Associazione HLA e Malattie come e quando fare consulenza

Associazione HLA e malattie:
come e quando
fare consulenza
Miryam Martinetti
Laboratorio di Immunogenetica
Servizio di Immunoematologia e Trasfusione
Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo
Pavia
IL SISTEMA HLA NELLE MALATTIE
Una scoperta che compie 40 anni
La ‘linea del tempo’ del HLA (tratto da Thorsby 2009)
1974, restrizione MHC
Peter Doherty, Rolf Zinkernagel
1973, HLA-B27
associato a spondilite
Una molecola HLA anchilosante
1964, microlinfocitotossicità complemento
dipendente
1967, III IHWS
concetto di aplotipo
HLA
Ruggero Ceppellini
Paul I. Terasaki
1960, HLA-A1, A2, A3
Jon van Rood
Jean Dausset
1958, lavori
fondamentali per la
scoperta del ‘complesso
HLA umano’
MAC, HLA-A2
1936, il primo Ag
responsabile di rigetto
Peter A. Gorer
Erik Thorsby
Rose Payne
1946-50,
histocompatibility
locus 2, o H-2
(MHC del topo)
George D. Snell
Julia e Walter
Bodmer
Utilità della tipizzazione HLA per
valutare il rischio genetico di malattia
• Identificare il familiare a•
rischio all’interno di una
fratria con un paziente
affetto.
• Indagare se al di sotto
di un’eterogeneità
•
clinica esiste
un’eterogeneità
genetica.
L'elevato costo delle
tipizzazioni molecolari
HLA restringe il campo
di applicazione e
richiesta in ambito per
lo più ospedaliero.
uno screening di massa
per qualsiasi patologia
HLA-mediata è
improponibile in termini
economici.
HLA-malattie in
Italia: molta
confusione e
molti dubbi
Problema:
contenere le
richieste dei
clinici nei limiti
della corretta
finalità
diagnostica
Corso FAD AIBT 2010
“HLA e malattie autoimmuni: come,
quando e perché.”
Vademecum proposto dall’Associazione Italiana
di Immunogenetica e Biologia dei Trapianti
(AIBT) per standardizzare l’utilizzo dell’HLA
come test genetico di suscettibilità a patologie
immuno-mediate e farmaco-indotte
Responsabili del Corso:
Miryam Martinetti & Luca Mascaretti
Biomed Res Int. 2013 Jan 21:904247
ANALISI DELLE COMPONENTI PRINCIPALI
Associazione stringente
HLA-B*27-patologia
Pazienti in cura presso specialisti
neurologi: alta frequenza HLA-B*51
(58%)
Frequenza fenotipica HLAB*51 sottostimata
ANALISI DELLE COMPONENTI PRINCIPALI
Maggior stringenza tra
marcatori HLA e celiachia
HLA: colpevole o innocente?
E’ utile fare una distinzione di partenza:
colpevole
• vi sono alcune patologie nelle quali l’HLA svolge un
ruolo primario nella presentazione di peptidi ai
linfociti T (generalmente autopeptidi): artrite
reumatoide, LES, diabete mellito insulino-dipendente,
celiachia, sclerosi multipla, miastenia, uveite, tiroidite,
psoriasi, spondilite anchilosante, Crohn, Behcet,
narcolessia.
innocente
• vi sono altre patologie nelle quali l’associazione con
HLA è dovuta a linkage disequilibrium con il gene
putativo di malattia che mappa nella regione HLA:
emocromatosi, sindrome adrenogenitale e forse
sarcoidosi
WHICH ARE THE MECHANISMS FOR
HLA AND IMMUNE DISEASE ASSOCIATION?
1) HLA are pathogen receptors
2) molecular mimicry: since many infectious diseases evolve
towards autoimmune diseases, the idea of a mechanism of
molecular mimicry between infectious agent and autoantigen is
particularly attractive and would explain the initial tolerance
towards the pathogen, its invasivity and the chronicity which is
typical of autoimmune pathologies
3) HLA genes are immune response genes modulating the T cell
repertoire and the peptide repertoire.
4) the cusp theory: the HLA molecules possess a cusp region which
interacts with non MHC receptors and activate various pathways
Per garantire la priv acy , è stato impedito il download automatico di questa immagine esterna. Per scaricare e v isualizzare l'immagine, fare clic su Opzioni sulla barra dei messaggi, quindi fare clic su A ttiv a contenuto esterno.
