171-179 Oggi - Caramori - Recenti Progressi in Medicina

Oggi
Vol. 100, N. 4, Aprile 2009
Pagg. 171-179
Attuali progressi nel trattamento dell’asma bronchiale nell’adulto
Gaetano Caramori, Marco Contoli, Alberto Papi
Riassunto. Negli ultimi venti anni ci sono stati miglioramenti sensazionali nel trattamento dell’asma bronchiale, dovuti in gran parte ad un uso più precoce e diffuso dei glucocorticoidi per via inalatoria, che rimangono la classe di farmaci più importante per raggiungere il controllo ottimale della malattia. È probabile che, data la sua efficacia e sicurezza, l’attuale approccio farmacologico al trattamento dell’asma bronchiale continuerà
anche per i prossimi 10 anni.
Parole chiave. Anti-leucotrieni, asma bronchiale, β2 agonisti, glucocorticoidi per via
inalatoria, omalizumab, teofillina.
Summary. Treatment of bronchial asthma in adults. Current advances.
The last 20 years have shown an incredible improvement in the treatment of bronchial
asthma, largely due to an earlier and more diffuse use of the inhaled glucocorticoids, that
represent the pharmacological class of antiasthma drugs more important to control the
disease. Considering its efficacy and safety the current pharmacological treatment of
asthma will probably remain unchanged for the next 10 years.
Key words. Anti-leukotrienes, β2 agonists, bronchial asthma, inhaled glucocorticoids,
omalizumab, theophylline.
pazienti asmatici, al fine di conseguire il controllo ottimale dell’asma bronchiale in tutta la popolazione dei pazienti asmatici in Italia. In particoNel corso degli ultimi 20 anni ci sono stati milare, la diagnosi precoce, la valutazione funzionaglioramenti sensazionali nel trattamento delle del controllo della malattia con la spirometria e
l’asma bronchiale, dovuti in gran parte ad un uso
l’adeguamento continuo nel tempo della terapia
più precoce e diffuso dei glucocorticoidi per via
sono alcuni dei principali obiettivi raggiunti solo
inalatoria che rimangono la classe di farmaci più
in parte. Questo è evidente, ad esempio, analizimportante per raggiungere il controllo ottimale
zando i risultati di uno studio (noto con l’acronimo
della malattia. Questi progressi nel trattamento
CORDIS-B) condotto recentemente in quasi tutte
dell’asma bronchiale in linea con la medicina bale regioni italiane su un ampia popolazione di pasata sulle evidenze sono stati incorporati da circa
zienti asmatici seguiti dai medici di Medicina Ge15 anni nelle raccomandazioni delle linee guida
nerale: esso, infatti, ha dimostrato che circa la
internazionali sulla diagnosi ed il trattamento delmetà dei pazienti reclutati nello studio giudica la
l’asma bronchiale prodotte in collaborazione con
propria qualità di vita tra
l’Organizzazione Mondia“passabile” e “scadente”,
le della Sanità e divulgaindice di un controllo non
te anche in Italia sotto il
In questo articolo cercheremo di sottolineaottimale della propria
nome di Progetto Monre brevemente i punti chiave dell’attuale
malattia. Inoltre, una sidiale Asma1. Tuttavia ritrattamento farmacologico dell’asma brongnificativa percentuale
mane ancora da svolgere
chiale nell’adulto. Per un dettagliato approriferisce una considerevomolto lavoro per giungere
fondimento
sono disponibili esaustive linee
le limitazione della proalla completa implemenguida nazionali ed internazionali, che venpria attività motoria e la
tazione di queste linee
gono periodicamente aggiornate dal gruppresenza frequente di singuida da parte di tutto il
po di esperti che le elabora1,4,5.
tomi asmatici sia diurni
personale sanitario coinche notturni.
volto nella gestione dei
Introduzione
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Centro di Ricerca su Asma e BPCO, Università, Ferrara.
Lavoro svolto con il supporto di Associazione per la Ricerca e la Cura dell’Asma (ARCA), Padova.
Pervenuto il 14 gennaio 2009.
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Recenti Progressi in Medicina, 100, 4, 2009
Inoltre, nei 12 mesi precedenti l’indagine, un
numero significativo di pazienti (17,3%) aveva subito un ricovero in ospedale per riacutizzazione
asmatica, il 12% era ricorso almeno una volta al
pronto soccorso ed il 50% circa aveva avuto una visita specialistica per riacutizzazione asmatica.
Quindi, nei pazienti inclusi nello studio, il controllo dell’asma non era ottimale ed il conseguente consumo di risorse per il Servizio sanitario nazionale
era ancora molto elevato2.
Rimane inoltre una piccola popolazione, pari al
5-10% di tutti gli asmatici, di pazienti con asma
persistente difficile da controllare, nei quali – nonostante l’uso corretto di tutti i farmaci antiasmatici disponibili – è ancora difficile raggiungere un
buon controllo della malattia. È pertanto necessario stimolare a tutti i livelli la ricerca su questo
gruppo di pazienti3.
strizione toracica e tosse, particolarmente durante
la notte o nelle prime ore del mattino. Questi episodi sono in genere associati ad una ostruzione diffusa, ma variabile, del flusso aereo dentro i polmoni, ostruzione che è spesso reversibile spontaneamente e/o con il trattamento1.
In base a questi concetti, l’infiammazione delle
vie aeree inferiori è considerata la causa dell’iperresponsività bronchiale ed i sintomi e l’ostruzione
del flusso aereo sono considerati le conseguenze cliniche dell’infiammazione cronica e dell’iperresponsività bronchiale.
