delle
11
proteine endogene.
Tre epitopi principali sono stati evidenziati
nelle penicilline Il (Fig. 2):
- il nuovo determinante antigenico (NAD),
che si forma dall'apertura del BLR e dal legame
con le proteine endogene; esso è presente anche
nelle cefalosporine ed è il principale responsabile
della loro cross-reattività con le penicilline;
- il THIAZ, che è presente solo nelle penicilline e
il DHT che è presente solo nelle cefalosporine;
- le catene laterali, side chain, se: che possono essere
responsabili di fenomeni di cross-reattività fra molecole diverse.
Per quanto riguarda le SC, sono possibili le seguenti cross-reattività:
- fra le aminopenicilline;
- fra le aminocefalosporine;
- fra le aminopenicilline e le aminocefalosporine (questa cross-reattività va considerata solo potenziale);
- ka
le amino-tiazo}-cefa}OSfJo{'ùle
(gWfJfJO del
cetaaxime ed alcune
cefalosporine orali di nuova generazione);
- fra le amino-tiazol-cefalosporine e l'aztreonam.
Parlando dei due meccanismi., di tipo I e di tipo IV e delle reazioni
alle ~-lattamine è importante sottolineare come, mentre fino agli anni
'80 era prevalente un meccanismo di tipo IgE-mediato (rapporto IIIV
1,14); dagli anni '90 si è verificato uno switch (rapporto l/IV 0,86) 5
verso le reazioni di tipo cellulo-mediato, che attualmente sono prevalenti (rapporto IIIV tipo 0,71) (dati non pubblicati).
La diagnosi di allergia alle ~-lattamine prevede il seguente iter diagnostico 12 :
-1'anamnesi: è opportuno individuare il farmaco responsabile, la dose
scatenante, la via di somministrazione, la latenza della reazione e l'eventuale terapia praticata;
-1'esame obiettivo: utile solo in fase acuta, serve per obiettivare l'entità e il tipo di reazione;
- i test cutanei a lettura immediata (prick test ed intradermoreazioni):
la lettura a 20 minuti serve per mettere in evidenza le reazioni immediate di I tipo, IgE-mediate, mentre la loro lettura a 48 ore evidenzia le reazioni di IV tipo, cellulo-mediate;
- i patch test: evidenziano reazioni di IV tipo;
- il dosaggio delle IgE specifiche: questo tipo di indagine è oggi disponibile solo per penicillina G, penicillina V, ampicillina, amoxicillina e
cefaclor.
11
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I test di provocazione con il farmaco responsabile non devono essere praticati nei pazienti con esame allergologico positivo per la possibilità di reazioni avverse anche gravi. Possono essere utili, ma solo in
ambiente specializzato e protetto, in caso di esame allergologico negativo e di anamnesi imprecisa, per individuare esattamente il farmaco
responsabile.
I test di tolleranza con ~-lattamine alternative completano l'iter diagnostico: vanno eseguiti anche questi in ambiente specializzato e protetto, scegliendo fra le molecole risultate negative all'esame allergologico e che non facciano parte dello stesso gruppo (ad es. le aminopenicilline). Infatti, sia i test cutanei a lettura immediata che i patch test hanno
un elevato valore predittivo negativo. Si eseguono somministrando il
farmaco per via orale o parenterale a dosi progressivamente crescenti,
dividendo la dose terapeutica nel modo seguente: 1/100, 1/10,2/ l 0,3/10
e 4110 ogni 30 minuti, possibilmente in due giorni 13.
Tale iter diagnostico potrà permettere al paziente allergico ad una
~-lattamina di evitare solo il farmaco responsabile della reazione e quelli ad esso correlati dal punto di vista strutturale e sarà pertanto possibile
individuare più ~-lattamine che possono essere usate con sicurezza .
anche dal paziente allergico.
Inoltre, vari studi hanno messo in evidenza che i carbapenemi (imipenem, meropenem) e i monobattami (aztreonam) sono generalmente
ben tollerati dai pazienti con allergia di tipo immediato o ritardato alle
~-la!tamine 14,15.