1)HLA molecules are
pathogen receptors
The Journal of Immunology, 2000,
165: 1918-1924.
Helicobacter pylori
Urease Binds to
Class II MHC on
Gastric Epithelial
Cells and Induces
Their Apoptosis
Xuejun Fan*, Harshani Gunasena*,
Zhijei Cheng*, Rosario Espejo*,
Sheila E. Crowe , Peter B.
Ernst*, ,§ and Victor E. Reyes2,*,
2) Molecular mimicry
To explain the effect of molecular mimicry on
autoimmunity we may refer to two clear examples:
1) the triple association among HLA-B27,
Klebsiella pneumoniae and ankylosing
spondilitis
2) the triple association among HLA-DRB1
sequence motif aa70-74 (QRRAA), proteus
mirabilis and rheumatoid arthritis.
3) HLA genes are immune
response genes
•
• Non tutti i cloni delle cellule con
recettori T (T cell receptor, TCR)
per autoantigeni vengono
•
eliminati durante la fase di
selezione negativa nel timo.
Infatti, non verranno eliminate nel
timo quelle cellule T con recettori
che riconoscono autoantigeni
qualora essi siano presenti a
bassa concentrazione.
• Pertanto, il repertorio di linfociti
•
maturi circolanti di ciascun
individuo contiene numerose
cellule T e B potenzialmente
autoreattive.
• Di norma le cellule T vengono
inattivate.
Tuttavia, le cellule T ‘messe a
tacere’ potrebbero in alcune
circostanze essere ‘risvegliate’.
L’attivazione potrebbe essere
provocata da una risposta
immune ad un agente esterno
(ad esempio da una infezione
o un organo trapiantato) che
può causare il rilascio di una
elevata quantità di autoantigeni
ai linfonodi regionali.
In questa sede gli autoantigeni
verranno presentati dalle ‘cellule
presentanti antigeni’ (antigen
presenting cells, APC) in
concentrazioni elevate alle
cellule T potenzialmente
autoreattive avviando una
risposta autoimmune.
4) The cusp theory
• HLA di classe I e II
come ligandi di
recettori NK (classe I)
e di altri recettori
(classe II) a mezzo di
sequenze poste in
posizioni prominenti
(cuspidi) della
molecola
THE SHARED EPITOPE ENIGMA:
ovvero l’importanza della carica
positiva nei siti 70-71
La biologia molecolare nello
studio delle malattie
autoimmuni
L’importanza di un aminoacido:
l'esempio del diabete mellito
insulino dipendente
DISEASES OF AUTOIMMUNE TYPE
1. DO NOT SEGREGATE IN A SIMPLE MENDELIAN
PATTERN
2. HAVE A COMPLEX SEGREGATION PATTERN
3. CANNOT BE EASILY CLASSIFIED AS DOMINANT OR
RECESSIVE
4. ARE NOT SINGLE GENES DISORDERS
5. HLA GENES MAY ONLY PREDISPOSE BUT ARE NEITHER
NECESSARY NOR SUFFICIENT IN THEMSELVES TO
ACCOUNT FOR DISEASE
6. HLA GENES INTERACT WITH OTHER GENES OUTSIDE
THE HLA OR WITH ENVIRONMENTAL FACTOR TO
INDUCE AUTOIMMUNE DISEASES
DIABETE
• Il diabete è un complesso così eterogeneo
di malattie a loro volta così eterogenee da
aver meritato l’appellativo di “diabesità”
• La componente genetica del diabete è
indiscussa e indiscutibile ma va distinta da
quella immunogenetica
• Diabetici si nasce o si diventa?
QUANDO UNA MALATTIA SI DICE
“GENETICA” E QUANDO
“IMMUNOGENETICA”?
• Genetica quando è •
stato riconosciuto il
gene causale di
malattia (es. MODY)
• Immunogenetica
quando il gene è
•
solo di
predisposizione alla
malattia (ed
IDDM1).
Nel primo caso, l’uso di test
genetici per individuare la
mutazione genica è più che
giustificato in termini di
diagnosi precoce e
prevenzione
nel secondo caso l’uso deve
essere più prudente in
quanto il test è soltanto
predittivo.
