Training Reductil - x-files in nutrizione clinica ed artificiale 2015
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Training Reductil - x-files in nutrizione clinica ed artificiale 2015
Nutrienti,integratori alimentari, fitoterapia e farmcoterapia dell’obesità FABRIZIO MURATORI Unità Operativa di Endocrinologia, Nutrizione Clinica e Obesità Ospedale Sant’Anna di Como AGENTI COADIUVANTI IL CALO PONDERALE FITOTERAPICI Stimolanti Guaranà Matè Citrus Aurantium Ephedra sinica/Ma Huang Fucus Vescicolosus Modulatori umore e/o adattogeni Rhodiola rosea Griffonia Iperico ALTRI AGENTI NOPE + EGCG Metabolici Garcinia Cambogia Estratto del fagiolo Drenanti Orthosiphon Pilosella Fibre Psyllio Gomma guar Coleretici Epatoprotettori Boldo Cardo mariano Tarassaco Principali piante medicinali impiegate nel sovrappeso/obesità Nome comune della droga Principali costituenti chimici Dose consigliata die Arancia amara Sinefrina Non superare i 30 mg die Efedra sinica/Ma Huang Efedrina, pseudoefedrina Non più in commercio in Italia Guaranà Alcaloidi purinici (caffeina), 1-3 grammi tannini Fucus vesciculosos (Fuco) Iodio, polisaccaridi Non sono disponibili attendibili Griffonia simplicifolia 5 OH triptofano (5OHT) Rhodiola Rosea Rosavin, Salidroside Garcinia Cambogia Acido idrossicitrico Fagiolo Faseolamina Orthosiphon Flavonoidi, cumarine terpenoidi Tarassaco Olio essenziale, 100 – 600 mg die in 5OHT 1,5 grammi Secondo prescrizione medica flavonoidi, Secondo prescrizione medica derivati dell’acido caffeico Gomma Guar Galattomannano, proteine 9-30 grammi Psillio mucillagini 10-30 grammi dati Circuiti Monoaminergici che Intervengono nella Assunzione di Cibo e nella Sazietà Talamo Ipotalamo Ipofisi Serotonina (5-HT) Favorisce la sazietà Noradrenalina (NA) Inibisce l’assunzione di cibo (sistema β-adrenergico) Dopamina (DA) Inibisce l’assunzione di cibo 1. Obesity: advances in understanding and treatments. 1995 (May 22) 22; 6 (2-3): 26-41 2. Hoebel et al. Brain Behav Bodily Dis. 1981; 59: 103-142. NUTRIENTI MODULANTI L’ASSUNZIONE DI CIBO TRIPTOFANO Il triptofano è uno degli amminoacidi essenziale, quindi, deve essere assunto attraverso gli alimenti: ne sono ricchi i legumi, le carni, il pesce, i latticini e le uova. Il triptofano è precursore della niacina (vitamina PP) e della serotonina (5-HT); il suo uso come integratore è dovuto essenzialmente al suo ruolo nella sintesi di serotonina. La serotonina è una monamina presente in vari animali dai celenterati ai vertebrati, nei batteri e in molte piante. Negli esseri umani, è sintetizzata nelle cellule cromaffini intestinali o nei neuroni del sistema nervoso centrale e periferico. Tale sostanza si trova in alte concentrazioni in vari tessuti del corpo, tra cui la mucosa intestinale, il corpo pineale e il sistema nervoso centrale. La serotonina ha molte proprietà fisiologiche (ad esempio, inibisce la secrezione gastrica, stimola la muscolatura liscia, funge da neurotrasmettitore centrale ed è un precursore della melatonina). L’innalzamento dei livelli di questa monamina nel Sistema Nervoso Centrale è sfruttato nel trattamento della depressione ed è stato utilizzato per ridurre l’assunzione di cibo. Griffonia Simplicifolia L'interesse verso questa pianta in Europa è relativamente recente, ed è dovuto alla scoperta che i suoi semi contengono la sostanza definita con la sigla 5-HTP (5-idrossitriptofano), un precursore endogeno della serotonina. Griffonia simplicifolia L-5-Idrossitriptofano Intermedio di trasformazione del triptofano in serotonina , presente ad elevate concentrazioni nei semi della Griffonia Simplicifolia Applicazioni Depressione Obesità Emicrania, cefalea e sindromi dolorose Morbo di Parkinson Disturbi del sonno Griffonia Simplicifolia Griffonia Simplicifolia Phytomedicine. 