E ovvio che per il medico pratico, fino a che non sia stato eseguito
l'esame allergologico, continua a valere l'assioma che in un paziente
con allergia a una penicillina è prudente evitare anche le cefalosporine.
Per quel che riguarda le altre classi di antibiotici, va sottolineato il
fatto che essi danno raramente origine a fenomeni di sensibilizzazione
allergica, siano essi di I o IV tipo. Le reazioni che essi causano sono pertanto da inquadrarsi nel grande capitolo delle reazioni da ipersensibilità
di natura non allergica.
Ecco in maggior dettaglio qualche dato in relazione alle principali
classi di antibiotici 16:
- aminoglicosidi: sono generalmente ben tollerati. Rare sono le reazioni di tipo immunomediato mentre sono più frequenti le dermatiti da
contatto (soprattutto da neomicina). E segnalata una notevole cross-reattività fra le molecole del gruppo;
- chinoloni: rare sono le reazioni immunomediate e fra queste sono
prevalenti quelle di I tipo, con dimostrazione della presenza di IgE specifiche;
- macrolidi: sono molto ben tollerati e costituiscono la principale
alternativa alle ~-lattamine. Rarissime le reazioni di I o IV tipo;
- tetracicline: rare le reazioni di I tipo, mentre più frequenti sono
quelle di IV tipo, responsabili in genere di dermatiti da contatto. Hanno
una forte capacità istamino-liberatrice;
- sulfamidici: causano una notevole percentuale di reazioni avverse
nella popolazione generale, che aumenta al 40-80% nei pazienti con
AIDS. Le reazioni sono generalmente di tipo non immunomediato,
anche se vi è qualche segnalazione di reazioni di lodi IV tipo.
12
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FARMACI ANTINFIAMMATORI NON STEROIDEI (FANS)
I farmaci antiinfiammatori non steroidei, FANS, sono un gruppo eterogeneo di sostanze, spesso non correlate chimicamente, ma accomunate dall'azione terapeutica e dagli effetti collaterali.
Attualmente i FANS (il capostipite di tali farmaci è l'acido acetilsalicilico, ASA) rappresentano la categoria più vasta di farmaci e di più
ampio impiego. Ciò che accomuna i FANS è la loro interferenza nel
metabolismo dell'acido arachidonico mediante inibizione della cicloossigenasi a favore della lipo-ossigenasi, con conseguente inibizione
della prostaglandino-sintesi e produzione di leucotrieni.
La ciclo-ossigenasi esiste in 2 forme differenti: la COX -1, detta
anche costitutiva, presente fisiologicamente nella mucosa gastrica e
bronchiale, nel parenchima renale e a livello ematico; la COX-2, detta
inducibile perché indotta durante la flogosi dalle citochine e dai mediatori dell'infiammazione (Fig. 3).
Fig. 3
Ruolo fisiologico e
fisioptuologico
di COX-l e COX-2
Stimolo fisiologico
Stimolo infiammatorio
l~
l
COX-1
Attivazione:
COX-2
costitutiva
inducibile
eendotossine
·citochine
·mitogeni
~
j \
<, Inibizione:
\
eGlucocorticoidi
·Inibitori selettivi
Proteasi
Altri mediatori
infiammatori
PROSTANOIDI
(TXA, PGI2, PGE2,
PGF2a, PGD2)
+
Azione citoprotettiva fisiologica
(stomaco, intestino, rene,
piastrine, polmone)
PROSTAGLANDINE
.
I
____
Infiammazione:
infiammatori:
-+~(siti
emacrofagi
esinoviociti)
L'azione antinfiammatoria dei FANS è secondaria all'inibizione
della COX-2, mentre gli effetti collaterali, soprattutto gastrici e renali,
sembrerebbero riconducibili all' inibizione della COX-1.
L'ASA inibisce contemporaneamente entrambe le COX-l e COX-2
mediante inattivazione irreversibile della ciclo-ossigenasi e la sua durata d'azione è correlata al turnover della COX, diverso nei vari tessuti. Al
contrario, gli altri FANS inibiscono competitivamente l'attività cicloossigenasica in modo reversibile e la durata dell'effetto terapeutico è
corre lato alla loro clearance farmacocinetica nell' organismo.