Le attuali linee guida sottolineano negli ultimi
anni come obiettivo del trattamento il controllo
clinico dell’asma, cioè eliminare (due volte o meno alla settimana) i sintomi asmatici diurni e notturni, normalizzare l’attività fisica, eliminare (due
volte o meno alla settimana) la necessità di usare
farmaci sintomatici, normalizzare o quasi la funzionalità respiratoria ed eliminare le riacutizzazioni
asmatiche senza causare significativi effetti collaAttuale approccio farmacologico
terali da farmaci1. A seconda del livello di controllo
per il controllo dell’asma bronchiale in Italia
secondo le linee guida
clinico e funzionale dell’asma in una settimana, viedel Progetto Mondiale Asma
ne proposta una classificazione operativa che didell’Organizzazione Mondiale della Sanità
stingue un asma ben controllata, parzialmente controllata, non controllata e riacutizzata. Attualmente i parametri misurati nella pratica clinica routiL’asma bronchiale è una malattia infiammatonaria sui quali si basa la misura del controllo delria cronica delle vie aeree inferiori, nella cui pal’asma sono esclusivamente clinici e funzionali retogenesi svolgono un ruolo numerosi tipi di celspiratori. Infatti, pur essendovi alcune evidenze che
l’uso di marcatori dell’infiammazione (ad esempio
lule e mediatori (figura 1).
numero di eosinofili nelle biopsie endobronchiali o
nell’espettorato indotto e concentrazione di ossido
L’infiammazione cronica è associata ad iperrenitrico nell’aria espirata) potrebbe essere utile per
sponsività bronchiale che conduce ad episodi riraggiungere un migliore controllo dell’asma, l’imcorrenti di respiro sibilante, dispnea, senso di copiego di questi biomarcatori rimane ancora limitato ad un ambito esclusivamente di ricerca1.
Poiché l’asma bronchiaFattori scatenanti riacutizzazioni asmatiche
le è 1’espressione di una
patologia prevalentemente
Virus respiratori, allergeni, attività fisica, farmaci, agenti sensibilizzanti
localizzata alle vie aeree indi origine professionale, inquinanti atmosferici, MRGE
feriori, il trattamento con
farmaci per via inalatoria
Mastociti
Neutrofili
viene in genere preferito,
Chemochine
ove possibile, alla terapia
Cellule epiteliali
Linfociti T e B
per via sistemica. Questo
vie aeree inferiori
permette sia di ottenere
maggiori concentrazioni in
Cellule
dendritiche
Eosinofili
loco, sia di ridurre al minimo gli effetti collaterali dei
Nervi
farmaci1,4,5. La somminiMacrofagi
strazione per via inalatoria
Fibroblasti
alveolari
viene fatta mediante aeroCellule muscolari lisce
Chemochine
sol predosati (bombolette
vie aeree inferiori
pressurizzate)
o mediante
Leucotrieni
Ossido nitrico
Ig/complemento
Neuropeptidi/neuromediatori
erogatori di polvere o nebuCitochine
Proteasi, proteine granuli
Ossidanti/nitrosanti
Endoteline, chinine
leucociti
lizzatori di soluzioni acquose, senza che vi siano diffeMRGE= malattia da reflusso gastroesofageo; Ig= immunoglobuline
renze clinicamente signifiFigura 1. L’asma bronchiale è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree inferiori alla pacative di efficacia tra i ditogenesi della quale contribuiscono numerosi tipi di cellule infiammatorie e strutturali che proversi tipi di inalatori quanducono un complesso intreccio di mediatori pro-infiammatori ed anti-infiammatori che causano le
do essi sono usati correttatipiche lesioni anatomo-patologiche presenti nelle vie aeree inferiori dei pazienti asmatici.
mente 6-8.
G. Caramori, M. Contoli, A. Papi: Attuali progressi nel trattamento dell’asma bronchiale nell’adulto
Nei numerosi pazienti che hanno difficoltà ad
usare correttamente gli aerosol predosati, l’applicazione alle bombolette di un distanziatore migliora
l’assunzione del farmaco e riduce gli effetti collaterali locali, come la disfonia e la candidiasi oro-faringea9.
La dimostrazione che l’asma non è solo l’espressione di ricorrenti crisi di broncocostrizione ma è, anche in fase quiescente e nelle forme più lievi, una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree inferiori,
ha imposto un cambiamento radicale all’approccio terapeutico per ottenere il controllo della malattia.
Infatti, in tutti i livelli di trattamento dell’asma, escluso al livello 1 (pazienti con sintomi
asmatici diurni due volte o meno la settimana o
meno frequenti se notturni, con sintomi della durata di poche ore, con pazienti asintomatici e con
normale funzionalità respiratoria al di fuori di
questi episodi) per ottenere il controllo dell’asma è
sempre raccomandato un trattamento anti-infiammatorio regolare di fondo che nei pazienti con livello 2 è costituito come prima scelta da
basse dosi di glucocorticoidi per via inalatoria, od
in alternativa, ma con minore efficacia, da antagonisti dei recettori dei cisteinil-leucotrieni1. Sono attualmente in corso, anche in Italia, numerosi studi clinici controllati per chiarire meglio a
quale livello di frequenza ed intensità di sintomi
asmatici e di funzionalità respiratoria è necessario
iniziare una terapia regolare di fondo con glucocorticoidi per via inalatoria10. Quando usati a dosi farmacologicamente equivalenti, non sembrano
esservi differenze clinicamente significative di efficacia ed effetti collaterali tra i diversi glucocorticoidi inalatori (beclometasone, budesonide, flunisolide, fluticasone) usati in monoterapia o in
combinazione con i β2 agonisti inalatori a lunga
durata d’azione per il trattamento dell’asma bronchiale11.