2011 Aug 15;18(11):947-52. Influence of Griffonia simplicifolia on male sexual behavior in rats: behavioral and neurochemical study. Carnevale G, Di Viesti V, Zavatti M, Benelli A, Zanoli P. Source Department of Biomedical Sciences, University of Modena and Reggio Emilia, Via Campi 287, I-41100 Modena, Italy. Abstract The seeds of Griffonia simplicifolia Baill. are rich in 5-HTP (5-hydroxytryptophan), a direct precursor of the neurotransmitter serotonin. In the present study we investigated the influence of the plant extract on male sexual behavior. The seed extract was orally administered to Sprague-Dawley male rats at three dose levels (25, 50 and 100 mg/kg) both acutely and subchronically (daily for 9 days). Mating test with receptive female rats was performed 60 min after the acute treatment or the last dose when repetitively administered. Mount, intromission and ejaculation latencies and post-ejaculatory interval were recorded. Food intake and body weight were measured over the 9-day period of treatment. Microdialysis technique was used to detect the extracellular levels of serotonin (5HT) and its metabolite 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA) in rat brain following the acute administration of the extract dosed at 100mg/kg. The acute treatment significantly increased mount latency (at any dosage), intromission and ejaculation latencies (at 100 mg/kg) and post-ejaculatory interval (at 50 and 100 mg/kg). On the contrary the subchronic treatment failed to exert a significant influence on copulatory behavior. The daily administration of the extract dosed at 50 and 100 mg/kg for 9 days significantly reduced food intake and body weight. Finally in the microdialysis experiments we found a dramatic increase in 5-HT and its metabolite 5-HIAA. Copyright © 2011 Elsevier GmbH. All rights reserved. Citrus Aurantium Il principale composto farmacologicamente attivo del Citrus è la p-sinefrina (para-sinefrina o ossedrina) L’impiego di Citrus Aurantium è consentito e regolamentato dal Ministero della Salute Dose massima giornaliera Corrispondenti a 800 mg di di sinefrina 30 mg come Citrus titolato al 4% integratore Altre formalità: • Va riportata la titolazione in sinefrina • Si sconsiglia l’uso in gravidanza e durante l’allattamento e al di sotto dei 12 anni • Consultare il medico prima dell’uso se le condizioni CV non sono nella norma Sinefrina Octopamina Esistono 6 possibili isomeri della sinefrina (orto, meta, para e, per ciascuno di essi la forma d (+) o l (-) Il composto principale farmacologicamente attivo del Citrus è la p-sinefrina (para sinefrina o ossedrina) La p-sinefrina avrebbe un’azione stimolante i beta 3 recettori e quindi lipolitica, termogenetica Citrus Aurantium A causa della somiglianza strutturale della p-sinefrina con m-sinefrina, efedrina, noradrenalina e amfetamina è diffusa la percezione che tutte queste molecole abbiano proprietà simili e simile profilo di rischio Invece