ANGIOEDEMA EREDITARIO - Forum Risk Management in Sanità

Rete regionale per la prevenzione, la sorveglianza, la diagnosi, la terapia delle
malattie rare ai sensi del d.m. 18 maggio 2001, n. 279
Percorso Diagnostico, Terapeutico e Assistenziale (PDTA) relativo a:
ANGIOEDEMA EREDITARIO
Codice esenzione RC0190
Definizione
L’angioedema ereditario (AEE) è una malattia genetica caratterizzata da episodi ricorrenti di angioedema del
tessuto sottocutaneo e sottomucoso che si trasmette con carattere autosomico dominante. La prevalenza
della malattia nella popolazione generale è stimata intorno a 1/50.000 senza differenze legate ad etnie. È
dovuta a mutazioni nel gene per il C1 inibitore (C1-INH) (SERPING1) localizzato sul cromosoma 11, che
determinano una riduzione dei livelli plasmatici della proteina (AEE tipo I, 85% dei casi) o la sintesi di una
proteina non funzionante (AEE tipo II, 15% dei casi). Sono state descritte oltre 200 diverse mutazioni
responsabili della malattia e circa il 25% di esse sono mutazioni di nuova insorgenza.
Gli episodi di angioedema sono dovuti a produzione locale di bradichinina che si genera per incongrua
attivazione del sistema di contatto di cui C1-INH è la principale proteina regolatrice.
Popolazione a cui rivolgersi (criteri d'ingresso)
La diagnosi di AEE va sospettata:
1. Nei casi di angioedema ricorrente senza orticaria e senza ovvia causa scatenante, che non rispondono al
trattamento con antistaminico, cortisone e adrenalina.
2. Nei casi di sintomatologia dolorosa addominale ricorrente e autolimitantesi senza causa identificabile.
3. Nei casi di edema laringeo recidivante a causa non identificata.
Il sospetto si rafforza se è presente familiarità per angioedema e se i livelli sierici della quarta frazione del
complemento (C4) sono nettamente ridotti.
Criteri diagnostici
Criteri di diagnosi che si ritiene debbano essere soddisfatti per effettuare un'esenzione per malattia rara
ELEMENTI CLINICI
1. angioedema sottocutaneo, non improntabile, non pruriginoso, non eritematoso, autolimitantesi,
solitamente ricorrente e di lunga durata (più di 12 ore), con nessuna o scarsa orticaria, talvolta preceduto da
eruzione cutanea (tipo eritema marginato).
2. dolori addominali ricorrenti (spesso con vomito e/o diarrea) senza altra causa, a risoluzione spontanea in
12-48 ore.
3. edemi ricorrenti laringei.
4. storia familiare conclamata di angioedema da carenza di C1 inibitore.
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DATI LABORATORISTICI
1. Livelli antigenici di C1-Inibitore <50% del normale in 2 determinazioni separate e dopo il primo anno di
vita.
2. Livelli di attività funzionale di C1-Inibitore <50% del normale in 2 determinazioni separate e dopo il primo
anno di vita.
3. Mutazione del gene di C1 inibitore che altera la sintesi e/o la funzionalità della proteina.
La diagnosi può essere stabilita in presenza di almeno un criterio clinico e di almeno un criterio di
laboratorio. In presenza del solo criterio clinico 4 e di un criterio di laboratorio, il paziente è definito
"portatore asintomatico".
ELEMENTI STRUMENTALI
Non applicabile.
NOTA
Per gli aspetti comuni a tutte le malattie rare di origine genetica consulta il documento: ''L'attività di
genetica medica e la diagnosi di malattia rara''.
ULTERIORI ELEMENTI (NON ESSENZIALI PER LA DIAGNOSI)
Non applicabile.
CONDIZIONI CLINICHE CORRELATE CON LA PATOLOGIA IN OGGETTO DA NON CERTIFICARE
Non applicabile.
Criteri terapeutici
TERAPIE MEDICHE
Scopo del trattamento è I) evitare la mortalità; II) eliminare o ridurre il periodo di invalidità correlato alla
malattia.
La terapia dell’angioedema ereditario si basa su:
I) trattamento al bisogno degli attacchi;
II) profilassi a lungo termine (prevenzione delle recidive di angioedema);
III) profilassi a breve termine (prevenzione degli attacchi in situazioni particolari).
