Fattori che influenzano l`assorbimento della Levodopa

Fattori che influenzano l’assorbimento della Levodopa
Paolo Stanzione
La levodopa somministrata per via orale, viene assorbita a livello intestinale mediante il sistema di trasporto per gli aminoacidi neutri a livello del duodeno.L’ambiente gastrico, inteso come motilità gastrica, come ph gastrico, come condizioni
della mucosa gastroduodenale a seguito di eventuali condizioni di infiammazione,
così come la quantità e la qualità del cibo presente nel tratto gastro duodenale possono determinare differenze sostanziali di assorbimento.La motilità gastrica è controllata da input estrinseci dal nucleo dorsale motore del vago (NDMV) (Travagli et
al. 2006) e dai gangli paravertebrali simpatici e dai riflessi locali dei neuroni intrinseci del sistema nervoso enterico (SNE) (Szurszewski JH. 1981). Entrambe le strutture, NDMV e SNE, sono coinvolte nelle patologie a Corpi di Lewy nelle fasi iniziali
di malattia (Braak et al. 2006a, Braak et al. 2006b). per tale motivo è altamente probabile che la motilità gastrica possa essere alterata sin dalle fasi più precoci nella
Malattia di Parkinson e che tali alterazioni possano influenzare l’assorbimento di
farmaci particolarmente sensibili all’ambiente gastrointestinale (per una review vedi Cersosimo & Benarroch 2008; Pfeffer 2003). Queste considerazioni divengono di
importanza ancora maggiore nelle fasi avanzate di malattia quando i meccanismi di
immagazzinamento intraneuronale della levodopa, diventano meno efficaci per la
progressiva perdita neuronale. In queste fasi avanzate l’effetto clinico della levodopa rimane strettamente correlato allo “short duration response” che va in parallelo
con la concentrazione plasmatici della levodopa (Nutt 2008). Quindi, l’ottenimento
di livelli plasmatici di levodopa ottimali diviene di primaria importanza per evitare il più possibile fenomeni come il “delayed on” ed il “non on”, oppure per ottenere maggiori e quindi più prolungate concentrazioni plasmatiche. Sfortunatamente le fasi avanzate di malattia sono quelle in cui la motilità gastrica presenta i maggiori deficit probabilmente correlati alla progressione di malattia anche nel NDMV
nei gangli paravertebrali e nel SNE (Goetze 2006). Interventi farmacologici intesi a
facilitare la motilità gastrica (uso di antagonisti D2 ad azione solo periferica come il
Domperidone, oppure l’uso di agonisti 5HT4) possono sicuramente aiutare a migliorare l’assorbimento gastrico della levodopa. Un fattore ulteriore in grado di alterare l’assorbimento gastrico della levodopa è il grado di acidità dell’ambiente gastrico. La solubilità della LD è massima a ph acido intorno ai 2-3. Condizioni o trattamenti che riducano la acidità gastrica possono anche essi influenzare negativamente l’assorbimento della LD per mancata solubilizzazione della sostanza. Tra
questi fattori che possono teoricamente influenzare l’ambiente gastrico è stata recentemente evidenziata la infezione da elicobacter pylori. In teoria questa infezione potrebbe influenzare la biodisponibilità della levodopa attraverso differenti
meccanismi, anche indipendentemente dalla alterazione della motilità gastrointestinale che essa produce (Thor et al. 1996): l’effetto infiammatorio della mucosa
duodenale (Hamelet et al. 1999), sede dell’assorbimento primario della levodopa
(Kurlan et al. 1988), e la produzione a quel livello di “reactive oxygen species” (De117
vies et al. 1994) che potrebbero inattivare il farmaco (Kankkunen et al. 2002), costituiscono entrambi meccanismi attraverso i quali l’assorbimento della levodopa potrebbe essere alterato.Alcune ricerche hanno prima suggerito (Pierantozzi et al.