esistono notevoli differenze • La p-sinefrina non passa facilmente la barriera ematoencefalica • La p-sinefrina è meno lipo-solubile dell’efedrina • Ha un’azione stimolante il SNC e CV minima o assente rispetto a efedrina, noradrenalina, amfetamina • Diversa affinità recettoriale Citrus Aurantium Citrus Aurantium Garcinia Gambogia Il costituente attivo e più studiato della Garcinia è l’acido idrossicitrico (HCA) Possibile meccanismo d’azione di HCA • Inibizione competitiva dell’enzima adenosin-trifosfato-citrato-liasi • Incremento del rilascio o della disponibilità di serotonina • Inibizione della alfa-amilasi pancreatica e dell’alfa-glucosidasi intestinale con riduzione del metabolismo dei carboidrati Garcinia Gambogia Garcinia Gambogia Rhodiola rosea Da secoli conosciuta ed ampiamente utilizzata nei paesi di origine nonché in tutta l’Asia per le sue innumerevoli proprietà, la Rhodiola rosea ha visto in questi ultimi anni crescere la propria popolarità anche nei paesi occidentali grazie soprattutto alle sue caratteristiche di modulatore dell’umore, anti depressivo e coadiuvante nel controllo del peso corporeo. Le proprietà adaptogene della radice di Rhodiola rosea sono probabilmente ascrivibili alla presenza di alcuni particolari composti di tipo fenolico. In particolare, sono stati identificati ben ventotto composti di diversa natura: tra questi, il primo ad essere individuato è stato il rhodioloside, del quale più tardi è stata scoperta l’identità con il salidroside (glicoside del tirosolo), già notoriamente presente in altre piante quali ad esempio il salice. Successivamente, sono stati isolati altri composti di natura glicosidica, ovvero: rosavin, rosarin, rosin, rodiosin, rhodalin, rhodionin, astragalin, tricin 5-O-glucoside e campferolo-7-ramnoside Rhodiola rosea Meccanismi d’azione Rhodiola rosea • Inibizione della catecol-O-metil transferasi (COMT) e effetto stimolante condotto nei confronti del trasporto del precursore della molecola della serotonina, il 5idrossitriptofano (5-HTP), attraverso la barriera emato-encefalica • Modulazione della disponibilità cerebrale di noradrenalina e dopamina • Stimolazione dell’attività della lipoprotein-lipasi (LPL) • Miglioramento delle performance sportive con riduzione dei tempi di recupero Rhodiola rosea Applicazioni Rhodiola rosea Depressione/fame nervosa Memoria Mantenimento del peso Prestazioni sportive Posologia Rhodiola rosea 250 mg per 1-3 volte al giorno come razione giornaliera 500 mg prima di attività importanti o situazioni che richiedano un’attenzione ed energia straordinarie. Orthosiphon L’orthosiphon (orthosiphon stamineus) è utile come diuretico-depurativo. L’effetto diuretico non elimina solo l’acqua ma anche i cloruri, l’urea e altri cataboliti per cui può essere un ottimo aiuto nei casi in cui i valori di azotemia, uricemia, colesterolemia risultano aumentati Epigallocatechingallato, EGCG È una catechina del tè, particolarmente abbondante nel tè verde, ha: – azione ipolipemizzante – azione sul dispendio energetico – azione antiossidante Epigallocatechingallato, EGCG EFFICACIA DI UN ESTRATTO DI TE VERDE RICCO IN CATECHINE E CAFFEINA NELL’AUMENTARE IL DISPENDIO DI ENERGIA IN 24 ORE E L’OSSIDAZIONE DEI GRASSI NELL’UOMO Nello studio viene dimostrato come il trattamento con estratto di te verde, rispetto al placebo, in 24 ore aumenta il dispendio