corticosteroids

The risk of asthma exacerbation after stopping low-dose inhaled corticosteroids: A systematic review and
meta-analysis of randomized controlled trials. Rank MA et al. J Allergy Clin Immunol. 2013
Mar;131(3):724
Introduzione: Le linee guida sull’asma suggeriscono di ridurre ed eventualmente sospendere la terapia di
controllo quando l’asma è stabile. Questa è la prima revisione sistematica e metanalisi che valuta il rischio
di riacutizzazioni asmatiche in pazienti che sospendono i CSI (corticosteroidi inalatori) a basso dosaggio.
Obiettivo dello studio: L’obiettivo primario è quello di confrontare in studi clinici randomizzati controllati
su pazienti con asma stabile il rischio di riacutizzazioni dopo la sospensione dei CSI a basso dosaggio
rispetto alla somministrazione continua di ICS a basso dosaggio. L'obiettivo secondario è quello di valutare
il FEV1, il picco di flusso espiratorio (PEF) al mattino, i sintomi di asma e la qualità della vita-asma specifica
negli stessi studi.
Metodi dello studio: È stata effettuata una revisione sistematica di articoli in lingua inglese e non,
utilizzando le banche dati MEDLINE, EMBASE e CENTRAL (dal 21 gennaio 2012). Sono stati inclusi trials
randomizzati controllati su pazienti, senza restrizioni di età, in cui la patologia asmatica si presentava stabile
da almeno 4 settimane. L’accordo tra i revisori per l'inserimento nello studio degli articoli è stata misurata
con la statistica k casualità (test della concordanza tra più esaminatori). I dati sono stati estratti con un
modulo standardizzato e il rischio di bias è stato valutato utilizzando il “Cochrane Collaboration Risk di Bias
Tool”5. Un modello ad effetti casuali ha permesso di calcolare il rischio relativo (RR) di un paziente di
presentare almeno un’esacerbazione asmatica tra i due gruppi in studio, in considerazione
dell’eterogeneità di definizione di riacutizzazione asmatica riscontrata nei diversi trials (Tabella II)6-12. La
consistenza dei dati è stata valutata con il test I2 (misura della dimensione dell’ eterogeneità degli studi,
espressa come percentuale della variabilità totale dell'effetto calcolato nella metanalisi) e il software per
condurre le analisi è stato “Review Manager 5.1” (Cochrane Collaboration).
Risultati: La ricerca ha identificato 1.798 abstract e di questi 172 hanno soddisfatto i criteri per la revisione
del testo integrale. Degli studi considerati soltanto sette presentavano i criteri di inclusione ed erano stati
eseguiti negli Stati Uniti (n=4) ed in Europa (n=3).6-12 L’accordo tra i revisori per l'inclusione nello studio è
stata
elevata
(k=0,78;
95%
CI;
0,60-0,97). Le caratteristiche degli studi inclusi sono riassunti nella Tabella I6-12 ; non sono stati identificati
significativi rischi di bias. Le riacutizzazioni asmatiche sono risultate più probabili tra i pazienti che avevano
sospeso
la terapia con i CSI (RR 2,35; IC 95%; 1,88-2,92; p <0.001; I2=0%; Fig.2, A) con una differenza di rischio
assoluto di 0.23 (95% CI; 0,16-0,30; p <0.001; I2=44%) e un tasso di eventi di 0,16 per i pazienti
continuavano i CSI e 0,38 per coloro che li interrompevano. Gli autori hanno calcolato che per ogni cinque
pazienti che avevano sospeso i CSI, uno correva il rischio di riacutizzazione d’asma. I risultati per gli
outcomes secondari di FEV1, PEF al mattino e sintomi di asma sono mostrati nella Fig. 2, B-D. I pazienti che
hanno interrotto i CSI hanno avuto un FEV1 medio diminuito di 130 ml (95% CI; 40-210 ml; P=.003; I2=53%)
e un PEF medio al mattino diminuito di 18 l/min (95% CI; 6-29 l/min; P=.004; I2=82%). Il significativo
aumento dei sintomi di asma tra coloro che avevano sospeso i CSI era pari a 0.43 (95% CI; 0,28-0,58; p