2001) e poi dimostrato (Pierantozzi et al. 2006) che la infezione da elicobacter pilori, indipendentemente dalla presenza di manifestazioni cliniche evidenti a livello
gastrico, produce sia un ridotto assorbimento di dosi challange di levodopa che una
più bassa area sotto la curva (AUC) durante tutta la giornata con la normale somministrazione di farmaco. Tale alterazione si normalizza e l’assorbimento aumenta
già a 15 dalla eradicazione della infezione per raggiungere il suo massimo a distanza di tre mesi circa dalla eradicazione. A tale distanza di tempo si osserva anche in questi pazienti la normalizzazione alla gastroscopia delle alterazioni della
mucosa gastrica precedentemente prodotte dalla in fezione. Il dato è stato poi confermato da uno studio solo clinico a lunga distanza (Lee et al. 2008). D’altra parte
l’eradicazione dell’elicobacter pilori produce anche un miglioramento della motilità
gastroduodenale (Miyaji et al. 1999). In sostanza il miglioramento della AUC della
levodopa dopo eradicazione è risultata essere mediamente di circa il 20% che costituisce quanto sia normalmente ottenuto con la aggiunta alla terapia con levodopa
standard di sostanze come l’entacopone che la preservano dalla distruzione delle
COMT periferiche aumentandone la biodisponibilità.Un ulteriore fattore di variabilità è costituito dal primo passaggio della levodopa dall’intestino al torrente sanguigno ed il secondo passaggio dal torrente sanguigno al tessuto cerebrale attraverso la barriera ematoencefalica. Entrambi i passaggi avvengono mediante un sistema di trasporto per gli aminoacidi neutri. I meccanismi di trasporto per gli aminoacidi neutri sono saturabili. Per tale motivo la presenza nel tubo gastrointestinale di cibo ad elevato contenuto proteico e la presenza nel torrente sanguigno di una
elevata concentrazione di aminoacidi che devono essere trasportati oltre la barriera
ematoencefalica, possono produrre una ridotta biodisponibilità di levodopa al livello del tessuto cerebrale. Questa interferenza è stata dimostrata da studi (Baruzzi
et al. 1987) che hanno valutato sia il ritardo nell’on dell’assorbimento che la diminuzione del picco di efficacia ottenuto in seguito alla assunzione o meno di cibo per
la difficoltà di transito a livello dello stomaco o di quello a livello della barriera
ematoencefalica (Leenders et al. 1986). Queste alterazioni dovute alla presenza in
circolo di aminoacidi provenienti dalla dieta spiegano la estrema frequenza con cui
si incontrano difficoltà nella gestione della terapia antiparkinsoniana nelle fasi postprandiali della giornata. Da un punto di vista clinico questi fattori che influenzano l’assorbimento della levodopa appaiono poco evidenti nelle fasi iniziali di malattia quando la levodopa anche se assorbita in quantità variabili ed eventualmente ridotte viene in ogni caso immagazzinata negli storage intracellulari delle residue
cellula dopaminergiche e poi rilasciata sua richiesta. Questi storage sappiamo essere così ancora efficienti che talvolta gli effetti clinici della sospensione della terapia
non si dimostrano appieno neppure a distanza di 15 giorni (vedi lo studio ELLEDOPA) tanto che è stata ipotizzata la necessità di eseguire wash-out di 30-45 giorni
nei pazienti in fase iniziale di malattia se si vuole essere sicuri di osservare le reali
condizioni basali. Da questo si comprende che la ridotta biodisponibilità di una singola dose in qielle fasi risulta essere completamente priva ri riflessi clinici. Quando
poi, con il progredire della malattia, la perdita di fibre dopaminergiche aumenta
considerevolmente e la capacità di immagazzinamento si riduce quasi a zero, ed il
migliorament clinico successivo ad ogni singola somministrazione va in parallelo
118
con la concentrazione plasmatica della levodopa, tutti i fattori che influenzano l’assorbimento di una singola dose diventano clinicamente evidenti producendo il
mancato effetto della dose.
Riferimenti Bibliografici
Travagli RA, Hermann GE, Browning KN, Rogers RC. Brainstem circuits regulating
gastric function. Annu Rev Physiol 2006;68:279–305.