Nei pazienti al livello 3 il controllo dell’asma
può essere ottenuto con basse dosi di glucocorticoidi per via inalatoria associati od, in alternativa,
ma con minore efficacia, in associazione ad antagonisti dei recettori dei cisteinil-leucotrieni12 o basse dosi di teofillina a lento rilascio13 oppure con dosi moderate-elevate di glucocorticoidi per via inalatoria in monoterapia1.
Nonostante il sospetto che la somministrazione a lungo termine di β2 agonisti inalatori a lunga durata d’azione in monoterapia possa causare
un pur modesto aumento di rischio di mortalità
per asma, le più recenti revisioni sistematiche
della letteratura indicano che la loro associazione con i glucocorticoidi inalatori migliora il controllo dell’asma senza aumentare il rischio di
mortalità per asma14,15. In particolare un grande
studio clinico multicentrico, internazionale, a lungo termine (noto con l’acronimo GOAL) ha dimostrato come la somministrazione per via inalatoria (in uno stesso erogatore) di salmeterolo e fluticasone è in grado di ottenere il controllo totale
ed il buon controllo dell’asma (secondo gli obiettivi delle linee guida del Progetto Mondiale Asma)
rispettivamente in più del 40% e dell’80% dei pazienti con asma bronchiale persistente16.
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Sono necessari ulteriori studi clinici controllati
di confronto per stabilire se vi sono differenze clinicamente significative tra le diverse combinazioni di questi farmaci (budesonide/formoterolo, beclometasone/formoterolo, fluticasone/salmeterolo)
attualmente disponibili in Italia per il trattamento regolare dell’asma bronchiale17.
I β2 agonisti inalatori a lunga durata d’azione sono in grado di controllare i sintomi asmatici anche se
usati in monoterapia ma, a differenza dei glucocorticoidi per via inalatoria, non hanno un effetto significativo sull’infiammazione delle vie aeree inferiori e l’iperresponsività bronchiale18. Per questi
motivi, attualmente, i β2 agonisti inalatori a
lunga durata d’azione sono assolutamente
controindicati da soli nella terapia dell’asma15.
Nuovi importanti farmaci antiasmatici di fondo di
supporto ai glucocorticoidi per via inalatoria sono rappresentati dagli antagonisti recettoriali dei cisteinilleucotrieni (montelukast e zafirlukast), i quali, pur
essendo lievemente meno efficaci dei LABA nel migliorare la funzionalità respiratoria, oltre a controllare bene i sintomi asmatici e prevenire le riacutizzazioni asmatiche, hanno il vantaggio di completare la
azione anti-infiammatoria dei glucocorticoidi prevenendo gli effetti di questi mediatori broncocostrittori
e pro-infiammatori a livello delle vie aeree, i cisteinilleucotrieni, non inibiti dai glucocorticoidi. Questi farmaci sembrano essere particolarmente efficaci nel
trattamento dei pazienti con asma da aspirina, asma
da sforzo o asma con concomitante rinite allergica,
nella cui patogenesi svolge un ruolo rilevante la produzione dei cisteinil-leucotrieni19.
Al livello 4, nel piccolo numero di pazienti la cui
asma non è ancora controllata dalle precedenti terapie, è necessario usare dosi moderate-elevate di
glucocorticoidi per via inalatoria associate a β2 agonisti inalatori a lunga durata d’azione e teofillina1.
Mentre al livello 5 di trattamento, per migliorare il controllo dell’asma, è necessario aggiungere ai farmaci del livello 4 anche l’omalizumab e/o i
glucocorticoidi per via sistemica (in questi casi si
parla di asma dipendente dai glucocorticoidi per
via sistemica)1.
Va ricordato che la teofillina a lento rilascio a basse dosi è significativamente meno costosa di tutti gli altri farmaci antiasmatici
di fondo. Essa e gli antagonisti dei recettori dei
cisteinil-leucotrieni ed ai glucocorticoidi per via
sistemica rappresentano gli unici farmaci antiasmatici di fondo somministrabili per via orale20.
La teofillina a basse concentrazioni sieriche è
dotata di attività anti-infiammatoria, in quanto
è in grado di diminuire la trascrizione genica di
mediatori pro-infiammatori interferendo sul bilancio acetilazione/deacetilazione degli istoni,
aumentando l’attività degli enzimi istone deacetiltransferasi (HDACs) con un meccanismo
d’azione diverso da quello dei glucocorticoidi (vedi infra).
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Recenti Progressi in Medicina, 100, 4, 2009
Infatti, i glucocorticoidi reclutano le HDACs
verso le sedi di attiva trascrizione genica nel
DNA, aumentando localmente il numero di questi
enzimi disponibili, mentre la teofillina causa una
attivazione diretta delle HDACs, aumentando la
loro attività funzionale, ma non il loro numero
(vedi infra)20,21.
L’omalizumab è un anticorpo monoclonale
umanizzato che si lega, inattivandole, alle immunoglobuline (Ig) E libere, causandone la degradazione e prevenendone quindi il legame ai loro recettori cellulari per le IgE, senza attivare le IgE legate alla superficie delle cellule bersaglio20,22.
L’omalizumab causa anche una diminuzione dell’espressione dei recettori cellulari per le IgE. Il
trattamento regolare per via parenterale con omalizumab dei pazienti asmatici riduce i sintomi
asmatici ed il numero di gravi riacutizzazioni
asmatiche. Questo trattamento ha anche un effetto anti-infiammatorio diminuendo il numero di eosinofili circolanti e nell’espettorato20,22. In genere
il trattamento con omalizumab è ben tollerato, ma
è molto costoso e va quindi riservato a pochi pazienti asmatici accuratamente selezionati da trattare esclusivamente in ambito ospedaliero od in
centri ad esso assimilati23.