Oltre agli effetti collaterali dovuti all'inibizione della COX-l, occupano un ruolo importante le reazioni d'ipersensibilità. Il ruolo patogenetico dei FANS in tali sindromi non è ancora completamente chiarito:
oltre ad un meccanismo immunologico, che rappresenta l'eccezione 17,18,
oggi si ritiene che la patogenesi sia di tipo pseudoallergico, extra-immu-
13
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~'è\. \'è\\\:'\)-
trieni C4, D4, E4 O slow reacting substances oJ anaphylaxis, SRS-A:
potenti mediatori chimici della flogosi allergica e del broncospasmo 19.
Le manifestazioni cliniche provocate dai FANS sono prevalentemente cutanee, di tipo orticarioide-angioedematoso, più raramente, ma
significativamente di tipo respiratorio, asmatico. Spesso l'intolleranza
all' ASA con manifestazioni respiratorie si associa alla poliposi nasale e
anche all'asma bronchiale, per lo più di tipo cosiddetto intrinseco,
venendo a configurare la cosiddetta ASA Triade o Malattia da Aspirina,
affezione in genere piuttosto grave.
La classificazione dei pazienti in 6 gruppi in base al tipo di reazione
e al disturbo sotto stante recentemente proposta 20, anche se molto dettagliata, è poco utile dal punto di vista pratico.
Per la diagnosi dell'intolleranza ai FANS, svolge un ruolo determi.nante l'anamnesi, che nella maggioranza dei casi può essere sufficiente.
Le cutireazioni ed i patch test sono generalmente negativi e non sono
disponibili test in vitro; si possono eseguire in casi particolari test di provocazione orale con acido acetilsalicilico alle dosi di 10, 50, 100, 200 e
300 mg ad intervalli di 30' , nonché test di provocazione nasale e bronchiale con acetilsalicilato di lisina, LAS.
Nei pazienti con intolleranza ai FANS, dopo un'attenta valutazione
si possono eseguire dei test di tolleranza per via orale alle dosi di 1/10,
2110,3/10 e 4/10 della dose terapeutica ad intervalli di 30' con molecole diverse da quelle responsabili delle reazioni. I FANS più tollerati sono
nimesulide, paracetamolo, meloxicam ed i cosiddetti coxib (etoricoxib,
celecoxib ecc.). La minore prevalenza di reazioni sembra legata alla
selettività di questi farmaci nell'inibire la COX-2, associata ad uno scarso effetto sulla COX -1, la cui inibizione è la maggiore responsabile delle
reazioni avverse ai FANS.
Strettamente correlata con l'intolleranza all' ASA è la polipo si nasale. La terapia di questa affezione è essenzialmente chirurgica e purtroppo non definitiva per la frequente tendenza a recidivare, più accentuata
negli ASA intolleranti.
Sulla base di studi effettuati sul "periodo refrattario" consistente in
un periodo di non reattività al farmaco dopo un test di provocazione specifico è stato ampiamente sperimentato con successo un trattamento
topico endonasale con LAS per prevenire la recidiva dei polipi 21. L'effetto terapeutico sembra dovuto ad un effetto inibitorio del LAS sulla
proliferazione dei fibroblasti 22. E comunque possibile, nei casi in cui l' a'i,,~\\\\ <J\\\.\'\.<J~ !\N,S t<J'i,~ \\\<i\'i,'X~\\'i,\\~~k,'X'\.<J~'ò.\N\\'ò.\.~
\\\\ \\.'ò.\\'ò.\\\~\\\<J
desensìbilizzante per VIa oÌàìe.
INTOLLERANZA
POLIMEDICAMENTOSA
Si intende per "intolleranza polimedicamentosa" un'a~!ezione ~aratterizzata dall'ipersensibilità non immunomediata a tre OylU f~maci non
correlati tra loro dal punto di vista chimico, farmacologico e immunologico ed assunti in momenti diversi 23.
.
..
.