di energia (4%). L’escrezione urinaria di norepinefrina risulta maggiore durante il trattamento con te verde. In conclusione l’estratto di te verde può giocare un ruolo importante nel controllo del peso corporeo tramite l’attivazione simpatica della termogenesi e dell’ossidazione dei grassi. Am J Clin Nutr. 1999 Dec;70(6):1040-5. Efficacy of a green tea extract rich in catechin polyphenols and caffeine in increasing 24-h energy expenditure and fat oxidation in humans. Dulloo AG, Duret C, Rohrer D, Girardier L, Mensi N, Fathi M, Chantre P EGCG evidenze sperimentali sull’aumento del dispendio energetico e del catabolismo lipidico – Uno studio pubblicato nel 2008, su The American Journal of Clinical Nutrition ha dimostrato come, in soggetti giovani sani, l’esercizio fisico associato ad integrazione con ECGC aumenti l’ossidazione lipidica e la sensibilità periferica all’insulina Placebo EGCG 9 p < 0,01 Indice di sensibilità insulinica Tasso di ossidazione lipidica (kJ/min) 8 7 6 5 4 3 Placebo EGCG * 6 3 0 10 20 Tempo (minuti) Am J.Clin.Nutr; 2008; 87:778-84 30 Placebo EGCG p < 0,05 IL RUOLO DEL FARMACO NELLA TERAPIA INTEGRATA Guida per la Scelta del Trattamento Integrato Categorie di BMI (kg/m2) Trattamento Dieta, Esercizio, Behavior Tx Farmacoterapia Chirurgia 25–26.9 + 27–29.9 30–34.9 35–39.9 ≥40 + + + + Con comorbilità + + + Con comorbilità + The Practical Guide: Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults. October 2000, NIH Pub. No.00-4084 Gli insuccessi della terapia farmacologica dell’obesità Anno Farmaco - 1893 - 1933 - 1937 - 1967 - 1971 - 1997 Estratti tiroidei Dinitrofenolo Amfetamina Pillole Arcobaleno Aminorex Fenfluramina e Dexfenfluramina Rimonabant Sibutramina - 2008 - 2010 - Motivo dell’abbandono e/o ritiro Ipertiroidismo Cataratta, neuropatia Dipendenza e abuso Morte Ipertensione polmonare Ipertensione polmonare e Insufficienza valvolare Depressione aumento di eventi cardiovascolari in soggetti con preesistenti malattie cardiovascolari La situazione attuale Storia della terapia farmacologica in Italia: ultimi 15 anni 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2002 Fenfluramina Dex-fenf Fendimetrazina Dietilpropione orlistat sibutramina rimonabant In commercio Ritiro dal commercio Solo magistrale Sospensione dal commercio Entrata e ritiro dal commercio 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Storia della terapia farmacologica negli USA: ultimi 15 anni 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2002 2003 Fenfluramina Dex-fenf Fendimetrazina Dietilpropione fentermina orlistat sibutramina rimonabant In commercio Ritiro dal commercio Rinuncia dell’azienda produttrice 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Farmaci prescritti nel trattamento dell’obesità dai medici specialisti statunitensi How Physician Obesity Specialists Use Drugs to Treat Obesity Ed J. Hendricks, Richard B. Rothman and Frank L. Greenway Published online 19 March 2009 Farmaci prescritti dai medici specialisti in obesità e la percentuale dei medici che utilizza i vari farmaci nella pratica clinica in USA Farmaco % Frequenza d’uso Fentermina 97 Dietilpropione 64 Fendimetrazina 60 Metamfetamina 3 Sibutramina 49 Orlistat 43 Topiramato 50 Zonisamide 9 5-HTP/Carbidopa 20 Hendricks EJ et al. How Physician Obesity Specialists Use Drugs to Treat Obesity. Obesity. 