Poiché l’asma bronchiale è una malattia caratterizzata sia dalla variabilità nel tempo sia dalla
cronicità delle manifestazioni cliniche, un programma terapeutico deve essere sufficientemente
flessibile in modo di sapersi adattare a pazienti notevolmente diversi uno dall’altro e, nello stesso paziente, al variare delle manifestazioni cliniche della malattia nel tempo. Questo si ottiene con un approccio graduale alla terapia, che preveda l’aumento progressivo del numero e/o della posologia
dei farmaci antiasmatici necessari per ottenere il
controllo ottimale della malattia (cosiddetto “step
up”)1. Una volta verificato che l’asma è rimasto sotto controllo per almeno 3 mesi, si può poi prendere in considerazione una progressiva e cauta riduzione della terapia, così da arrivare alla posologia
minima necessaria per mantenerne il controllo (cosiddetto “step down”)1.
A tutti i livelli di trattamento dell’asma, è sempre raccomandato un trattamento al bisogno
sintomatico con farmaci broncodilatatori per via
inalatoria, in particolare β2 agonisti1. Per la azione sinergica (vedi infra) tra l’effetto broncodilatatore dei β2 agonisti inalatori e l’effetto anti-infiammatorio dei glucocorticoidi per via inalatoria
è stato recentemente proposto dal nostro gruppo
di ricerca che, nel futuro, i β2 agonisti inalatori al
bisogno dovrebbero essere commercializzati solo
in erogatori in combinazione con farmaci glucocorticoidi per via inalatoria24. L’abuso di β2 agonisti inalatori a breve durata di azione viene, infatti, considerato un segno di mancato controllo dell’asma, e quindi un indice della necessità di aumentare il trattamento con farmaci anti-infiammatori di fondo1.
Meccanismo d’azione dei glucocorticoidi
e degli agonisti selettivi
dei recettori β2 adrenergici
RECETTORI DEI GLUCOCORTICOIDI GRα
I glucocorticoidi esplicano la loro azione tramite
il legame al recettore alfa per i glucocorticoidi (GRα).
Esiste anche una isoforma β del recettore per i glucocorticoidi (GRβ) di peso molecolare minore ed a localizzazione prevalentemente nucleare. Il GRβ è una
proteina del peso molecolare di 90 κDa composta da
742 amminoacidi che deriva da un processo di taglia
e cuci (splicing) alternativo dell’mRNA trascritto dal
gene che codifica per il GRα. La sequenza aminoacidica 728-742 non è presente nel GRα ed è quindi specifica del GRβ. Rimane controversa l’espressione del
GRβ nei diversi tipi di cellule e la sua importanza fisiopatologica, ma si ritiene che esso avrebbe un azione antagonista sull’azione dei glucocorticoidi25.
Il GRα è una proteina del peso molecolare di 94
κDa, composta da 777 amminoacidi codificata da
un gene localizzato sul braccio lungo del cromosoma 5. Il GRα ha numerosi dominii con diverse funzioni. Il dominio di legame del ligando (glucocorticoidi) è localizzato all’estremità COOH-terminale
della molecola recettoriale ed è separato dal dominio di legame del DNA [DBD (DNA-Binding Domain)] da una regione cerniera. La struttura tridimensionale del GRα mostra due strutture a dita di
zinco che protrudono dalla superficie e si interdigitano con il solco principale del DNA. Il dominio
NH2-terminale (τ1) è invece coinvolto nella transattivazione dei geni dopo il legame al DNA. L’altro dominio transattivante (τ2) è adiacente al dominio di legame; questa regione è importante per
la traslocazione nucleare del recettore. Il GRα è
espresso in numerosi tipi di cellule e la sua densità varia dai 2.000 ai 30.000 siti di legame per cellula. Nel polmone umano il GRα è espresso prevalentemente nell’epitelio bronchiale e bronchiolare,
nelle cellule muscolari lisce delle vie aeree inferiori, nei macrofagi alveolari e nell’endotelio dei vasi
sanguigni bronchiali e polmonari (figura 2)25.
Il GRα è prevalentemente localizzato nel citoplasma delle cellule bersaglio; il legame del GR con
il proprio ligando determina il rapido passaggio del
complesso recettore/ligando nel compartimento nucleare. L’affinità del GRα per il cortisolo è approssimativamente 30 nM, valore che rientra nel range normale della concentrazione del cortisolo libero plasmatico.
La forma inattiva del GRα è legata ad un complesso proteico (~300 κDa) che comprende anche due
molecole di una proteina da shock termico (HSP 90)
ed una immunofillina (59 κDa), che agiscono come
molecole ausiliarie proteggendo il dominio di localizzazione nucleare. La proteina HSP 90 è necessaria
per il legame del ligando al GRα e può facilitare il
corretto ripiegamento del GRα in una conformazione
ottimale di legame al DNA. Quando la molecola di
glucocorticoide si lega al GRα, la HSP 90 si dissocia,
permettendo la localizzazione nucleare del complesso GRα/glucocorticoide ed il suo legame al DNA.
G. Caramori, M. Contoli, A. Papi: Attuali progressi nel trattamento dell’asma bronchiale nell’adulto
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zione, possono essere in
grado di ridurre l’espressione dei geni pro-infiammatori indipendentemente
dai fattori di trascrizione
attivati coinvolti25,26.
