farmacocinetica della levodopa - Accademia LIMPE

FARMACOCINETICA DELLA LEVODOPA
Fabrizio Stocchi
IRCCS San Raffaele, Roma
1. Introduzione
In termini estremamente esemplificativi, la malattia di Parkinson (MP) è caratterizzata
dalla carenza di dopamina a livello del nucleo striato e della substantia nigra.
Da un punto di vista terapeutico, i farmaci che stimolano il sistema dopaminergico
sono utili nel ridurre temporaneamente i sintomi motori (tremore, rigidità e bradicinesia)
della malattia.
La levodopa, precursore che viene convertito in dopamina una volta raggiunto il sistema nervoso centrale, è il più potente farmaco dopaminergico disponibile; prima o poi,
tutti i pazienti affetti da MP devono ricorrere alla levodopa per controllare i propri sintomi.
Sfortunatamente, la maggioranza dei pazienti che risponde alla levodopa sviluppa
complicanze motorie durante la terapia a lungo termine.
Queste complicanze comprendono sia fluttuazioni motorie, cioè marcate oscillazioni
tra stato di immobilità (OFF) e mobilità (ON), sia movimenti involontari, come discinesie
(di picco o difasiche) e distonie (di picco o del mattino) (tabella I).
Tabella I. Complicanze motorie in corso di terapia continuativa con levodopa
Fluttuazioni motorie
Movimenti involontari
Fluttuazioni motorie on/off
Alternanza di periodi, non prevedibili,
di risposta piena e di risposta parziale o nulla
alla levodopa
Discinesia
Movimento anormale e scoordinato
dei muscoli volontari (scheletrici).
Deterioramento di fine dose ( wearing off)
Acinesia al risveglio
Periodi prevedibili di risposta parziale o nulla
alla levodopa
Distonia
Contrazioni involontarie, protratte,
che causano movimenti di torsione ripetitivi,
spesso dolorosi che costringono ad assumer e
posture anormali o bizzarre.
Freezing
Brusca e repentina incapacità di iniziar e
movimenti volontari, in particolare il cammino
Le complicanze motorie non sono presenti all'inizio della terapia, ma esordiscono gradualmente dopo mesi o anni di trattamento con levodopa; nel tempo possono diventare molto debilitanti e difficili da controllare con i trattamenti farmacologici.
La patogenesi delle alterazioni della trasmissione dopaminergica, che costituisce la
base delle complicanze motorie sviluppate a seguito della terapia prolungata con
levodopa, è nota solo in parte. Studi condotti su modelli animali fanno ritenere che le
variazioni farmacocinetiche dovute alle diverse modalità di assunzione del farmaco
provochino un'alterazione della funzione dei gangli della base, con modificazioni della
plasticità recettoriale, caratterizzate generalmente da fenomeni di tolleranza e sensibilizzazione (reverse tolerance).
2. Fluttuazioni motorie e movimenti involontari levodopa-correlati
Le fluttuazioni motorie e le discinesie-distonie osservate nei pazienti affetti da MP traggono origine da cause legate sia alla farmacocinetica, sia alla farmacodinamica della
levodopa.
Infatti, nei primi anni di trattamento con levodopa, nelle fasi iniziali della malattia, i
pazienti parkinsoniani godono di una buona motricità, che si protrae ben oltre il tempo
di permanenza del farmaco nel sangue, che è di alcune ore.
Con il proseguimento della terapia, tuttavia, questo tempo di efficacia clinica si accorcia sempre più, nonostante la farmacocinetica della levodopa non registri variazioni
nel corso degli anni.
Compaiono i primi movimenti involontari, di tipo difasico, che con il passare del tempo
tendono ad accompagnare l'intero periodo di motricità (ON) del paziente.
Inoltre, si vengono progressivamente a determinare due livelli plasmatici critici, uno che
indica la soglia della motricità e uno che indica quella dei movimenti involontari.
Queste due soglie delimitano un intervallo di concentrazione plasmatica che può essere definito "finestra terapeutica".
Nei pazienti in stato avanzato di malattia, le due soglie sono molto vicine e la finestra
terapeutica diviene strettissima, tanto che questi pazienti alternano fasi di buona motricità con movimenti involontari a fasi di totale acinesia parkinsoniana (fig.1).
Figura 1. Change in levodopa response over time
Questa figura rappresenta shematicamente come per una risposta farmacocinetica
sempre uguale nel tempo possa variare la risposta farmacodinamica nelle diverse fasi
di malattia.
Al restringimento della finestra terapeutica contribuiscono non solo elementi legati alla
farmacocinetica e alla fisiopatologia della malattia, ma soprattutto fenomeni dinamici.
Infatti, la soglia di risposta motoria non varia consistentemente nel corso della malattia,
mentre si accorcia la durata d'effetto del farmaco e si abbassa significativamente la
soglia delle discinesie.