2009 Mar 19. ORLISTAT E CALO PONDERALE MECCANISMO D’AZIONE Le lipasi rompono i trigliceridi in monogliceridi ed acidi grassi liberi. Orlistat si lega al sito attivo delle lipasi inibendo il 30% dell’attività lipasica. In questo modo orlistat previene l’assorbimento di circa il 30% dei lipidi introdotti con la dieta. Orlistat viene assorbito in minima parte ( <3% ) dal tratto gastrointestinale e non interferisce con le lipasi sistemiche. Clinical Trials Evaluating Effect of 1-Year Orlistat Therapy on Body Weight ≥5% Weight Loss ≥10% Weight Loss 70 Placebo Orlistat Subjects (%) 60 50 40 30 20 10 0 1 2 3 4 1 2 3 4 Study P<0.05 orlistat vs placebo. 1. Sjostrom et al. Lancet 1998;352:167 n= 688. 2. Davidson et al. JAMA 1999;281:235 n= 450. 3. Rossner et al. Obes Res 2000;8:49. N = 720 4. Finer et al. Int J Obes Relat Metab Disord 2000;24:306. ORLISTAT E COMORBILITA’ Orlistat migliora la tolleranza al glucosio : uno studio di due anni Placebo n= 316 Orlistat 120 mg n= 359 p<0.05 per i pazienti con tolleranza al glucosio normale o diminuita (IGT) al basale Miglioramento 14,3% IGT 42,1% Diabete 14,3% 15,8% Normale Diabete 49,1% 71,6% Normale IGT Heymsfield S et al. Arch Intern Med 2000; 160(9): 1321-26 Change in Plasma LDL-Cholesterol Concentration (mmol/L) Independent Effect of Orlistat on Plasma LDL-Cholesterol 0.0 -0.1 -0.2 -0.3 -0.4 * -0.5 * -0.6 * -0.7 -0.8 -0.9 Placebo Orlistat *P<0.01 vs. placebo * -1.0 10–15 >15 0–5 5–10 Weight Loss Category (% initial body weight) Data pooled from 5 trials (Total n=1773). Orlistat = 1072; Placebo = 701 Segal et al. FASEB J 1999;13:A873. Orlistat caused a 25 % Dietary Cholesterol Absorption Cholesterol Absorbed (% ingested) 60 * 50 40 30 20 10 0 Baseline Orlistat *P<0.05 vs baseline. Mittendorfer et al. Obes Res 2001;9:599. Orlistat e prevemzione delle comorbilità Risultati di XENDOS Incidenza cumulativa di diabete di tipo 2 Placebo + stile di vita Orlistat + stile di vita 10 9.0% p=0.0032 8 6.2% RR^ 37% 6 4 2 ^ Riduzione del rischio relativo vs placebo + stile di vita 0 0 26 52 78 104 Sjostrom et al. Diabetes Care 27: 155-161- 2004 130 156 182 208 Settimane Esempio di terapia farmacologica con associazione di due principi attivi Phen-fen B. Mod + Diet + Exercise Double-Blind Therapy Open-Label Therapy 9 6 Augmentation N=54 Mean Weight Loss Kg ± SEM 9 2 N=54 Placebo N=12 N=7 N=54 8 8 N=58 + Combination 8 4 Combination N=52 N=58 8 0 N=23 N=21 7 6 0 4 8 12 16 2 0 24 30 34 38 42 46 50 54 60 Week Weintraub et al. Clin Pharmacol Ther 51. 1992 Fentermina + Topiramato (Qnexa) Fentermina Topiramato • Farmaco noradrenergico • In commercio dagli anni ‘50 • E’ tuttora il farmaco anti-obesità più usato • Non ha azione sul sistema serotoninergico • Dose massima giornaliera 30 mg • Farmaco GABAergico • In commercio dal 1996 • AIC: anti epilettico/profilassi emicrania • Dose massima giornaliera 400 mg Mono-somministrazione orale a rilascio prolungato di fentermina 46 92 e 23 topiramato Dose max approvata Topiramate 0 50 100 150 200 250 300 350 400 Phentermine 0 3.75 5 Low 7.5 Mid 10 15 Full 20 25 30 Fentermina + Topiramato (Qnexa) titration 4 settimane trattamento 52 settimane Placebo (n=514) Studio Equip Qnexa Low Dose (n=241) BMI>35 (n=1,267) Qnexa Full Dose (n=512) titration 4 settimane Studio Conquer BMI = 27-45 con Due o più co-morbilità (n=2,487) trattamento 52 settimane Placebo (n=994) Qnexa Mid Dose (n=498) Qnexa Full Dose (n=995) Fentermina + Topiramato (Qnexa) Efficacia PLACEBO Qnexa low dose Qnexa full dose ITT -LOCF Studio Equip BMI>35 (n=1,267) Perdita di peso % 1.6% 5.1%* 11.0%* % pazienti calo > 5% 17% 45%* 67%* PLACEBO Studio Conquer BMI = 27-45 con Due o più co-morbilità (n=2,487) Qnexa mid dose Qnexa full dose ITT -LOCF Perdita di peso % 1.8% 8.4%* 10.4%* % pazienti calo > 5% 21% 62%* 70%* Fentermina + Topiramato (Qnexa) Categorie di perdita di peso PLACEBO Studio Equip BMI>35 (n=1,267) *p <0.026 **p<0.0001 Studio Conquer BMI = 27-45 con Due o più co-morbilità (n=2,487) (47%) Qnexa low dose (57%) Qnexa full dose (59%) > 15 % 5% 11%* 43%** > 10% 12% 27%** 60%** > 5% 26% 59%** 84%** completers PLACEBO (57%) Qnexa mid dose (69%) Qnexa full dose (64%) > 15 % 4% 26%** 36%** > 10% 10% 49%** 64%** > 5% 26% 75%** 85%** completers Fentermina + Topiramato (Qnexa) Miglioramento delle comorbilità Studio CONQUER BMI = 27-45 con Due o più co-morbilità (n=2,487) Fattori di rischio CV Qnexa Mid Circ. vita ↓ <0.0001 ↓ <0.0001 PAS ↓ 0.002 ↓ <0.0001 PAD ↓ ns ↓ 0.0031 TG ↓ <0.0001 ↓ <0.0001 Colest tot/HDL ↓ <0.0001 ↓ <0.0001 Colest tot ↓ 0.035 ↓ 0.0014 LDL ↓ ns ↓ 0.0069 HDL ↑ <0.0001 ↑ <0.0001 Valore di p Qnexa Full Valore di p Fentermina + Topiramato (Qnexa) EQUIP (N=1,264) CONQUER (N=2,485) Placebo Qnexa Low Qnexa Full Placebo Qnexa Low Qnexa Full Secchezza fauci 3.7 6.7 17.0 2.4 13.5 20.8 Formicolii 1.9 4.2 18.8 2.0 13.7 20.5 Stipsi 6.8 7.9 14.1 5.9 15.1 17.4 Infezioni respiratorie alte 10.9 15.8 12.3 12.9 12.2 13.4 Disgeusia 1.0 1.3 8.4 1.1 7.4 10.4 Insonnia 4.9 5.0 7.8 4.7 5.8 10.3 Cefalea 10.1 10.4 11.9 9.1 7.0 10.2 Vertigini 4.1 2.9 5.7 3.1 7.2 10.0 Raffeddrore 7.2 12.5 9.0 8.7 10.6 9.9 Sinusiti 5.5 7.5 7.2 6.7 6.8 8.6 Mal di schiena 5.1 5.4 5.5 4.9 5.6 7.2 Nausea 4.7 5.8 7.2 4.2 3.6 6.8 Offuscmento della vista 3.1 6.3 4.5 3.6 4.0 6.0 Bronchiti 4.3 6.7 5.5 4.3 4.4 5.2 Diarrea 4.5 5.0 4.7 4.8 6.4 5.8 Infezioni vie urinarie 3.5 3.3 4.7 3.7 5.2 5.4 Effects of low-dose, controlled-release, phentermine plus topiramate combination on weight and associated comorbidities in overweight and obese adults (CONQUER): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial Gadde KM, Allison DB, Ryan DH, Peterson CA, Troupin B, Schwiers ML, Day WW. Lancet. 2011 Apr 16;377(9774):1341-52. www.thelancet.com Published online April 11, 2011 DOI:10.1016/S01406736(11)60205-5 Figure 3 SBP=systolic blood pressure. DBP=diastolic blood pressure. TC=total cholesterol. LDL-C=LDL-cholesterol. HDL-C=HDL-cholesterol Source: The Lancet (DOI:10.1016/S0140-6736(11)60205-5) Terms and Conditions Table 2 Source: The Lancet (DOI:10.1016/S0140-6736(11)60205-5) Terms and Conditions Presentazioni orali o poster su fentermina + topiramato al Congresso Europeo sull’Obesità ad Istanbul CARDIOMETABOLIC RISK REDUCTION IS DIRECTLY RELATED TO MAGNITUDE OF WEIGHT LOSS WITH LOW DOSE, CONTROLLEDRELEASE PHENTERMINE/TOPIRAMATE Stephan Rossner, Craig A. Peterson, Barbara Troupin EFFICACY AND TOLERABILITY OF TOPIRAMATE ALONE AND IN COMBINATION WITH PHENTERMINE George A. Bray, Louis J. Aronne, Alok K. Gupta, Wesley W. Day, Barbara Troupin WEIGHT LOSS WITH LOW-DOSE, CONTROLLED-RELEASE PHENTERMINE/TOPIRAMATE THERAPY IMPROVES GLYCAEMIC STATUS AND PREVENTS PROGRESSION TO TYPE 2 DIABETES MELLITUS W. Timothy Garvey, Craig A. Peterson, Barbara Troupin LONG-TERM TREATMENT WITH CONTROLLED-RELEASE PHENTERMINE/TOPIRAMATE DEMONSTRATES SUSTAINED WEIGHT LOSS OVER 108 WEEKS W. Timothy Garvey, Wesley W. Day, Charles H. Bowden Fentermina + Topiramato (Qnexa) VIVUS Files European Marketing Authorization Application for QNEXA® in the Treatment of Obesity MOUNTAIN VIEW, Calif., Dec. 20, 2010 /PRNewswire/ -- VIVUS, Inc.