Glucocorticoidi
e transattivazione genica
I glucocorticoidi aumentano anche la trascrizione
di numerose proteine antia
b
infiammatorie, tra le quali
Figura 2. La figura di sinistra (a) mostra una sezione traversa di un bronco dopo colorazione
la lipocortina 1, l’inibitore
immunoistochimica per i recettori β2 adrenergici, che evidenzia la loro presenza (in colore rossierico delle proteasi leucoso) nelle cellule epiteliali bronchiali e nelle cellule infiammatorie. La figura di destra (b) mocitarie (SLPI), la CC-10 e
stra una sezione traversa di un bronco dopo la colorazione immunoistochimica per i recettori
l’antagonista del recettore
dei glucocorticoidi α che evidenzia la loro presenza (in colore marrone) nelle cellule epiteliali
bronchiali e nei macrofagi alveolari (osservazioni personali del nostro gruppo di ricerca).
dell’IL-1 (IL-1Ra) e questi
effetti sono probabilmente
mediati dall’azione diretta
sulle GREs nella regione
regolatrice di questi geni. I glucocorticoidi possono
Il GRα forma un omodimero che interagisce con le
pure aumentare l’espressione di IκB-α nei linfocisequenze di risposta ai glucocorticoidi [chiamati eleti e in questo modo possono inibire l’attivazione del
menti responsivi ai glucocorticoidi (GREs)] nel
NF-κβ25,26.
DNA. Il GRα si lega al DNA soprattutto ad una sequenza palindromica composta da 15 basi: GGTANei leucociti e nelle cellule epiteliali delle vie
CAnnnTGTTCT (dove n è un qualsiasi nucleotide),
aeree i glucocorticoidi aumentano la sintesi della
anche se le GREs negative (nGREs) hanno una selipocortina 1, una proteina di 37 κDa che ha un effetto inibitorio sulla fosfolipasi A2 e perciò può iniquenza più variabile (ATYACnnTnTGATCn)25.
bire la produzione di mediatori lipidici dell’infiammazione come i leucotrieni, le prostaglandine ed il
MECCANISMO MOLECOLARE
fattore attivante le piastrine (PAF) 25,26.
DELL’EFFETTO ANTI-INFIAMMATORIO
La lipocortina 1 umana ricombinante ha proDEI GLUCOCORTICOIDI
prietà anti-infiammatorie ed inibisce la liberazione dal polmone di mediatori lipidici. Sebbene, un
tempo, l’effetto anti-infiammatorio dei glucocortiNonostante i glucocorticoidi possano aumentare
coidi era stato attribuito all’inibizione della lipodirettamente la trascrizione dei geni che codificacortina 1, oggi è evidente che la lipocortina 1 ha
no per numerose proteine anti-infiammatorie
(transattivazione) si ritiene che il loro effetto anpiuttosto un effetto non specifico. Inoltre non è
tiinfiammatorio sia legato principalmente al loro
chiaro se i glucocorticoidi sono in grado di indurre
ruolo nell’inibire la trascrizione di geni pro-infiamla lipocortina 1 in tutti i tipi di cellule. La concenmatori25,26. L’inibizione della trascrizione genica ad
trazione di glucocorticoide necessaria per indurre
la lipocortina 1 e altri geni è in genere 10 volte suopera dei glucocorticoidi non avviene direttamente
periore a quella necessaria per inibire l’espressiotramite il loro legame a sequenze nGRE inibitorie
ne di geni pro-infiammatori. I glucocorticoidi auin quanto esse sono molto rare e non sono in genementano l’espressione dei recettori β2 adrenergire presenti nelle sequenze regolatorie del DNA di
geni-pro-infiammatori, mentre avverrebbe princici, accelerando la velocità della trascrizione di tre
GREs nella sua regione regolatrice. Nel polmone
palmente attraverso due altri meccanismi:
1) la soppressione dell’attività di AP-1 e di NFumano in vitro i glucocorticoidi aumentano la trascrizione del gene che codifica la sintesi del recetkB (transrepressione);
2) l’azione più importante dei glucocorticoidi è
tore β2 adrenergico25,26. Nell’asma bronchiale, durante un trattamento prolungato con farmaci β2
quella di inibire l’acetilazione degli istoni. Ciò
si ottiene tramite una inibizione diretta delle istoagonisti, questa azione dei glucocorticoidi potrebne acetil-transferasi (HATs) e tramite il reclutabe prevenire l’insorgenza di diminuzione del loro
mento delle HDACs nel complesso attivato.
effetto broncodilatatore, per down-regulation reL’espressione di tutti i geni pro-infiammatori
cettoriale, come è stato dimostrato in studi conprobabilmente richiede un certo numero di fattori
dotti su animali. Questo spiega anche perché nei
di trascrizione che agiscono insieme in modo coorpazienti con asma bronchiale ed ostruzione del
dinato. La repressione di un singolo fattore di traflusso aereo spesso la risposta broncodilatatrice ai
scrizione può modificare solo parzialmente il rifarmaci β2 agonisti compare (od aumenta) solo dosultato finale. I glucocorticoidi, reprimendo un berpo un ciclo di terapia con glucocorticoidi per via
saglio a valle dell’attivazione dei fattori di trascriinalatoria e/o sistemica1.
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Recenti Progressi in Medicina, 100, 4, 2009
L’IL-1 agisce sulle cellule bersaglio attraverso
2 recettori, chiamati recettore per IL-1 (IL-1R) I ed
IL-1R II. Gli effetti pro-infiammatori dell’IL-1 sono mediati esclusivamente tramite IL-1RI, mentre
IL-1R II non ha una attività dimostrata, ma lega
l’IL-1 e forse agisce come una trappola molecolare
interferendo con l’azione dell’IL-1. I glucocorticoidi, infatti, sono potenti induttori della sintesi di IL1R II e determinano anche il rilascio di una forma
solubile del recettore. Questa loro azione riduce
quindi l’attività pro-infiammatoria della IL-125,26.
