Angioedema Ereditario Nuove Opzioni Terapeutiche

Angioedema Ereditario
Nuove Opzioni Terapeutiche
Massimo Triggiani
Immunologia Clinica ed Allergologia
Università degli Studi di Salerno
Congresso Seziono SIAIC Toscana Emilia Romagna S. Marino
Congresso Sezione SIAIC Umbria Marche
Firenze, 13 Aprile 2013
Angioedema
Classificazione degli Angioedemi Ricorrenti
• Allergico (frequentemente asssociato ad orticaria)
farmaci
alimenti
altri allergeni
• Da Carenza di C1 Inibitore
ereditario
– tipo 1: deficit antigenico: 80-85 % dei casi
– tipo 2: deficit funzionale: 10-15 % dei casi
acquisito
– tipo 1 : associato a tumori, nella maggior parte dei casi linfoproliferativi
– tipo 2 : causato da autoanticorpi anti-C1 INH (malattie autoimmuni)
• Ereditario con C1 Inibitore normale (20% Mutazioni Fattore XII)
• Da ACE inibitori
• Idiopatico (con C1 Inibitore normale)
• Istaminergico
Consensus
Conference Gargnano, 2012
• Non Istaminergico (resistente
agli antistaminici)
Patofisiologia dell’Angioedema da Carenza di C1 Inibitore
TRAUMA
C1-INH
Contact system
FXII
FXIIa
Complement system
C1
Prekallikrein
HK
Kinin
system
C42
Kallikrein
Bradykinin
C1rs
Plasminogen
C42
Bradykinin B2-R
ANGIOEDEMA
Plasmin
Fibrinolytic system
Angioedema Ereditario
Laryngeal Angioedema
Initial
1h
Therapeutic Intervention
2h
3h
4h
Occlusione
completa
Edema
parete intestinale
Raccolta Fluida
Cavo Douglas
TAC con/senza MdC
Disegno
intestinale
assente
Courtesy of M. Cancian
Frequenza degli Attacchi Acuti in Pazienti
con Angioedema Ereditario
• Più di 12 all’anno
≈ 30%
• Tra 6 e 12 all’anno
≈ 13%
• Tra 1 e 5 all’anno
≈ 23%
• Meno di 1 all’anno
≈ 28%
• Asintomatici
≈ 6%
La patofisiologia dell’HAE
e il suo trattamento
TRAUMA
C1-INH
Contact system
FXII
FXIIa
C1-INH
Complement system
C1
Prekallikrein
HK
Kinin
system
C42
ECALLANTIDE
C1-INH Kallikrein
Bradykinin
Bradykinin
B2-R
ICATIBANT
C1rs
C1-INH
Plasminogen
C1-INH
C42
C1-INH
ANGIOEDEMA
Plasmin
Fibrinolytic system
Trattamento dell’Angioedema da Carenza di C1 INH
Terapia dell’attacco acuto
Attualmente disponibili in Italia
•
Concentrato plasmatico di C1 INH (Berinert)
•
Antagonista dei recettori della bradichinina (Icatibant, Firazyr)
•
C1 INH plasmatico nanofiltrato (Cynrize)
•
C1 INH ricombinante (Ruconest)
•
In fase di registrazione
Inibitore della callicreina (Ecallantide)
Profilassi a lungo e breve termine
•
Androgeni attenuati (danazolo)
•
Agenti anti-fibrinolitici (acido tranexamico)
Results
Craig TJ et al., J Allergy Clin Immunol 124 (4): 801-8; 2009
Time to Onset of Symptom Relief
Krassilnikova S. et al., Exp Rev clin Immunol 6 (3): 327-34; 2010
C1 Inibitore Ricombinante
Zuraw et al. J Allergy Clin Immunol 126: 821, 2010
Icatibant: Mode of Action
Bradykinin
Bradykinin B2
receptor
Icatibant
Icatibant displaces bradykinin from the
bradykinin B2 receptor in a competitive
manner
FAST-2: Icatibant Provided Rapid Time to
First Symptom Improvement
Median time to first symptom improvement
Patient
p<0.001
0.8
Firazyr®
Tranexamic acid
7.9
Physician
p<0.001
1.5
Firazyr®
Tranexamic acid
6.9
0
2
4
6
8
10 Time (h)
Icatibant provided first symptom improvement at a median time of 48
minutes (0.8 h)
Cicardi et al, N Engl J Med 363: 532, 2010
FAST-2: Icatibant is Effective in Cutaneous
and Abdominal Attacks
TOR30+: median time point of symptom relief of at least 30%
1.6
Abdominal pain
p=0.026
3.5
1.5
p=0.003
Skin pain
12.0
Icatibant
Tranexamic acid (n=38)
2.6
p<0.001
Skin swelling
18.1
0
5
10
15
20
Time [h]
Icatibant provided a rapid onset of clinically significant symptom