Non è chiaro il meccanismo patogenetico sottostante; SI~~otlZ~a.che
alla base del fenomeno possa esserci una liberazione asp~~lflca di =:
mina o altri mediatori chimici da parte di basofili e mastociti. Condizioni
14
L'ipersensibilità ai farmaci nella pratica ambulatoriale e ospedaliera
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favorenti (terapie policomposite, particolari etnie, sesso femminile) ed
affezioni concomitanti (l'asma, l'orticaria, disfunzioni epatiche e renali,
le alterazioni della funzione immunitaria, la mastocitosi sistemica, stati
di tensione emotiva) possono favorirne lo sviluppo 24.
L'approccio allergologico prevede innanzitutto la raccolta di una
dettagliata anamnesi e successivamente l'esecuzione di test allergologici in vivo (prick test, patch test) ed in vitro (do saggio delle IgE specifiche). Quando l'esito dello screening è negativo si può concludere per
una forma extra-allergica, non immunomediata.
Al termine dell' excursus allergologico si collocano i test di esposizione orale o parenterale con farmaci alternativi in cui il paziente riceve, sotto controllo medico e, quando ritenuto opportuno, previa copertura con farmaei antireattivi (sodio cromoglicato, antistaminici), molecole
differenti da quelle non tollerate 25. Quando il farmaco responsabile della
reazione risulta essere indispensabile ed insostituibile, è possibile effettuare un trattamento desensibilizzante specifico.
REAZIONI AVVERSE AD ANESTETICI
E MEZZI DI CONTRASTO
Nel contesto dell'ipersensibilità a farmaci di natura non allergica si
colloca la stragrande maggioranza delle reazioni avverse agli anestetici
locali 26, fenomeni reattivi in corso di indagini radiologi che con mezzi di
contrasto 27 e procedure chirurgiche in anestesia generale, quando non è
implicata un' allergia al lattice 28.
In pazienti con precedenti anamnestici di reazioni ad anestetici generali, locali o a mezzi di contrasto iodati occorre predisporre, come successivamente specificato, opportune misure preventive in vista di successive somministrazioni di tali farmaci evitando l'utilizzo delle molecole direttamente coinvolte. Vanno impostati altresì dei protocolli antireattivi a base di antistaminici e/o cortisonici di entità e durata variabile
a seconda della gravità del caso. Nel caso degli anestetici locali è possibile eseguire dei test di tolleranza specifici (progressive challenge test)
per via sottocutanea, iniettando dosi progressivamente crescenti (0,1 mi
sol. 1:100; 0,1 mi sol. l: lO; 0,1 mI, 0,7 mI, 1 mI della soluzione pura) di
un anestetico alternativo fino al raggiungimento della dose piena.
Queste misure cautelative anche se non escludono in maniera rigorosa l'eventualità di una reazione indesiderata costituiscono al momento l'unica misura attuabile per consentire lo svolgimento delle manovre
medico-chirurgiche indispensabili nei soggetti a rischio.
GESTIONE DEL PAZIENTE CON IPERSENSIBILITÀ
A FARMACI
La gestione delle reazioni avverse a farmaco prevede anzitutto la
sospensione dello stesso e delle molecole potenzialmente cross-reagenti
e subito dopo l'uso di una terapia sintomatica. In caso di reazioni lievi, a
carico esclusivamente della pelle, come eritema pruriginoso od orticariaangioedema di lieve entità, è sufficiente un antistaminico per os o intramuscolo (ad es. clorfenamina lO mg).
Nel caso di reazioni orticarioidi/edematose più importanti o se viene
coinvolto l'apparato respiratorio è opportuno associare un cortisonico,
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l/ipersensibilitii ai farmaci nella pratica ambulatoriale e ospedaliera
Asma & Allergia - 22/2008
preferibilmente parenterale (ad es. betametasone 8-16 mg o metiprednisolone 40-80 mg).
Nelle forme gravi, quali il broncospasmo serrato, l'edema della glottide e lo shock anafilattico-anafilattoide, il farmaco di prima scelta è l'adrenalina, preferibilmente per via intramuscolare, secondo la seguente
posologia: 100 mcg di adrenalina (0,1 ml della soluzione 1:1000) ogni lO
kg di peso, fino ad un massimo di 500 mcg, ripetibili ogni 5-10 minuti 29.