Il GR può inibire la sintesi proteica diminuendo l’emivita del mRNA tramite l’aumentata trascrizione di ribonucleasi (RNAsi) specifiche che degradano le regioni ricche in AU nelle regioni non
trascritte all’estremità 3’ di alcuni geni. I geni regolati attraverso questo meccanismo comprendono
quello per il GM-CSF e quello per l’isoenzima inducibile della ciclo-ossigenasi (COX-2).
Uno studio recente ha suggerito il meccanismo
tramite il quale il GR permette l’interazione della
RNA polimerasi II con il DNA e la successiva induzione dell’espressione genica. La proteina CBP
si lega all’apparato di trascrizione basale ed ha
una attività HAT intrinseca. Inoltre, alla CPB possono essere associate proteine co-attivatrici che aumentano l’attività di HATs. Concentrazioni elevate di glucocorticoidi determinano un legame dei GR
attivati ai CBP e/o a molecole co-attivatrici associate. Questo legame porta ad un’acetilazione sulla lisina 5 e 16 delle proteine istoniche H4 e ad un
aumento della trascrizione genica25,26.
Inibizione diretta della trascrizione genica
ad opera dei glucocorticoidi
Nonostante la capacità dei glucocorticoidi di indurre la trascrizione genica, il principale effetto
anti-infiammatorio dei glucocorticoidi consiste nella repressione di geni pro-infiammatori. In passato, si pensava che quest’azione fosse mediata principalmente da GREs negative, le quali determinano la repressione genica. Tuttavia vi sono solo pochi geni pro-infiammatori repressi dai glucocorticoidi, che presentano nGRE nella loro sequenza regolatrice. Si conoscono in generale pochi geni contenenti nGRE e tra questi è il gene dell’osteocalcina che è represso tramite il legame del GR con un
GRE che si sovrappone al TATA box, determinando quindi il blocco dell’apparato di trascrizione basale ed il blocco della sintesi di mRNA. Questo effetto sull’osteocalcina potrebbe contribuire all’osteoporosi come effetto collaterale della terapia a
lungo termine con glucocorticoidi25,26.
Glucocorticoidi e transrepressione genica
Gli effetti inibitori dei glucocorticoidi sembrano
essere dovuti in parte anche ad una interazione
proteina/proteina tra il GR in forma monomerica
e fattori di trascrizione, come ad esempio AP-1,
NF-κB e C/EBPβ, che stimolano l’espressione di geni pro-infiammatori. Questa interazione diretta
proteina/proteina è stata dimostrata tra GR e AP-
1, tra la subunità p65 del NF-κB e tra alcune delle proteine definite come proteine trasduttori del
segnale ed attivatori della trascrizione (STATs), ad
esempio STAT3, STAT5, STAT6. Si può quindi ipotizzare che i glucocorticoidi modulino o il legame o
l’attivazione di questi fattori di trascrizione, modificando l’espressione dei geni pro-infiammatori25,26.
Glucocorticoidi e bilancio
acetilazione/deacetilazione degli istoni
I glucocorticoidi possono modificare la struttura della cromatina del DNA ed attualmente si ritiene che questo rappresenti il meccanismo molecolare più importante per spiegare il loro effetto
anti-infiammatorio. L’azione repressiva dei glucocorticoidi sulla trascrizione genica potrebbe essere dovuta alla competizione sulla CBP tra il GR ed
i siti di legame per altri fattori di trascrizione, tra
i quali AP-1, NF-κB, NFAT e STATs. Come alternativa i GR attivati potrebbero attivare uno dei
molti co-repressori della trascrizione che hanno
attività di HDACs. L’IL-1β ed il TNF-α possono
causare l’acetilazione delle lisine in posizione 8 e
12 dell’istone H4. Questa acetilazione è inibita da
una bassa concentrazione di glucocorticoidi. Le
basse concentrazioni di glucocorticoidi non agiscono tramite l’induzione o l’attivazione delle HDAC,
ma tramite una inibizione diretta dell’attività
HAT associata alla CBP e tramite il reclutamento
attivo di proteine HDACs nella loro sede di azione25,26. Tuttavia, concentrazioni elevate di glucocorticoidi possono anche aumentare nel tempo
l’espressione di HDACs. Tutto ciò determina la
deacetilazione degli istoni e l’aumento dell’avvolgimento del DNA attorno ai residui degli istoni
stessi. Si riduce in questo modo l’accesso di fattori di trascrizione come AP-1 e NF-κB ai loro ligandi e la repressione di geni infiammatori. Il ruolo
centrale della CBP e delle proteine associate nel
controllare la risposta infiammatoria può spiegare sia la repressione sia la sinergia tra i fattori di
trascrizione. Come il GR, anche numerosi fattori
di trascrizione pro-infiammatori interagiscono con
l’attività HAT associata al CBP. Tra questi fattori
ricordiamo: CREB, AP-1, NF-κB, Sp1, Ets, NFAT
e STATs. Ad esempio, l’interazione cooperativa con
la CBP potrebbe spiegare l’interazione sinergica
tra NF-κB e AP-1. Dato che ogni cellula esprime
una quantità limitata di CBP, la competizione tra
fattori di trascrizione pro-infiammatori e anti-infiammatori per un numero limitato di CBP può determinare una riduzione nell’espressione dei geni
infiammatori25,26.
AGONISTI SELETTIVI DEI RECETTORI β2 ADRENERGICI
Gli agonisti selettivi dei recettori β2 adrenergici attualmente in commercio in Italia sono a rapida e breve durata d’azione (salbutamolo, terbutalina, fenoterolo, procaterolo), a rapida e lunga durata d’azione (formoterolo) e a più lenta e lunga durata d’azione (salmeterolo).