Trattamento degli attacchi acuti
Tutti i pazienti nei quali è stata posta diagnosi di AEE ancorché asintomatici, devono avere sempre a
disposizione farmaci di dimostrata efficacia per il trattamento di due attacchi.
Vanno sempre trattati gli edemi coinvolgenti il cavo orale, il volto, le vie aeree superiori e l’addome. Negli
edemi cutanei periferici l’opportunità di trattare può essere determinata considerando il grado di temporanea
invalidità che ne può derivare.
Il trattamento va effettuato all’esordio della sintomatologia perché questo aumenta l’efficacia.
E’ altamente raccomandabile istruire i pazienti all’auto somministrazione dei farmaci o comunque al
trattamento domiciliare.
Farmaci disponibili in Italia per il trattamento al bisogno degli attacchi
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- Derivato plasmatico di C1-INH umano (Berinert®, CSL Behring): efficace alla dose di 20 UI/kg per via
endovenosa (e.v.).
Non essendo documentati problemi derivanti dall’impiego di dosi maggiori, nella pratica non viene scartato il
contenuto dei flaconi eccedente le 20 UI/kg (ad esempio per un paziente di 70 Kg si infondono 3 flaconi da
500 U). Il prodotto è stato usato senza complicanze in corso di gravidanza, nell’allattamento e in età
pediatrica.
- C1-INH umano ricombinante (Ruconest®, SOBI): efficace alla dose di 50 UI/kg per via endovenosa.
L’estensione in aperto degli studi clinici ha dimostrato che 2100 UI (1 flacone) di Ruconest® risolvono la
maggior parte degli attacchi per cui si raccomanda, nella pratica clinica, l’infusione di 2100 UI e.v. seguite da
altre 2100 se entro due ore non si è registrato un miglioramento dei sintomi. I pazienti che devono ricevere
Ruconest, prodotto in conigli transgenici, vanno testati per la presenza di IgE contro l’epitelio di coniglio per
prevenire la possibilità di reazioni sistemiche.
- Icatibant acetato (Firazyr®, Shire), antagonista dei recettori per la bradichinina: efficace alla dose di 30 mg
somministrati per via sottocutanea (s.c.).
Frequentemente provoca una reazione flogistica nel sito di iniezione s.c. a regressione spontanea entro due
ore. In caso di recidiva o mancata risposta, il trattamento può essere ripetuto per due volte a distanza di 6
ore dalla precedente somministrazione. E’ preferibile evitare l’impiego di icatibant nei soggetti con malattia
coronarica attiva per il rischio che l’antagonizzazione dei recettori B2 blocchi la dilatazione coronarica in
risposta alla bradichinina.
- Derivato plasmatico di C1-INH umano (Cinryze®, ViroPharma SPRL): efficace alla dose di 1000 U/die per
via endovenosa (e.v.).
Si somministrano 1000 unità di Cinryze® al primo segno di insorgenza di un attacco acuto; una seconda
dose di 1000 unità può essere somministrata se il paziente non risponde adeguatamente dopo 60 minuti. Il
medicinale ricostituito deve essere somministrato per iniezione endovenosa alla velocità di 1 ml al minuto.
Per il trattamento, la prevenzione di routine e la prevenzione pre-procedura negli adolescenti, la dose è la
stessa di quella raccomandata per gli adulti. La sicurezza e l'efficacia di Cinryze® nei bambini prima
dell'adolescenza non sono state ancora stabilite.
Con tutti i preparati, l'inizio della risoluzione dei sintomi si apprezza nell'arco di 30-60 minuti negli attacchi
addominali e laringei; entro 2 ore negli edemi cutanei.
-------------------------------------------------------------------------Terapia profilattica continuativa
E’ indicata nei casi di malattia severa. Va preso in considerazione un trattamento di profilassi con acido
tranexamico o danazolo nei pazienti che eseguono due o più trattamenti al mese per attacchi acuti e
presentano ancora un’elevata invalidità correlata alla malattia.
La scelta tra questi due farmaci deve tenere conto delle controidicazioni, minori per l’acido tranexamico e
dell’efficacia, nettamente maggiore per il danazolo.
La dose iniziale di acido tranexamico è 1 g per via orale (os): 2 compresse da 500 mg 3 volte al giorno
nell’adulto e 15 mg/Kg nei bambini. Se si ottiene un risultato positivo, il dosaggio può essere ridotto in base
alla risposta clinica.