Szurszewski JH. Physiology of mammalian prevertebral ganglia. Annu Rev Physiol
1981;43:53–68.
Braak H, Bohl JR, Mu¨ ller CM, Ru¨b U, de Vos RA, Del Tredici K. Stanley Fahn Lecture 2005: The staging procedure for the inclusion body pathology associated with
sporadic Parkinson’s disease reconsidered. Mov Disord 2006a;21:2042– 2051.
Braak H, de Vos RA, Bohl J, Del Tredici K. Gastric alpha-synuclein immunoreactive
inclusions in Meissner’s and Auerbach’s plexuses in cases staged for Parkinson’s
disease-related brain pathology. Neurosci Lett 2006b;396:67–72.
Cersosimo MG, Benarroch EE. Neural control of the gastrointestinal tract: implications for Parkinson disease. Mov Disord. 2008 Jun 15;23(8):1065-75.
Pfeiffer RF. Gastrointestinal dysfunction in Parkinson’s disease. Lancet Neurol
2003;2:107–116.
Nutt JG. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Levodopa. Mov Dis Vol. 23,
Suppl. 3, 2008, pp. S580–S584.
Goetze O, Nikodem AB, Wiezcorek J, Banasch M, Przuntek H, Mueller T, Schmidt
WE, Woitalla D. Predictors of gastric emptying in Parkinson’s disease. Neurogastroenterol Motil. 2006 May;18(5):369-75.
Thor P, Lorens K, Tabor S, Herman R, Konturek JW, Konturek SJ. Dysfunction in gastric myoelectric and motor activity in Helicobacter pylori positive gastritis patients
with non-ulcer dyspesia. J Physiol Pharmacol 1996;47:469–476.
Hamlet A, Thoreson AC, Nilsson O, Svennerholm AM, Olbe L. Duodenal Helicobacter pylori infection differs in cagA genotype between asymptomatic subjects and
patients with duodenal ulcers. Gastroenterology 1999;116:259–268.
Kurlan R, Nutt JG, WoodwardWR, et al. Duodenal and gastric delivery of levodopa in parkinsonism. Ann Neurol 1988;23:589–595.
Davies GR, Simmonds NJ, Stevens TR, et al. Helicobacter pylori stimulates antral
mucosal reactive oxygen metabolite production in vivo. Gut 1994;35:179–185.
Kankkunen T, Huupponen I, Lahtinen K, et al. Improved stability and release control of levodopa and metaraminol using ionexchange fibers and transdermal iontophoresis. Eur J Pharm Sci 2002;16:273–280.
Pierantozzi M, Pietroiusti A, Galante A, Sancesario G, Lunardi G, Fedele E, Giacomini P, Stanzione P. Helicobacter Pylori-induced reduction of acute levodopa absorption in Parkinson’s disease patients. Ann Neurol 2001; 50 (5): 686-687.
119
Pierantozzi M, Pietroiusti A, Brusa L, Galati S, Stefani A, Lunardi G, Fedele E, Sancesario G, Bernardi G, Bergamaschi A, Magrini A, Stanzione P, Galante A. Helicobacter pilori eradication and l-dopa absorption in patients with PD and motor fluctuations. Neurology 2006; 66(12): 1824-29.
Lee WY, Yoon WT, Shin HY, Jeon SH, Rhee P-L. Helicobacter Pylori Infection and
Motor Fluctuations in Patients with Parkinson’s Disease. Movement Disorders Vol.
23, No. 12, 2008, pp. 1696–1700.
Miyaji H, Azuma T, Ito S, et al. The effect of Helicobacter pylori eradication therapy
on gastric antral myoelectrical activity and gastric emptying in patients with nonulcer dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:1303–1309.
Baruzzi A, Contin M, Riva R, et al. Influence of meal ingestion time on pharmacokinetics of orally administered levodopa in parkinsonian patients. Clin Neuropharmacol 1987;10:527– 537.
Leenders Kl, Poewe WH, Palmer AJ, et al. Inhibition of L- (19F)-fluorodopa uptake
into human brain by amino acids demonstrated by positron emission tomography.
Ann Neurol 1986;20:258–262.
120