(Nasdaq: VVUS) today announced that the company filed a Marketing Authorization Application (MAA) with the European Medicines Agency (EMA) for QNEXA® (phentermine/topiramate)controlled Release Capsules in the European Union (EU). The proposed indication in the EU is for the treatment of obesity, including weight loss and maintenance of weight loss, and should be used in conjunction with a mildly hypocaloric diet. If approved in the EU, QNEXA® could be recommended for obese adult patients (BMI ≥ 30 kg/m2), or overweight patients (BMI ≥ 27 kg/m2) with weight-related co-morbidities such as hypertension, type 2 diabetes, dyslipidemia, or central adiposity(abdominal obesity). Farmaci anti-obesità: essere o non essere? Anti-obesity drugs: to be or not to be? Dvorak RV, Sharma AM, Astrup A. Obes Rev. 2010 Dec;11(12):833-4. Gli estensori di quell’editoriale contestano l’incompetenza dei membri delle commissioni sui temi dell’obesità sottolineando che, tranne in un caso, nessuno di questi “esperti” ha al centro della sua pratica clinica quotidiana la gestione dei pazienti obesi e ciò impedisce loro di valutare correttamente il rapporto rischi/benefici dei farmaci anti-obesità. ABOUT FORTTRESS : verifica se il topiramato possa indurre malformazioni fetali o labbro leporino in chi l’ha assunto FORTRESS, for Fetal Outcome Retrospective TopiRamate ExpoSure Study, is a retrospective observational study utilizing existing electronic healthcare databases to assess fetal outcomes, in the offspring of women who were exposed to topiramate during the first trimester of pregnancy. FORTRESS is expected to include approximately 2,500 topiramate exposed mother-infant pairs or dyads and is believed to be the largest retrospective topiramate medical claims study ever completed. The co-primary endpoints will be the relative risk of major congenital malformations and oral cleft in the offspring of women exposed to topiramate during pregnancy as compared to a control group that was not exposed to topiramate. FORTRESS is expected to include four distinct medical and pharmacy claim databases. Riunione avvenuta in data 22 febbraio della Commissione Fda per approvazione Q-Nexa •La Commissione ha approvato la possibilità dell’entrata in commercio di Q-Nexa con un punteggio di 20 commissari favorevoli a 2 •In data 17 luglio FDA si riunirà per l’approvazione ( o non ) definitva. Bupropione + Naltrexone (Contrave) Bupropione Naltrexone • Farmaco dopaminergico e noradrenergico • In commercio dagli anni ‘85 e ’89 come SR • AIC depressione, disassuefazione al fumo • Dose massima giornaliera 450 mg • Farmaco antagonista oppiacei • In commercio dal 1984 • AIC: disintossicazione da dipendenze (alcool, oppiacei) • Dose massima giornaliera 50 mg Somministrazione due volte al giorno di bupropione SR e naltrexone Dose max 360 approvata Bubropione 0 150 450 300 Naltrexone 0 10 16 20 30 32 40 48 50 Bupropione + Naltrexone: azione sinergica Bupropione + Naltrexone (Contrave) Categorie di perdita di peso Studio COR 1 