Interazione fra genetica e
ambiente: caratteristica delle
malattie poligeniche e
polifattoriali
HLA e IDDM1
L’ampliarsi delle conoscenze di biologia
molecolare e di cristallografia hanno
messo in luce i meccanismi molecolari che
legano le molecole HLA al diabete di tipo
1.
Circa il 95% dei soggetti affetti da IDDM1
sono positivi per gli alleli:
HLA-DRB1*03 o *04 o per entrambi
HLA-DQB1*02:01 o *03:02 o per entrambi.
Medicina traslazionale:
Supporto del laboratorio HLA
al clinico in caso di IDDM
• è bene fare DQA1 e DQB1 ad
alta risoluzione, mentre il DRB1
può essere sufficiente la bassa
risoluzione, in considerazione
anche dei costi elevati.
LE PATOLOGIE AUTOIMMUNI SONO COME LE
CILIEGIE: UNA TIRA L’ALTRA!
SPESSO HANNO GENI IN COMUNE:
GENI PLEIOTROPICI OLTRE A GENI
SPECIFICI PER LA MALATTIA
ENTRAMBI I GENI INTERAGISCONO
IN EPISTASI FRA LORO E
SUBISCONO LA PRESSIONE
AMBIENTALE.
GENI PLEIOTROPICI:
Malattie autoimmuni diverse
substrato genetico IDENTICO
Geni malattia-specifici
Il morbo celiaco è una patologia
ricorrente in altre malattie
autoimmuni: la dieta aglutinata determina
un miglioramento del quadro clinico di alcune comorbidità
Common immunogenetic profile in children with multiple
autoimmune diseases: the signature of HLA-DQ
pleiotropic genes
Martinetti et al Autoimmunity. 2012 Sep;45(6):470-5.
Obiettivo:creare un algoritmo HLA-DQmediato predittivo di patologie autoimmuni
multiple in età pediatrica
• Stratificazione a mezzo degli eterodimeri HLADQA1 e DQB1 di 334 pazienti pediatrici affetti da
IDDM
(N=164),
celiachia
(N=52),
tiroidite
autoimmune (N=118) in espressione singola o
multiple.
• Consideriamo eterodimeri di suscettibilità al celiaco
la presenza in cis o in trans dell’aplotipo HLADQA1*05, DQB1*02 (chiamato aplotipo del celiaco)
e di suscettibilità all’IDDM la presenza di in cis o in
trans dell’aplotipo DQA1 52arg, DQB1 57nonasp.
• Abbiamo focalizzato l’attenzione sull’effetto dose di
queste specifiche combinazioni.
Algoritmo eterodimeri HLA-DQ
DM
0
DM
1
DM
2
DM
4
CD
0
CD
1
CD
2
CD+AT D (4.0)
CD ( 3.0)
DM+AT D+C D (5.39)
DM+AT D (4.49)
ATD (2.27)
DM +AT D+C D (1.9)
DM (3.0)
CD+AT D (1.49)
DM (0.6)
DM +AT D (0.4)
DM+C D (1.34)
CD ( 1.38)
ATD (1.03)
CD ( 3.1)
DM+C D (2.4)
CD+AT D (2.1)
CD+DM+AT D (1.6)
DM+AT D (1.47)
DM (1.18)
ATD (1.01)
DM +C D (36.4)
CD
4
DM (23. 8)
CD+AT D (13.48)
DM +AT D+C D (12.1)
DM +AT D (11)
CD ( 10.8)
ATD (2.9)
(OR)
IL MORBO CELIACO
La malattia celiaca (MC) o celiachia
(dal greco koilía, cavità, ventre) è
una intolleranza alimentare cronica
nei confronti del glutine contenuto
in alcuni cereali, quali frumento
segale orzo farro e kamut, che
determina atrofia dei villi intestinali
e conseguente malassorbimento.
L.M.Sollid- Annu.Rev.Immunol. 2000,18,53-81
Il MORBO CELIACO presenta le seguenti
caratteristiche principali:
1) come l’IDDM, l’artrite reumatoide e la sclerosi
multipla, è una malattia cronica, poligenica,
polifattoriale, associata ad HLA;
2) è l’unica patologia autoimmune in cui è noto l’agente
eziologico: il glutine;
3) è caratterizzata dalla presenza di anticorpi circolanti
anti-gliadina e da autoanticorpi anti-endomisio e antitTG (transglutaminasi tessutale)
4) è una patologia a distribuzione etnica ristretta, in
prevalenza Caucasica. La prevalenza in Europa e negli
USA varia da 1:200 a 1:400 contro l’1:1000, 1:3000
nelle altre popolazioni.