Il danazolo si inizia a 400/600 mg al giorno per os e quindi si riduce alla dose minima efficace che
generalmente è tra 50 e 200 mg al giorno. Il danazolo va evitato durante l'accrescimento, in gravidanza e
nell’allattamento. La terapia con danazolo può comportare effetti collaterali correlati a potenziale
epatotossicità inclusa la possibilità di indurre epatomi e, in rarissimi casi, epatocarcinomi e, in particolare
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nelle donne, alla residua attività ormonale. I pazienti in trattamento vanno quindi attentamente monitorati.
Va presa in considerazione una profilassi con infusioni programmate del derivato plasmatico di C1-INH, in
dose di 1.000 UI e.v. ogni 3-4 giorni, nei pazienti che utilizzano 4 o più trattamenti al mese per attacchi acuti
e presentano ancora elevata invalidità correlata alla malattia. Il solo farmaco ad oggi approvato con questa
specifica indicazione è il Cinryze®.
-------------------------------------------------------------------------Profilassi a breve termine
E’ indicata in caso di interventi che possono scatenare episodi di angioedema e quindi soprattutto in
occasione di manovre sul cavo orale che comportano rischio di edema laringeo. Si effettua con la
somministrazione di Berinert® 1.000 U entro le 6 ore precedenti l’intervento. Come alternativa, la profilassi a
breve termine può essere attuata con danazolo alla dose di 600 mg/die da iniziare 6 giorni prima
dell’intervento e da proseguire nei 3 giorni successivi.
Cinryze® possiede l'indicazione alla somministrazione per la profilassi a breve termine: si somministrano
1000 U e.v. nelle 24 ore precedenti una procedura medica, odontoiatrica o chirurgica.
Quale che sia la profilassi effettuata, i pazienti con AEE che si sottopongono a manovre sul cavo orofaringeo devono avere sempre a disposizione i farmaci di dimostrata efficacia per il trattamento dell’attacco.
Terapia
Dosaggio da utilizzare
Criteri per iniziare la
terapia
Criteri per terminare la
terapia
TERAPIA DELL'ATTACCO ACUTO
Derivato plasmatico di
C1-INH umano
(Berinert®)
20 UI/Kg e.v.
Manifestazioni cutanee
e/o addominali e/o laringee di angioedema.
/
C1-INH umano ricombinante (Ruconest®)
Icatibant acetato
(Firazyr®)
2100 UI e.v.
30 mg s.c.
N.B. Utilizzabile in gravidanza, allattamento,
età pediatrica.
Manifestazioni cutanee
e/o addominali e/o laringee di angioedema.
N.B. Ripetere 2100 UI
dopo 2 ore in assenza
di risposta.
Testare per IgE anti-epitelio di coniglio prima di
iniziare l’uso.
Manifestazioni cutanee
e/o addominali e/o laringee di angioedema.
N.B. Ripetere fino a due
volte a distanza di almeno 6 ore in caso di mancata risposta o recidiva
dei sintomi.
Evitare in presenza di
malattia coronarica attiva.
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/
/
Terapia
Dosaggio da utilizzare
Derivato plasmatico di
C1-INH umano
(Cinryze®)
1000 U/die e.v.
Criteri per iniziare la
terapia
Manifestazioni cutanee
e/o addominali e/o laringee di angioedema.
Criteri per terminare la
terapia
/
N.B. una seconda dose
può essere somministrata se il paziente non
risponde entro 60 minuti.
Farmaco da utilizzare in
adulti e adolescenti; negli adolescenti la dose è
la stessa.
PROFILASSI
A LUNGO TERMINE
Acido tranexamico
1 g x 3/die.
15 mg/Kg nei bambini.
Danazolo
200 mg/die
Derivato plasmatico di
C1-INH umano
(Cinryze®)
1000 UI e.v. ogni 3-4
giorni.
PROFILASSI A BREVE
TERMINE
Derivato plasmatico di
C1-INH umano
(Berinert®)
Danazolo
Derivato plasmatico di
C1-INH umano
(Cinryze®)
20 UI/Kg e.v.
600 mg/die per os
1000 U/die e.v.
Nei pazienti che eseguono due o più trattamenti al mese per attacchi acuti e presentano
un’elevata invalidità correlata alla malattia.