L'uso di adrenalina endovena, mediante somministrazione di microboli
della soluzione l: 10.000 (1 fiala di adrenalina da 1 mg/ml + 9 ml di soluzione fisiologica), è riservato all'ambito ospedaliero, richiedendo un continuo monitoraggio elettrocardiografico. In caso di grave ostruzione delle
vie aeree superiori (edema della glottide) o inferiori (broncospasmo), l'adrenalina può essere somministrata per aerosol (1-3 ml di adrenalina
1:1000 in 2-4 mi di soluzione fisiologica).
Per agevolare l'autosomministrazione dell'adrenalina, al paziente con
pregressi episodi di reazioni gravi viene consigliata l'adrenalina pronta
con autoiniettore Fastjekt 330 mcg. Esiste anche la formulazione da 165
mcg per bambini < 30 kg). Il paziente o chi ne è responsabile deve essere adeguatamente sensibilizzato a riconoscere i prodromi della reazione
avversa e istruito su come utilizzare l'autoiniettore.
I pazienti con eruzioni cutanee gravi (S. di Lyell, S. di StevenJohnson) richiedono il ricovero in unità attrezzate per la gestione di grandi ustionati e una serie di misure di supporto 30. La gestione farmacologica di questi pazienti è ancora oggetto di discussione. Secondo alcuni autori sia l'uso di steroidi ad alte dosi sia l'infusione di immunoglobuline
endovena non modificherebbero significativamente la mortalità, rispetto
alla sola terapia di supporto. Secondo la nostra esperienza, tuttavia, la
somministrazione di steroidi ad alte dosi si è dimostrata efficace nell'indurre la risoluzione dei sintomi. Analoghi problemi riguardano la gestione dei pazienti con sindrome DRESS.
Superata la fase acuta ed effettuata, quando possibile, la valutazione
allergologica, al paziente vengono vietati i farmaci responsabili ed eventuali molecole strutturalmente affini: ad esempio si sconsigliano i FANS
al paziente che ha reagito all'aspirina. Vengono poi consigliate molecole
alternative, per le quali è possibile escludere il fenomeno cross-reattività.
La scelta di tali molecole può essere effettuata tra farmaci appartenenti a
classi diverse, preferibilmente previo test di tolleranza in ambiente protetto 25; questo può essere omesso nel caso che la positività dell'esame
allergologico abbia dimostrato la responsabilità immunologica di un farmaco, evitando il quale (e i farmaci cross-reagenti) si può ragionevolmen,te essere tranquilli.
E sempre sconsigliabile effettuare da parte del medico non allergologo, ed a maggior ragione da parte del personale inferrnieristico, il cosiddetto "pornfo di prova" prima di somministrare il farmaco, in quanto tale
manovra può essere non solo inutile ma anche gravemente pericolosa.
Inutile perché una risposta negativa non esclude uno stato di pseudoallergia; dannosa perché una risposta falsamente positiva per dosaggio
incongruo o per esecuzione imperfetta può privare il paziente di un farmaco a volte indispensabile; pericolosa perché la cutireazione se eseguita senza gli opportuni criteri può essa stessa scatenare una reazione 31.
Nei pazienti con storia di un 'unica reazione avversa è sufficiente
ricorrere ad un farmaco alternativo, mentre nei pazienti che hanno pre-
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L'ipersensibilità ai farmaci nella pratica ambulatoriale e ospedaliera
Asma & Allergia - 22/2008
sentato più di un episodio è opportuna una premedicazione. Secondo la
nostra esperienza un'adeguata terapia profilattica con cromoni, antistaminici e nei casi più gravi con cortisonici permette, anche nei casi di reazioni multiple in anamnesi (sindrome da intolleranza polimedicamentosa), la somministrazione di farmaci in sicurezza (Fig. 4). In particolare
nei pazienti con storia di reazioni moderate (prurito generalizzato, orticaria) è consigliabile effettuare una premedicazione con cromoni (disodiocromoglicato, 250-500 mg) 20 minuti prima di qualunque farmaco orale.