HLA-DQ e CELIACHIA
La celiachia insorge in seguito ad ingestione di
glutine in soggetti geneticamente predisposti, in
particolare HLA-DQ2 o -DQ8 positivi.
Infatti soltanto eterodimeri HLA-DQ2 e -DQ8 sono in
grado di legare peptidi derivati dalla digestione della
gliadina del glutine e di presentarli ai linfociti T
presenti nel lume intestinale.
Le tasche di legame delle molecole DQ2 e DQ8
sono ricche di aminoacidi con carica positiva, i
peptidi della gliadina per potersi legare devono
essere modificati dall’enzima transglutaminasi
(tTG) che trasforma residui di glutammina in acido
glutammico a carica negativa.
Oltre agli anticorpi anti-gliadina vengono prodotti
autoanticorpi anti-tTG e anti-endomisio (EmA).
Come si formano gli autoanticorpi anti-tTG e perché
si bloccano con la dieta priva di glutine?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
L’azione della tTG sulla
gliadina
è
estremamente
specifica e selettiva.
Dopo la deaminazione la tTG
si lega covalentemente al
peptide gliadinico.
L'immunocomplesso
viene
internalizzato nei B linfociti.
Una volta processata, la tTG
viene montata su HLA-DQ2
Presentata ai T autoreattivi,
essa evoca una risposta di
tipo TH1
Se si toglie la gliadina dalla
dieta, si ferma il processo.
CELIACHIA E ABORTO
Nella forma classica la MC si presenta nei primi 6-24
mesi di vita ed è caratterizzata da diarrea cronica,
distensione addominale e scarsa crescita. L’espressione
clinica della celiachia è tuttavia più eterogenea di
quanto inizialmente creduto, con una crescente
proporzione di casi con forma atipica che si presenta
nell’adulto e può insorgere a qualsiasi età, anche
geriatrica.
E’ anche nota una forma silente, del tutto asintomatica
nonostante la presenza dell’atrofia della mucosa
intestinale, e una forma latente (potenziale) nella
quale la mucosa risulta normale ma sono presenti gli
anticorpi caratteristici della malattia.
HLA-DQ2 e DQ8
influenzano la
severità del celiaco.
• Studio del nostro gruppo, su 218 celiaci, ha dimostrato
una correlazione fra DQ8 e diabete potenziale
(N=22), quello in cui vi sono anticorpi in presenza di
mucosa intestinale normale, mentre il DQ2 correla
con celiaco sintomatico sia complicato (N=27) da
patologie tumorali (linfoma o adenocarcinoma) che non
complicato.
• Confermiamo la suggestione di altri lavori per i quali si
dimostra che il DQ8 si associa a forme lievi di malattia
probabilmente legate al sito combinatorio della molecola
DQ8 che lega meno avidamente peptici gliadinici e alla
minore espressione di superficie dell’antigene stesso.
Biagi et al 2012 J Clin Gastroenterol 46,46-50.
Medicina traslazionale:
Supporto del laboratorio HLA al
clinico in caso di
CELIACHIA
• è bene fare la tipizzazione HLADQA1 e DQB1 ad alta risoluzione.
ARTRITE REUMATOIDE
L’artrite reumatoide è
una malattia sistemica
infiammatoria cronica
che interessa
prevalentemente le
articolazioni
La flogosi sinoviale, che porta alla distruzione delle
articolazioni, è il risultato di una alterata risposta immunitaria
(ad un agente eziologico non identificato) in un soggetto
predisposto geneticamente.
La RA è una
condizione clinica
eterogenea
• severità e progressione dell’infiammazione delle
articolazioni
• presenza di segni extra-articolari
•risposta alla terapia medica.
l’eziologia della RA è complessa
e multifattoriale:
sia fattori genetici che ambientali influenzano la
suscettibilità ad ammalarsi
ARTRITE REUMATOIDE
SUSCETTIBILITA’ GENETICA
Una analisi approfondita dei prodotti di questi geni HLA
dimostra che essi hanno in comune una sequenza di 5
amino acidi nelle posizioni 70-74 della terza regione
ipervariabile della molecola HLA-DRB1.