Farmacocinetica della Levodopa
La Levodopa è un aminoacido largo neutro sintetizzato dalla L-tirosina grazie all'enzima
tiroxina idrossilasi.
La levodopa viene convertita in dopamina dalla dopa decarbossilasi.
La tirosina idrossilasi è un enzima molto specifico e si trova soltanto nel cervello, nei
gangli simpatici e nelle surrenali.
Al contrario la dopa decarbossilasi è un enzima molto diffuso e poco specifico.
La levodopa può inoltre essere trasformata in 3-O-metildopa dall'enzima cotecol-Ometiltrasferasi presente soprattutto nel fegato e nei globuli rossi.
La levodopa viene assorbita principalmente nell'intestino tenue prossimale e raggiunge il torrente ematico grazie ai carrier attivi di barriera non saturabili.
Dopo l'assorbimento, la levodopa viene quasi completamente metabolizzata e soltanto 1% viene escreto con le urine ed il 2% con le feci.
Il picco plasmatico (C-max) variabile da 0.25 a 2.5 microgrammi/ml viene ottenuto
dopo 30 ai 120 minuti dalla somministrazione orale di 1g di levodopa.
L'emivita è di 1-1.75 ore.
La levodopa non si lega alle proteine e quindi cio che può influenzare parte libera e
parte legata non ha alcuna rilevanza clinica.
La farmacocinetica della levodopa può essere influenzata da diversi fattori di tipo
endogeno esogeno e iatrogeno.
Lo svuotamento gastrico, talvolta alterato nel paziente affetto da Morbo di Parkinson,
ed i fattori che lo regolano (assunzione di cibo, interazione con farmaci) rappresentano un elemento critico dell'assorbimento influenzando in misura determinante la farmacocinetica della levodopa e quindi la risposta clinica.
Infatti il rallentato transito gastrico può ridurre la quota di levodopa biodisponibile in
quanto la levodopa non viene assorbita a livello gastrico e quindi la levodopa stessa
rimane "imprigionata" nello stomaco.
I diversi alimenti possono influenzare la farmacocinetica della levodopa influenzando
lo svuotamento gastrico (fig. 2).
Figura 2
Livelli plasmatici di levodopa dopo somministrazione di 100 mg di levodopa e 25 mg di carbidopa
a cinque ore di intervallo e a tre ore di intervallo in diverse fasi della malattia.
Si noti che la farmacocinetica della singola dose è simile ma nel secondo paziente (curva a destra)
è evidente un ritardato assorbimento della dose delle 13 dovuto a rallentato svuotamento gastrico.
Livelli plasmatici più stabili di levodopa possono essre ottenuti infondendo direttamente
il farmaco nel piccolo intestino mediante pompe infusionali.
In questo modo si evita l'erraticità di assorbimento dovuta allo svuotamento gastrico e
quindi si ottengono livelli più stabili e prevedibili (fig. 3)
Figura 3.
Livelli plasmatici di levodopa dopo ripetute somministrazioni orali (quadrati) e dopo infusione
intraduodenale (cerchi)
Alcuni farmaci possono indirettamente interferire con la levodopa aumentandone la disponibilità (alcuni antibiotici, procinetici) o diminuendola (anticolinergici, tamponanti gastrici).
Soluzioni orali di levodopa possono migliorare l'assorbimento ma tale possibilità risulta
limitata dalle caratteristiche di scarsa solubilità acquosa e degradabilità in soluzione
della levodopa.
La levodopa esterificata è molto più solubile e ha un profilo farmacocinetico migliore
delle classiche preparazioni orali in quanto riesce a passare rapidamente lo stomaco.
La quantità di levodopa presente nel sangue è fortemente influenzata dalla presenza
degli inibitori della dopa-decarbossilasi carbidopa e benserazide che però non ne
modificano l'emivita.
Gli inibitori delle COMT oltre a limitare il catabolismo periferico della levodopa ne
aumentano l'emivita e l'AUC (fig. 4).
Figura 4.
BIBLIOGRAFIA
Adler CH (2002)
Relevance of motor complications in Parkinson's disease.
Neurology 58:S51-56.
Ahlskog JE, Muenter MD (2001)
Frequency of levodopa-related dyskinesias and motor fluctuations as estimated
from the cumulative literature.
Mov Disord 16:448-458.
Fabbrini G, Juncos J, Mouradian MM, Serrati C, Chase TN (1987)
Levodopa pharmacokinetic mechanisms and motor fluctuations in Parkinson's disease.
Ann Neurol 21:370-376.
Fabbrini G, Mouradian MM, Juncos JL, Schlegel J, Mohr E, Chase TN (1988)
Motor fluctuations in Parkinson's disease: central pathophysiological mechanisms,
Part I. Ann Neurol 24:366-371.
Fahn S, Oakes D, Shoulson I, Kieburtz K, Rudolph A, Lang A, Olanow CW,
Tanner C, Marek K (2004)
Levodopa and the progression of Parkinson's disease.
N Engl J Med 351:2498-2508.