Nei pazienti che eseguono due o più trattamenti al mese per attacchi acuti e presentano
un’elevata invalidità correlata alla malattia.
Nei pazienti intolleranti
o insufficientemente
protetti dai trattamenti
orali, che necessitano
da almeno 3 mesi di 4 o
più trattamenti in acuto
al mese.
Insuccesso terapeutico
nella prevenzione delle
recidive, effetti collaterali.
In un’unica somministrazione entro le 6 ore
precedenti l’intervento.
6 giorni prima di intervento chirurgico che
può determinare comparsa di manifestazioni
di angioedema.
24 ore precedenti una
procedura medica,
odontoiatrica, chirurgica.
/
INTERVENTI CHIRURGICI
Non applicabile.
PIANO RIABILITATIVO
Non applicabile.
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Insuccesso terapeutico
nella prevenzione delle
recidive, effetti collaterali.
Insuccesso terapeutico
nella prevenzione delle
recidive, effetti collaterali.
3 giorni dopo l'intervento.
/
Aspetti assistenziali
Prevista invalidità civile (età adulta)
NOTA
Per gli aspetti comuni a tutte le malattie rare consulta il documento: ''Tutele sociali per i pazienti affetti da
malattia rara''.
Monitoraggio
ELENCO DEGLI ESAMI/VISITE DA PROPORRE AL PAZIENTE DURANTE IL FOLLOW-UP CLINICO
Esame/Procedura
Sierologia per virus HBV, HCV e HIV.
Esami ematochimici (emocromo, transaminasi,
creatinina, colesterolo totale, colesterolo HDL, colesterolo LDL, trigliceridi, creatinfosfochinasi/CK,
esame urine completo) ed ecografia epatica.
Indicazioni
Pazienti trattati con C1 inibitore derivato plasmatico.
Pazienti in profilassi a lungo termine con danazolo
(prima di iniziare il trattamento, dopo 6 mesi e quindi una volta all’anno).
ELENCO DEGLI SPECIALISTI DA COINVOLGERE
Visita specialistica
Odontoiatra
Ginecologo
Indicazioni
Interventi sul cavo orale.
Terapia anticoncezionale, assistenza ostetrica.
SVILUPPO DI DATASET MINIMO DI DATI
Dati anamnestici e di base
Caratteristiche dei sintomi.
Età d'insorgenza dei sintomi.
Familiarità.
Fattori scatenanti.
Dati legati al singolo controllo clinico
Numero, gravità, localizzazione e durata degli attacchi.
Terapie utilizzate in acuto e in profilassi.
Effetti avversi di terapia in acuto e profilattica.
Eventuale necessità di ricovero in ospedale o procedure in urgenza.
Assenza dal lavoro/studio per malattia.
INDICI DI OUTCOME
Evitare la mortalità ed eliminare o ridurre il periodo d’invalidità correlato alla malattia, riducendo la durata e la
gravità degli attacchi.
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Bibliografia essenziale
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Il presente documento è stato prodotto nell'ambito del progetto: Sviluppi della rete
regionale per le malattie rare in Lombardia - d.g.r. n.VII-9459 del 20/05/2009
Redazione a cura degli specialisti dei Presidi di Rete
Contenuti aggiornati a Giugno 2012
Ulteriori revisioni:
07-2014
03-2015
Per l'elenco completo dei partecipanti al progetto consulta il documento
''Composizione del gruppo di lavoro''
Per ulteriori informazioni:
Web: http://malattierare.marionegri.it - E-mail: [email protected]
Telefono: 035-4535304 - Fax: 035-4535373
Riferimenti bibliografici
I contenuti del presente documento possono essere utilizzati citando la fonte originale:
Percorso Diagnostico, Terapeutico e Assistenziale (PDTA) relativo a:
ANGIOEDEMA EREDITARIO - codice esenzione RC0190
A cura degli specialisti della Rete Regionale per le Malattie Rare - Lombardia
Contenuti aggiornati a Giugno 2012
Ulteriori revisioni:
07-2014
03-2015
http://malattierare.marionegri.it/content/view/111/107
Stampato il: 17/11/2015
Rete regionale per la prevenzione, la sorveglianza, la diagnosi, la terapia delle
malattie rare ai sensi del d.m. 18 maggio 2001, n. 279
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