relief of each of the different symptoms assessed
Cicardi et al, N Engl J Med 363: 532, 2010
Profilassi a Breve Termine
QUANDO
• Deve essere effettuata nei pazienti con angioedema ereditario in
previsione di eventi potenzialmente in grado di indurre un attacco:
manipolazioni del cavo orale, interventi chirurgici, esami endoscopici,
parto e situazioni di stress
COME
Androgeni attenuati (danazolo)
Agenti antibrinolitici (usati raramente)
Concentrato plasmatico di C1 INH
In ogni caso, durante la procedura deve essere disponibile una adeguata
quantità di farmaco per il trattamento dell’attacco acuto (Concentrato
plasmatico di C1 INH od icatibant)
Profilassi a Lungo Termine
QUANDO
• Le manifestazioni devono essere di tipo moderato-severo e
frequenti (più di 4 attacchi al mese) oppure di tale entità da
compromettere l’attività sociale o lavorativa per più di 24
giorni all’anno
COME
C1- Inibitore nanofiltrato (Cynrize)
Androgeni attenuati (danazolo)
Antifibrinolitici (uso pressochè limitato ai bambini)
Profilassi a Lungo Termine con C1 INH
CHANGE Study design
Week 0
Week 24
Placebo
(saline)
Placebo
(saline)
CINRYZE
CINRYZE
Randomisation
Randomised in
acute attack
trial
+
prior history ≥
2 attacks
/month
Week 12
HAE attacks treated with Open Label
CINRYZE
Zuraw BL et al. N Engl J Med 2010; 363:513-522
EU/CIN/12/0120
CHANGE part B: Normalized rate of
angioedema attacks by subjects
Normalised attack rate (no.)
25
20
15
10
5
0
Placebo
CINRYZE
Zuraw BL et al. N Engl J Med 2010; 363:513-522.
EU/CIN/12/0120
Angioedema Acquisito
Malattie Linfoproliferative
Angioedema in LES
Cugno et al. Autoimmunity Reviews 2008; 8: 156
Marker
HAE I
C1 INH Proteina
HAE II
AAE I
AAE II
N-
N-
N-
N
N
-
+++
C1 INH Attività
C4
C3
N
N
C1Q
N
N
anti-C1-INH
-
-
Legenda:
HAE: Angioedema Ereditario (Tipo I e Tipo II)
AAE: Angioedema Acquisito (Tipo I e Tipo II)
Angioedema da ACE-Inibitori
Carboxypeptidase N
Bradykinin-(1-7)
Bradykinin-(1-5)
Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg
Aminopeptidase P
ACE
ACE
Neutral endopeptidase
Effect of Stopping/Substituting ACE-I
on Angioedema
Persistence of Angioedema
16%
Angioedema of
other causes
54%
30%
Disappearance
after stopping
ARB
Disappearance of Angioedema
Reduction of Angioedema
Beltrami et al. J Hypertension 29: 2273-2277, 2011
Angioedema Allergico
Angioedema Ereditario
Angioedema: Diagnosi Differenziale
Allergico
(es. Anafilassi)
Da Carenza di C1 Inh
(es. Ereditario)
+
-
Rapida (min)
Lenta (ore)
12 - 24 h
48 - 72 h
Edema Laringeo
+/-
+
Broncospasmo
Frequente
Assente
Raro
Frequente
+
-
Triptasi
C1 INH, C4
Adrenalina
Antistaminici
Steroidi
C1 inibitore
Icatibant
Orticaria
Insorgenza
Durata
Dolore Addominale
Ipotensione
Diagnosi
Terapia
Conclusioni
Esistono oggi diverse opzioni terapeutiche estremamente efficaci per il
trattamento degli attacchi acuti di angioedema ereditario
La disponibilità di farmaci, alcuni somministrabili per via sottocutanea, ha
consentito una gestione più efficace dei pazienti ed il trattamento di un
maggior numero di attacchi
L’efficacia e la tollerabilità dei nuovi agenti terapeutici consente di
prospettarne l’uso nella profilassi a lungo termine in sostituzione degli
androgeni attenuati
Ulteriori studi sono necessari per valutare il rapporto rischio-beneficio della
profilassi a lungo termine rispetto al trattamento precoce degli attacchi
Division of Allergy and Clinical Immunology
University of Salerno
Italy
Angelica Petraroli
Maria Bova
Diomira Magliacane
Roberta Parente
Stefania Loffredo
Sergio Poto
[email protected]