Questi aminoacidi (ed in particolare quello in posizione
71) sono essenziali per la conformazione della tasca 4.
Gli aminoacidi K o R presentano una carica positiva
consentendo il legame di un residuo con carica negativa
(ma respingendo un residuo di carica simile).
Questa osservazione ha gettato le basi della ‘shared
epitope (SE) hypothesis’ ovvero l’ipotesi del
‘motivo condiviso’, che ha goduto di grande popolarità in
ambito immunogenetico.
Tuttavia va sottolineato che nonostante siano trascorsi
numerosi anni di intense ricerche, non si è mai riusciti a
identificare un peptide inducente RA.
Supporto al clinico
nell’artrite reumatoide
• si suggerisce in prima istanza di eseguire la tipizzazione
HLA-DRB1 a bassa risoluzione con approfondimento ad
alta risoluzione (livello allelico) nel caso il paziente risulti
portatore dei gruppi allelici DRB1*01,*04 *10.
• Le informazioni derivanti dall’analisi dell’assetto HLA
(presenza o meno delle sequenze SE) dovrebbero essere
integrate con i risultati dell’analisi sierologica per gli
anticorpi anti-citrullina.
• Al momento soltanto lo studio del gene DRB1
sembra essere utile quale consiglio genetico
poiché la presenza del SE correla con la
maggior severità della malattia e con un
repertorio autoimmune ben definito.
LA MALATTIA DI BEHCET
afte orali ricorrenti, osservate dal paziente
e/o dal medico e recidivate almeno tre volte
durante l’anno;
2)
afte genitali o esiti cicatriziali obiettivati
dal medico e/o dal paziente;
3)
lesioni oculari (uveite anteriore e/o
posteriore o cellule nel vitreo osservate con
lampada a fessura o vasculite retinica
osservata da un oculista);
4)
lesioni cutanee (eritema nodoso
osservato dal medico o dal paziente, lesioni
pseudofollicolitiche o papulo-pustolose o
acneiformi osservate in pazienti in età postadolescenziale non imputabili a trattamento
steroideo in atto);
1)
HLA-B51 e malattia di Behçet
• La malattia di Behçet è
orfana di agente eziologico,
ma una base
immunogenetica sembra
essere ormai chiara
• Potrebbe essere considerata
primariamente ad
eziopatogenesi autoimmune
• Ipotesi infettiva: herpes
virus, streptococco ??
• Meccanismi di mimesi
antigenica con antigeni-self
• Target possibili: l’antigene S
retinico, proteine HSP-65
Behcet una patologia autoimmune
• Rispetto ad altre strutture HLA-B, la tasca A del B51
è piccola ed accomoda i peptidi con scarsa
affinità.
• Questo implica, a livello timico, un difetto di
presentazione ed una facilità all’escape di cellule T
potenzialmente autoreattive pronte a riattivarsi al
bisogno sotto l’influenza di una noxa patogena che,
nel Behçet come nella maggior parte delle malattie
autoimmuni, non è ancora nota.
• Ma si avanzano anche ipotesi di interazione
con i recettori KIR espressi sulle NK poiché la
molecola B51 possiede un motivo di sequenza
nell’alfa elica che è ligando di recettori
KIR3DL1/DS1 molto importanti nel controllo
dell’immunità innata.
Supporto al clinico per il morbo
di Behcet
Allo stato attuale delle
conoscenze scientifiche, di fronte
ad un sospetto di malattia di
Behçet, consigliamo ai clinici di
richiedere per il paziente la
tipizzazione del locus HLA-B in
sierologia o in biologia
molecolare a basso livello di
risoluzione
NARCOLESSIA e HLADQB1*06:02
Narcolessia e HLA
Il segreto in tasca
HLA-DQB1*06:02
ipocretina
Modello teorico eziopatogenetico
della narcolessia simile a IDDM
E’ probabile che cellule dell’ipotalamo
laterale deputate alla produzione di ipocretina
siano autodistrutte selettivamente in individui
geneticamente suscettibili, recanti uno o più
alleli HLA-DQB1*0602.