<.001; I2= 0%). Gli autori non hanno trovato alcuna differenza nella variazione della qualità della vita asmaspecifica (differenza media standardizzata; DS 0.32; 95% CI; -1,08 a 1,71 DS, p=.66) ma erano in grado di
mettere in comune solo i risultati di due studi con una significativa eterogeneità (I2=97%) per l’analisi. Gli
autori hanno, inoltre, esplorato le fonti di eterogeneità e di interazioni tra due sottogruppi: (1) bambini
(ogni studio che aveva incluso i bambini) vs adulti (gli studi con pazienti di età> 18 anni) e (2) lunghezza del
follow-up (> 24 vs <24 settimane). Gli studi con durata maggiore di 24 settimane mostravano un RR di
riacutizzazione asmatica di 2.09, quelli con meno di 24 settimane di 3.19 (Pinteraction=0.09). Per gli studi con
popolazione esclusivamente pediatrica il RR di riacutizzazione asmatica era 1.80, mentre per quelli che
includevano gli adulti (adulti soli o uniti ai bambini) il RR era 2.57 (Pinteraction =0.17). Solo da cinque degli studi
selezionati, gli autori hanno potuto indagare il ricorso a visite al pronto soccorso ed il numero di ricoveri
ospedalieri. Solo da uno di questi studi risultavano due visite al PS nel gruppo che ha sospeso i CSI, in
assenza comunque di ricoveri ospedalieri in entrambi i gruppi.6 Nessuna di queste differenze è risultata
statisticamente significativa.
Conclusioni: Gli autori hanno evidenziato un significativo aumento del rischio di riacutizzazione asmatica
nei pazienti che interrompono vs quelli che continuano la terapia con CSI a basso dosaggio nel corso di un
periodo di 6 mesi, associato ad un peggioramento del FEV1, del PEF del mattino e degli score dei sintomi
asmatici. D'altra parte hanno sottolineato uno scarso ricorso al pronto soccorso ed a ricoveri ospedalieri. Ci
sono però diverse limitazioni a questa revisione sistematica e meta-analisi per ammissione degli stessi
autori. In primo luogo, sono stati selezionati studi che includevano pazienti la cui sintomatologia era
rimasta stabile per almeno 4 settimane, ma bisogna considerare che le linee guida suggeriscono almeno 3
mesi (o 12 mesi) prima di considerare uno step down terapeutico2,3. In secondo luogo, seppur in presenza
di scarsa eterogeneità tra gli studi analizzati per l'esito primario di riacutizzazione asmatica (I2=0% per il RR
e 44% per il calcolo del rischio attribuibile), la variabilità era alta per la definizione stessa di esacerbazione.
Infine come terzo aspetto, è emerso un alto grado di inconsistenza (I2>50%) per gli esiti di FEV1, PEF, e
qualità di vita asma-specifica. Questo potrebbe essere , in parte, giustificato dalle differenti definizioni tra i
diversi studi di “variazione significativa” di queste variabili. Per gli studi futuri, si auspica una
standardizzazione di definizione di riacutizzazione asmatica (incluso il grado di severità), di funzionalità
polmonare, di sintomi asmatici, e della qualità della vita-asma specifica. Infine, l'applicabilità di questi
risultati potrebbe essere limitata per pazienti con età inferiore a 6 anni e maggiore di 65 anni, che non
erano inclusi in nessuno degli studi che hanno soddisfatto i criteri di inclusione per questa metanalisi.
Inoltre, il numero degli studi analizzati potrebbe essere troppo basso per distinguere efficacemente gli
outcomes dello step-down tra bambini ed adulti. In sintesi, i risultati di questa revisione sistematica e
metanalisi dovrebbero guidare le discussioni tra i pazienti con asma stabile e i loro medici per quanto
riguarda i rischi e i vantaggi di sospendere i CSI a basso dosaggio. Ulteriori studi sono comunque necessari
per chiarire l'applicabilità di questi risultati per pazienti più anziani e più giovani e per i pazienti con durata
più lunga di asma stabile.
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Commento a cura di: Roberta Antona ([email protected])