G. Caramori, M. Contoli, A. Papi: Attuali progressi nel trattamento dell’asma bronchiale nell’adulto
Questi farmaci mimano l’azione dell’adrenalina endogena a livello dei recettori β2 adrenergici
localizzati a livello delle cellule epiteliali bronchiali, bronchiolari, alveolari e delle ghiandole
della sottomucosa tracheobronchiale, delle cellule muscolari lisce dei bronchi e dei bronchioli, delle cellule endoteliali dei vasi sanguigni polmonari, delle terminazioni nervose simpatiche postgangliari, delle cellule infiammatorie (linfociti T,
monociti/macrofagi, granulociti neutrofili, granulociti eosinofili, mastociti, figura 2). L’effetto broncodilatatore degli agonisti selettivi dei recettori
β2 adrenergici si svolge sia sui bronchi sia sui
bronchioli18,27.
In vitro, la stimolazione dei recettori β2 adrenergici presenti sulle cellule infiammatorie può
diminuire la liberazione di mediatori pro-infiammatori. Tuttavia, in vitro la stimolazione dei recettori β2 adrenergici presenti sui linfociti T, può
indurre un aumento del rapporto Th2/Th1, in parte attraverso l’inibizione della secrezione di interleuchina 12 (che stimola la differenzazione dei
linfociti Th1) e questo potrebbe avere un effetto
pro-infiammatorio nelle vie aeree dei pazienti
asmatici.
La stimolazione dei recettori β2 adrenergici localizzati sulle terminazioni nervose simpatiche
post-gangliari potrebbe inibire la liberazione di
neuropeptidi proinfiammatori dai nervi sensitivi,
ma l’entità di questo effetto sulle vie aeree umane
sembra essere minima18,27. Anche la stimolazione
dei recettori β2 adrenergici localizzati sulle cellule
epiteliali e le cellule muscolari lisce delle vie aeree
potrebbe diminuire la liberazione di mediatori
proinfiammatori da queste cellule, pur se rimane
controverso quanto questo effetto sia rilevante nell’uomo18.
Resta dubbio se nell’uomo la stimolazione dei
recettori β2 adrenergici localizzati a livello delle
ghiandole della sottomucosa tracheobronchiale si
associ ad una aumentata secrezione di muco18,27.
Negli animali la stimolazione dei recettori β2
adrenergici localizzati a livello delle cellule endoteliali delle venule polmonari aumenta la loro permeabilità (e quindi l’essudazione di plasma) e questo effetto è stato dimostrato anche nelle vie aeree
inferiori del soggetto normale.
È interessante notare come, in vitro, farmaci
β2 agonisti possano anche interferire con l’acetilazione degli istoni, meccanismo fondamentale
per la sintesi cellulare di mediatori pro-infiammatori. Rimane però ancora da stabilire se questo avviene anche in vivo nei pazienti trattati con
tali farmaci 27.
Nonostante questi potenziali effetti antinfiammatori in vitro ed in modelli animali, gli studi clinici controllati condotti su pazienti asmatici hanno dimostrato che i farmaci β2 agonisti inalatori sono potenti broncodilatatori, ma hanno
una scarsa attività anti-infiammatoria a livello
delle vie aeree inferiori umane. Poiché la risposta delle diverse cellule ai farmaci β2 agonisti dipende sia dalla loro densità di recettori β2 adrenergici sia dalla funzionalità (efficienza di accop-
177
piamento della stimolazione con la trasduzione
intracellulare del segnale) di questi recettori, è
stato ipotizzato che nelle cellule infiammatorie si
abbia una più rapida desensibilizzazione recettoriale rispetto alle cellule muscolari lisce delle vie
aeree.
Studi in vitro hanno inoltre dimostrato che l’associazione tra dosi prefissate di glucocorticoidi per
via inalatoria e di β2 agonisti inalatori a lunga durata di azione ha un effetto sinergico a livello molecolare; infatti:
a) i glucocorticoidi aumentano la sintesi di recettori β2 adrenergici;
b) i β2 agonisti inalatori a lunga durata di azione aumentano la traslocazione nucleare del recettore dei glucocorticoidi;
c) i β2 agonisti inalatori a lunga durata di azione potrebbero inibire l’attivazione del fattore di
trascrizione pro-infiammatorio chiamato NF-κB.
Questo spiegherebbe perché, negli studi clinici
condotti sui pazienti con asma, l’associazione tra
dosi prefissate di glucocorticoidi per via inalatoria
e di β2 agonisti inalatori a lunga durata di azione
sembra essere più efficace rispetto ai due farmaci
somministrati singolarmente27.
Gestione globale personalizzata
del paziente asmatico
Le linee guida del Progetto Mondiale Asma raccomandano che per raggiungere il controllo dell’asma venga predisposto uno schema di trattamento a lungo termine personalizzato per ogni paziente, schema articolato in 5 componenti principali1:
1. Sviluppare una stretta relazione paziente/medico.
Un dialogo aperto, lo sviluppo congiunto di un
programma terapeutico concordato fra medico e
paziente e l’incoraggiamento dei familiari a partecipare attivamente al programma di trattamento
dell’asma, può aiutare i pazienti ad acquisire motivazioni, abilità e fiducia nelle proprie capacità di
porre e mantenere l’asma sotto controllo, aumentando contemporaneamente l’adesione al trattamento farmacologico1. L’educazione del paziente è
essenziale e raccomandata a tutti i livelli di trattamento dell’asma.