Così come le cellule beta del
pancreas, secernenti insulina,
vengono autodistrutte nell’IDDM
in individui HLA-DQ2, DQ8
Narcolepsy as an
autoimmune disease:
the role of H1N1
infection and vaccination
Markku Partinen, Birgitte Rahbek Kornum, Giuseppe Plazzi, Poul
Jennum, Ilkka Julkunen, Outi Vaarala
The Lancet Neurology
Volume 13, Issue 6, June 2014,
Pages 600–613
The development of narcolepsy after AS03 adjuvanted H1N1 vaccination in an
individual with genetic predisposition. The first hit is associated with the neuronal
development, the second induces the narcolepsy-related autoimmunity (eg,
influenza virus or streptococcal infection), and the final trigger—ie Pandemrix
vaccine—activates the underlying autoimmunity leading to the rapid development
of the symptoms of narcolepsy.
Supporto al clinico per HLA e
Narcolessia
• La tipizzazione genomica del locus DQB1
può essere eseguita in una prima fase in
bassa-media risoluzione per valutare la
presenza o meno della specificità
DQB1*06.
• Qualora sia presente la specificità
DQB1*06, è necessario continuare lo
studio in alta risoluzione per individuare la
presenza dell’allele DQB1*06:02 associato
alla narcolessia
Miastenia Gravis
JAMA Neurol. Published online February 02, 2015
A Genome-wide Association Study of Myasthenia Gravis
Autoimmune Dis. 2012; 2012: 541760.
Published online 2012 Oct 9. doi: 10.1155/2012/541760
PMCID: PMC3474207
Association of HLA-DQB1*05:02 and DRB1*16 Alleles
with Late-Onset, Nonthymomatous, AChR-Ab-Positive
Myasthenia Gravis
Manuela Testi, 1 Chiara Terracciano, 2 Annalisa Guagnano, 1
Giuseppe Testa, 1 Girolama A. Marfia, 2 Eugenio Pompeo, 3
Marco Andreani, 1 and Roberto Massa 2 , 4 ,*
Supporto del laboratorio HLA al
clinico
Nonostante la stretta associazione
della MG con HLA, in attesa che
l’eterogeneità immunogenetica
classifiche in maniera stringente
l’eterogeneità clinica, la tipizzazione
HLA non è essenziale.
HLA e farmacogenetica
N Engl Med 358; February 7, 637-639, 2008
HLA e Abacavir
HLA e carbamazepina
The story of Abacavir
/HLAB*57:01 has provided a roadmap
for translational pharmacogenomics
Abacavir
: Terapia HIV
•inibitore della trascrittasi inversa.
•buona efficacia
•eccellente sicurezza a lungo termine
•reazione di ipersensibilità (HSR) al
farmaco riscontrata nel 5% dei pazienti
L’ipersensibilità all’Abacavir si
manifesta nella seconda-sesta
settimana dall’inizio della terapia
HLA-B*57:01 carriage frequency
W. EUROPE 5-7%
US
Caucasian
~8%
US Asian
~1%
MEDITERRANEAN UK
1-2%
~8%
MIDDLE EAST 1-2%
(NB 5-7% Ashkenazi Jews)
INDIA 5-20%
CHINA 0%
(NB 2.5% N.E.
provinces)
JAPAN 0%
US
AfricanAmerican
~2.5%
THAILAND
4-10%*
AUSTRALIA
~8%
US
Hispanic
~2%
S. AMERICAN
Caucasian
5-7%
Subsaharan
AFRICA
<1%
*THAILAND B*57 carriage:
Urban Bangkok 3.6%
Thai Dai Lue (NE Thai) ~11%
Southern Thai Muslim 3%
Nolan et al, J HIV Ther 2003; 8(2):36-41
The altered peptide repertoire model of abacavir hypersensitivity.
Crystal structure of the abacavir-MHC- complex
Abacavir
Antigen-presenting cells treated with abacavir and
positive for HLA-B*57:01, but not related alleles, can
stimulate abacavir-reactive T cells.