Un'anarnnesi positiva per reazioni gravi o la necessità di somministrare
un farmaco per via parenterale richiedono l'uso profilattico di un antistaminico orale (loratadina 10 mg/die, ebastina 10 mg/die, ecc.). In caso di
inefficacia della profilassi con cromoni-antistaminici, si possono associare steroidi orali a basse dosi (betametasone 1 mg, metilprednisolone 4
mg) 25. E opportuno inoltre che questi pazienti siano sottoposti ad un' adeguata profilassi prima di interventi chirurgici in anestesia generale e
prima di procedure diagnostiche-terapeutiche che richiedono mezzo di
Fig. 4
Algoritmo per la gestione del
paziente con reazioni avverse
a farmaci (ADR)
Paziente con ADR
Urgente
Farmaci alternativi per os
Premedicazione
o Cromoni
o Antistaminici
o Cortisonici
Non urgente
l
Farmaci alternativi parenterali
Premedicazione
o Antistaminici
o Cortisonici
Esame Allergologico
I
I
Negativo
\ /'
~
Test di tolleranza con farmaci alternativi
Un solo farmaco
incriminato
Nessuna
premedicazione
I
Desensibilizzazione
I
1
Positivo
l
I Farmaco alternativo
2 o più farmaci
incriminati
Premedicazione
o Cromoni
o Antistaminici
o Corti soni ci
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L'ipersensibilità ai farmaci nella pratica ambulatoriale e ospedaliera
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contrasto. Tale protocollo prevede la somministrazione di un antistaminico orale a partire da tre giorni prima e per tre giorni dopo, uno steroide intramuscolare (ad es. metilprednisolone 40 mg) 24 e 12 ore prima,
un antistaminico intramuscolare (ad es. clorfen amina , IO mg) un'ora
prima e uno steroide endovena (ad es. metilprednisolone 40-80 mg) 30
minuti prima.
Nei casi in cui un farmaco responsabile di reazioni avverse sia indispensabile per il paziente e insostituibile, è possibile attuare, sia che si
tratti di allergia o di intolleranza, in ambiente idoneo e con personale
altamente qualificato, una desensibilizzazione mediante somministrazione orale e/o parenterale di dosi scalari progressivamente crescenti, al
fine di raggiungere la tolleranza della dose terapeuticamente efficace 32.
Il protocollo può essere eseguito secondo schemi rapidi di poche ore o
giorni oppure tradizionali di 1 o più settimane. L'impiego della desensibilizzazione è particolarmente importante per la prognosi a breve termine dei pazienti con AIDS, i quali frequentemente sviluppano reazioni a
farmaci spesso insostituibili 33. La desensibilizzazione si è rivelata efficace e sicura anche in età pediatrica 34 e in gravidanza 35-37.
Di fondamentale importanza per una più precisa valutazione e per
1'attuazione di un'opportuna strategia profilattica-terapeutica, resta la
collaborazione dei pazienti, o dei genitori in caso di bambini, che debbono essere istruiti a raccogliere tutte le informazioni relative ad eventuali reazioni avverse.
Fig. 5
Diario del paziente con ADR
Malattia:
Data
Diario del p07iiente con allergia
a farmaci
inizio
terapia:
Farmaco
Via di somrninistrazione
Dosaggio
DON inizio disturbi allergici:
Doto fine disturbi allergici:
DISTURBI
• Prurito
ALLERGICI
• Orticaria
• Angioedema ( "gonfiOl'i ")
• Febbre
• Shock anafilattico
• Altro
• Eczema
• Asma ("affanno ")
Formacj usati per curare
• Rinite ("raffreddore")
• Sv~nimento
• Disturbi digestivi
"l'allergia":
A tale proposito può essere utile fornire ai pazienti delle schede di
facile compilazione dove annotare il farmaco responsabile, i sintomi e la
terapia assunta per indurne la remissione (Fig. 5).
E, per concludere, è auspicabile che il medico pratico sia sempre più
cosciente della potenziale pericolosità dei farmaci e dell'esigenza di una
loro attenta e ragionata prescrizione che sappia equilibrare i rischi e i
benefici che essi comportano.
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L'ipersensibilità ai farmaci nella pratica ambulatoriale e ospedaliera
Asma & Allergia - 22/2008
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