2. Identificare ed ove possibile ridurre la esposizione ai fattori scatenanti l’asma.
L’evitare con cura, ove possibile, i fattori scatenanti riacutizzazioni asmatiche (figura 1) può ridurre la sintomatologia, la necessità di ricorrere
ai farmaci, e può ridurre il grado di iperresponsività bronchiale aspecifica e va incoraggiato a tutti i livelli di trattamento dell’asma. E’ ad esempio
molto importante riconoscere casi di asma professionale28 o l’uso di farmaci (per un loro elenco dettagliato continuamente aggiornato può essere consultato il web site http://www.pneumotox.com/)
che peggiorano il controllo clinico dell’asma.
178
Recenti Progressi in Medicina, 100, 4, 2009
Rimane tuttavia controverso se nei pazienti
asmatici atopici evitare l’esposizione agli allergeni migliora il controllo dell’asma29. In pochi pazienti asmatici ben selezionati può essere utile ricorrere alla immunoterapia specifica1. Nonostante l’asma bronchiale sia una delle indicazioni per
la prescrizione della vaccinazione anti-influenzale annuale, rimane controversa la sua utilità nel
prevenire un peggioramento del controllo dell’asma30.
3. Misura e monitoraggio a lungo termine del
controllo dell’asma tramite sia i sintomi segnalati
dal paziente, sia tramite parametri obbiettivi di
misura della funzionalità respiratoria.
In generale, poiché l’asma è una malattia cronica con manifestazioni variabili, è necessaria una
terapia farmacologica personalizzata, da attuare a
gradini successivi che prevedono l’aumento della
frequenza e del numero dei farmaci usati, parallelamente al grado di controllo clinico della malattia
(vedi sopra). Ove possibile, il paziente asmatico va
incoraggiato ad auto-misurare a domicilio il proprio controllo clinico dell’asma, usando semplici
strumenti già validati anche nei pazienti asmatici
italiani31, ed a modificare di conseguenza il proprio
trattamento, secondo uno schema scritto consegnatogli dal medico curante1.
4. Trattamento precoce ed adeguato delle riacutizzazioni asmatiche.
I farmaci β2 agonisti a breve durata di azione
somministrati per via inalatoria ed i glucocorticoidi per via sistemica costituiscono il cardine del
trattamento di tutte le riacutizzazioni asmatiche1,4,5. Si somministrano in primo luogo dosi ripetute di farmaci broncodilatatori, in particolare
aerosol predosati (in genere collegati ad un distanziatore) di β2 agonisti a breve durata di azione, associate, fin dall’inizio, a dosi ripetute di glucocorticoidi per via orale (o più raramente parenterale). In corso di riacutizzazioni gravi di asma,
può risultare utile anche l’associazione fra β2 agonisti a breve durata d’azione ed anticolinergici
inalatori a rapida azione (ipratropio o ossitropio).
Quando necessario, va somministrato ossigeno
per mantenere una SpO2 ≥90%, ed attualmente
solo in casi eccezionali si deve ricorrere a broncodilatatori per via endovenosa e/o alla intubazione endotracheale con ventilazione assistita. Mentre i farmaci β2 agonisti a breve durata di azione
costituiscono il farmaco di primo intervento, da
usare anche a dosi alte e ripetute per rimuovere
la broncocostrizione, i glucocorticoidi per via sistemica sono gli unici farmaci capaci di accelerare la risoluzione delle riacutizzazioni asmatiche e
di prevenire le pericolose recidive di asma che si
verificano spesso a breve distanza dalla prima
riacutizzazione. Va inoltre sottolineato che i glucocorticoidi rimuovono l’ostruzione del flusso aereo molto lentamente, e quindi non sostituiscono,
ed anzi devono essere associati, ai broncodilatatori a rapida azione nel trattamento delle riacutizzazioni asmatiche1,4,5.
5. Visite di controllo periodiche.
I pazienti asmatici vanno sottoposti a periodiche visite di controllo ad intervalli regolari (1-6 mesi; a seconda del grado di controllo dell’asma) da
parte del medico curante, per verificare che sia stato ottenuto e mantenuto il controllo dell’asma, per
educare il paziente e migliorare l’adesione al trattamento a lungo termine1,4.
Futuri sviluppi del trattamento farmacologico
dell’asma bronchiale
Vi sono numerosi nuovi composti anti-asmatici
in corso di sviluppo clinico iniziale sia come trattamenti di fondo sia come sintomatici; molti di essi rappresentano l’evoluzione di classi farmacologiche già esistenti, come la ciclesonide, un nuovo
glucocorticoide inalatorio che rappresenta un profarmaco attivato selettivamente nelle vie aeree inferiori e quindi dotato di minori effetti collaterali
locali a livello delle vie aeree superiori e di una
maggiore durata d’azione, in quanto forma nelle
cellule polmonari un accumulo a lento rilascio. Sono particolarmente promettenti anche numerosi
nuovi composti glucocorticoidi a ultralunga durata
d’azione ed i nuovi farmaci β2 agonisti inalatori a
rapida azione ed ultralunga durata (ad esempio
carmeterolo ed indacaterolo)32,33 in corso di sviluppo clinico per uso in monosomministrazione giornaliera. Per il lettore interessato ad approfondire
nei dettagli questo argomento è disponibile una
rassegna recente della letteratura33.
Conclusioni
È probabile che, data la sua elevata efficacia e
sicurezza, l’attuale approccio farmacologico al
trattamento dell’asma bronchiale nell’adulto
continuerà anche per i prossimi 10 anni. L’unica
nuova opzione terapeutica che potrebbe diventare disponibile a breve è l’uso di nuovi farmaci
glucocorticoidi per via inalatoria e di nuovi farmaci β2 agonisti inalatori ad ultralunga durata
d’azione, entrambi per uso in combinazione in
monosomministrazione giornaliera.
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Indirizzo per la corrispondenza:
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