FDA
ALERT
[7/24/2008]:
Serious
and
sometimes
fatal
hypersensitivity reactions (HSR) caused by abacavir therapy are
significantly more common in patients with a particular human
leukocyte antigen (HLA) allele, HLA-B*57:01. Abacavir HSR is a
multi-organ syndrome characterized by 2 or more clinical signs or
symptoms that can include fever, rash, gastrointestinal symptoms,
respiratory symptoms and constitutional symptoms. FDA has reviewed
data from 2 studies that support the recommendation for pre-therapy
screening for the presence of the HLA-B*5701 allele and the selection
of alternative therapy in positive subjects. Genetic tests for HLAB*5701 are already available and all patients should be screened
for the HLA-B*57:01 allele before starting or restarting
treatment with abacavir or abacavir-containing medications.
Avoidance of abacavir therapy in HLA-B*5701 positive patients will
significantly decrease the risk of developing clinically-suspected
abacavir HSR. For HLA-B*57:01-positive patients, treatment with
an abacavir-containing regimen is not recommended and should
be considered only under exceptional circumstances when the
potential benefit outweighs the risk. Development of clinicallysuspected abacavir HSR requires immediate and permanent
discontinuation of abacavir therapy in all patients, including patients
negative for HLA-B*57:01. This new safety information will be reflected
in updated product labeling.
HLA e Abacavir
HLA e carbamazepina
La carbamazepina è chimicamente correlata
agli antidepressivi triciclici amino-aromatici
Reazioni
Avverse:
torpore,
vertigini,
atassia, ipersensibilità cutanea severa
HLA-B*15:02 e SJS/TEN nei Paesi Asiatici
(Cinesi Han, Filippini, Indonesiani, Malesiani,
Taiwanesi, Indiani)
HLA-A*31:01 anche nei Paesi Europei
•sindrome di Stevens-Johnson (SJS): coinvolge il 10%
della superficie corporea
• sindrome di Lyell (o necrolisi epidermica tossica: TEN):
coinvolge > 30% della superficie corporea
•caratterizzate da eritema, lesioni bollose, con aree di
distacco dermo-epidermico e frequente interessamento
delle mucose.
HLA-B*15:02 e reazioni avverse Carbamazepina
• Popolazione Caucasica: bassa l’incidenza ( 1-6 ogni 10.000
nuovi utilizzatori di carbamazepina)
• Popolazione asiatica (Cinesi Han, Filippini, Indonesiani,
Malesiani, Taiwanesi, Indiani) il rischio è 10 volte più alto.
• HLA-B*15:02-mediata: presente nel 98,3% dei pazienti
trattati con reazioni avverse e solo nel 4,2% dei pazienti
trattati senza reazioni avverse
•L’ipotesi più accreditata a sostegno di questa associazione è
che la molecola HLA-B*15:02 sia funzionalmente coinvolta nella
risposta CD8-mediata presentando, per affinità di legame,
epitopi tossici del farmaco che a loro volta attivano la cascata
citolitica.
FDA ALERT [12/12/2007] - Dangerous or even fatal skin reactions
(Stevens Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis), that
can be caused by carbamazepine therapy, are significantly
more common in patients with a particular human leukocyte antigen
(HLA) allele, HLA-B*15:02. This allele occurs almost exclusively in
patients with ancestry across broad areas of Asia, including South
Asian Indians. Genetic tests for HLA-B*15:02 are already
available. Patients with ancestry from areas in which HLAB*15:02 is present should be screened for the HLA-B*15:02
allele before starting treatment with carbamazepine. If they test
positive, carbamazepine should not be started unless the
expected benefit clearly outweighs the increased risk of serious
skin reactions. Patients who have been taking carbamazepine for
more than a few months without developing skin reactions are at low
risk of these events ever developing from carbamazepine. This is
true for patients of any ethnicity or genotype, including patients
positive for HLA-B*15:02. This new safety information will be
reflected in updated product labeling.
Considerazioni
conclusive
I principali marcatori di
rischio sono:
•per la celiachia: HLA-DQ2, DQ8
•per l’IDDM: HLA-DR3,DR4; DQ2, DQ8
•per la spondilite anchilosante:
HLA-B27
•per il morbo di Behçet: HLA-B51
•per l’ipersensibilità all’ABACAVIR:
HLA- B*57:01
Un saluto a tutti da Pavia
C Capittini, M Guarene, A Pasi, C Badulli, I Sbarsi, F Garlaschelli, AL
Cremaschi, C Pizzochero, C Monti, G.Garbin and M Martinetti