Gerlach M, van den Buuse M, Blaha C, Bremen D, Riederer P (2004)
Entacapone increases and prolongs the central effects of l-DOPA
in the 6-hydroxydopamine-lesioned rat.
Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 370:388-394.
Gordin A, Kaakkola S, Teravainen H (2004)
Clinical advantages of COMT inhibition with entacapone - a review.
J Neural Transm 111:1343-1363.
Grosset KA, Reid JL, Grosset DG (2005a)
Medicine-taking behavior:
Implications of suboptimal compliance in Parkinson's disease.
Mov Disord.
Hoehn MM (1992)
The natural history of Parkinson's disease in the pre-levodopa and post-levodopa eras.
Neurol Clin 10:331-339. Review.
Jankovic J (2002)
Levodopa strengths and weaknesses.
Neurology 58:S19-32.
Koller WC, Hutton JT, Tolosa E, Capilldeo R (1999)
Immediate-release and controlled-release carbidopa/levodopa in PD:
a 5-year randomized multicenter study.
Carbidopa/Levodopa Study Group. Neurology 53:1012-1019.
Mercuri NB, Bernardi G (2005)
The 'magic' of L-dopa: why is it the gold standard Parkinson's disease therapy?
Trends Pharmacol Sci 26:341-344.
Merims D, Djaldetti R, Melamed E (2003)
Waiting for ON: a major problem in patients with Parkinson disease
and ON/OFF motor fluctuations.
Clin Neuropharmacol 26:196-198.
Nilsson D, Hansson LE, Johansson K, Nystrom C, Paalzow L, Aquilonius SM (1998)
Long-term intraduodenal infusion of a water based levodopa-carbidopa dispersion
in very advanced Parkinson's disease.
Acta Neurol Scand 97:175-183.
Nutt JG (1987)
On-off phenomenon: relation to levodopa pharmacokinetics and pharmacodynamics.
Ann Neurol 22:535-540.
Nutt JG, Carter JH, Lea ES, Woodward WR (1997)
Motor fluctuations during continuous levodopa infusions in patients with Parkinson's disease.
Mov Disord 12:285-292.
Nutt JG, Woodward WR, Hammerstad JP, Carter JH, Anderson JL (1984)
The "on-off" phenomenon in Parkinson's disease.
Relation to levodopa absorption and transport.
N Engl J Med 310:483-488.
Nutt JG, Woodward WR, Beckner RM, Stone CK, Berggren K, Carter JH,
Gancher ST, Hammerstad JP, Gordin A (1994)
Effect of peripheral catechol-O-methyltransferase inhibition on the pharmacokinetics
and pharmacodynamics of levodopa in parkinsonian patients.
Neurology 44:913-919.
Obeso JA, Rodriguez-Oroz MC, Chana P, Lera G, Rodriguez M, Olanow CW (2000)
The evolution and origin of motor complications in Parkinson's disease.
Neurology 55:S13-20; discussion S21-13.
Obeso JA, Rodriguez-Oroz M, Marin C, Alonso F, Zamarbide I, Lanciego JL,
Rodriguez-Diaz M (2004)
The origin of motor fluctuations in Parkinson's disease:
importance of dopaminergic innervation and basal ganglia circuits.
Neurology 62:S17-30.
Olanow CW, Agid Y, Mizuno Y, Albanese A, Bonucelli U, Damier P, De Yebenes J,
Gershanik O, Guttman M, Grandas F, Hallett M, Hornykiewicz O, Jenner P,
Katzenschlager R, Langston WJ, LeWitt P, Melamed E, Mena MA, Michel PP, Mytilineou C,
Obeso JA, Poewe W, Quinn N, Raisman-Vozari R, Rajput AH, Rascol O,
Sampaio C, Stocchi F (2004)
Levodopa in the treatment of Parkinson's disease: Current controversies.
Mov Disord 19:997.
Olanow W, Schapira AH, Rascol O (2000)
Continuous dopamine-receptor stimulation in early Parkinson's disease.
Trends Neurosci 23:S117-126.
Stocchi F, Olanow CW (2004)
Continuous dopaminergic stimulation in early and advanced Parkinson's disease.
Neurology 62:S56-63.
Stocchi F, Vacca L, Ruggieri S, Olanow CW (2005)
Intermittent vs continuous levodopa administration in patients
with advanced Parkinson disease: a clinical and pharmacokinetic study.
Arch Neurol 62:905-910.
Stocchi F, Vacca L, Berardelli A, De Pandis F, Ruggieri S (2001)
Long-duration effect and the postsynaptic compartment:
study using a dopamine agonist with a short half-life.
Mov Disord 16:301-305.
Zappia M, Oliveri RL, Montesanti R, Rizzo M, Bosco D, Plastino M, Crescibene L,
Bastone L, Aguglia U, Gambardella A, Quattrone A (1999)
Loss of long-duration response to levodopa over time in PD:
implications for wearing-off.
Neurology 52:763-767.