Completers (n=982) PLACEBO (511) Contrave (471) > 15 % 2% 11.9%* > 10% 7.4% 24.6%* ITT - LOCF *p <0.05 Studio COR 1 Completers (n=586) In soggetti sani, obesi Non diabetici completers PLACEBO (290/511) 56% Contrave (296/471) 62% > 15 % 3.1% 17.2%* > 10% 10.7% 34.5%* > 5% 23.1% 61.8%* Bupropione + Naltrexone (Contrave) Miglioramento delle comorbilità nei soggetti con aumentato rischio CV PLACEBO (511) Contrave (471) Circonferenza vita (cm) -2.4 (282) -7.1* (279) Trigliceridi a digiuno > 150 mg/dL) -32 (82) -66.3* (87) HDL (mg/dl) <50 o <40 +1.3 (122) +5.0* (121) LDL (mg/dl) -22.5 (29) -12.8 (31) HsPCR > 3 mg/L -0.7 (163) -2.9* (177) Studio COR 1 (n=982) *p <0.05 Bupropione + Naltrexone (Contrave) e sicurezza GliTollerabilità eventi avversi più comuni sono stati Nausea Stipsi Cefalea Gli eventi avversi più gravi osservati in tutto il programma COR Colecistite Convulsioni Palpitazioni Parestesia Vertigini Anche se la nausea è stata la causa più frequente di abbandono dello studio, nella maggior parte dei pazienti in cui si è manifestata è stata lieve-moderata e transitoria. ANCHE PER CONTRAVE NUOVE PROSPETTIVE SAN DIEGO, 20 settembre, 2011 / PRNewswire via COMTEX / Orexigen ® Therapeutics, Inc. (Nasdaq: OREX) ha annunciato oggi che a seguito di un recente incontro con gli alti funzionari in carica della FDA di nuovi farmaci (OND), la Società ha ricevuto scritta corrispondenza dettagli OND i requisiti di progettazione per una prova esiti cardiovascolari (CVOT) per Contrave ® che affrontare la lettera di risposta completa (CRL) ha ricevuto nel gennaio 2011 Inizio studio 2012 e termine 2014 : 10000 pazienti per valutare l’impatto sulla sicurezza cardiovascolare Effects of Liraglutide in the treatment of obesity: a randomised, double-blind, placebo-controlled study Arne Astrup, Stephan Rössner, Luc Van Gaal, Aila Rissanen, Leo Niskanen, Mazin Al Hakim, Jesper Madsen, Mads F Rasmussen, Michael E J Lean, THE LANCET October 23, 2009 DOI:101016/S0140-6736(09)61375-1 Trial profile 564 patients BMI 30 – 40 stable bodyweight FPG<7mmmol/l Placebo Liraglutide Orlistat Change in bodyweight Figure 1: Change in bodyweight Data are mean (95% CI) (ANCOVA estimate) for the intention-to-treat population with the last observation carried forward. Safety, tolerability anfd sustained weight loss over 2 years with the once-daily human GLP-1 analog, Liraglutide Astrup A, Carraro R, Finer N, Harper A, Kunesova M, Lean ME, Niskanen L, Rasmussen MF, Rissanen A, Rössner S, Savolainen MJ, Van Gaal L. INTERNATIONAL JOURNAL OF OBESITY 2011 1-12 Aug 16. doi: 10.1038/ijo.2011.158 Conclusioni L’obesità è una malattia cronica e i risultati vanno valutati nel lungo periodo. Con dieta, attività fisica e intervento comportamentale, solo una quota estremamente minoritaria di soggetti riesce a mantenere un calo di peso accettabile. I farmaci attuali hanno, di per sé, un’efficacia limitata . Anche l’uso di integratori se supportato da letteratura può essere preso in considerazione per il calo ponderale Conclusioni •Esistono farmaci di tipo anoressante in fase avanzata di studio ma la storia recente di sibutramina fa pensare che non esista la volontà “politica” nelle Agenzie di controllo di approvare nuovi farmaci di questo tipo. •Dopo l’articolo di Astrup le posizioni intransigenti appaiono più deboli e non in linea con I tempi. GRAZIE PER L’ATTENZIONE