1 - Shire

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1 - Shire

I MANUALI DI
C
LINICAL
PRACTICE
Il management del paziente
con Angioedema Ereditario
Definizione e classificazione
Manifestazioni cliniche e criteri diagnostici
Patogenesi dell’angioedema ereditario
Trattamento farmacologico
Messaggi per la pratica clinica
2
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3
SOMMARIO
Sommario
Introduzione
Pagina
5
Definizione e classificazione
Pagina
7
Manifestazioni cliniche e criteri diagnostici
Pagina
14
Patogenesi dell’angioedema ereditario
Pagina
22
Trattamento farmacologico
Pagina
27
Messaggi per la pratica clinica
Pagina
35
4
I MANUALI DI CLINICAL PRACTICE
FACULTY
Mauro Cancian
Clinica Medica I, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Università di Padova
Marco Cicardi
Medicina Interna, Ospedale Luigi Sacco,
Università degli Studi di Milano
Enrico Cillari
Immunologia Clinica, Unità Operativa di Patologia Clinica,
Azienda Ospedaliera “Cervello” di Palermo
Vincenzo Montinaro
Divisione di Nefrologia, Trapianti e Dialisi,
Azienda Ospedaliera Universitaria “Consorziale Policlinico” di Bari
Roberto Perricone
Allergologia e Immunologia Clinica, Università Tor Vergata di Roma
Massimo Triggiani
Allergologia e Immunologia Clinica, Università Federico II di Napoli
Andrea Zanichelli
Dipartimento di Scienze Cliniche, Ospedale Luigi Sacco,
Università degli Studi di Milano
5
INTRODUZIONE
Introduzione
angioedema ereditario (AEE) è una malattia genetica che colpisce presumibilmente un numero
di persone compreso tra 1:10.000 e 1:50.000.
Rientra, quindi, nella categoria delle malattie rare.
Queste sono oltre cinquemila, e complessivamente
rappresentano circa il 10% delle patologie umane. Si
tratta di affezioni ad andamento cronico, invalidante o
con decorso fatale: è stimato che solamente 1/3 dei pazienti potrà essere curato e avere una vita accettabile.
Infatti, a causa della loro rarità sono malattie difficili
da diagnosticare e da curare, e la loro limitata conoscenza comporta - per coloro che ne sono affetti e per
i loro familiari - notevoli difficoltà nell’individuare i
Centri specializzati nella diagnosi e nella cura e,
quindi, nell’accesso agli eventuali trattamenti disponibili, con il risultato di ritardi inutili nella diagnosi, con
visite mediche multiple e prescrizione di farmaci e
trattamenti che spesso risultano inappropriati e persino
dannosi (Figura 1).
Altra criticità è la carenza di informazioni e di strumenti che aiutino il medico nella formazione e nella
pratica clinica: l’identificazione di queste malattie e il
L’
progresso nella ricerca di nuove procedure per la loro
diagnosi e terapia si fondano - né potrebbe essere diversamente - proprio sulla diffusione delle conoscenze
scientifiche già acquisite. Eppure, si stima che mediamente ci vogliano dai 3 ai 5 anni per arrivare a una diagnosi di malattia rara e non è raro raggiungere i 7; nel
caso specifico dell’angioedema ereditario, la diagnosi
può arrivare anche dopo 15 anni dall’esordio dei sintomi (Figura 2).
Appare evidente che, dalla diagnosi all’impostazione
della terapia farmacologica - classificata come orfana,
al pari della scarsa assistenza e della gestione delle
complicanze invalidanti o della disabilità residua - si
I PAZIENTI CON MALATTIE RARE PAGANO RITARDI E
ANCHE ERRORI DI DIAGNOSI CON LA CONSEGUENZA
DI RICEVERE SPESSO TRATTAMENTI INAPPROPRIATI
SE NON DANNOSI
Figura
1 Stato dell’arte malattie rare: EURORDIS survey
Il 25% dei pazienti aspetta tra i 5 e i 30 anni per una diagnosi
Il 40% dei pazienti ha una diagnosi errata, con conseguenti interventi
medico-chirurgici inappropriati
Al 33% dei pazienti la diagnosi è stata comunicata in termini “non soddisfacenti”;
nel 12.5% dei casi in modo “inaccettabile”
Nel 25% dei casi, la natura genetica della malattie non è stata comunicata al paziente
o alle famiglie. Nel 50% soltanto, è stato fornito un counselling genetico
Nel 25% dei casi, la diagnosi è stata posta in regioni territoriali diverse dalla propria
e il 2% in altro paese
Tratto da: The Voice of 12,000 Patients”, EURORDIS, www. Eurordis. org
6
Da qui emerge la necessità
di:
2 Tempo trascorso tra inizio dei sintomi e diagnosi
• diffondere la conoscenza
della malattia per favorirne
18
la diagnosi;
16
14
• realizzare la disponibilità
12
piena, e ai più alti livelli
10
qualitativi, dei farmaci e dei
8
presidi terapeutici, anche a
6
fini di prevenzione;
4
• sostenere e favorire l’ac2
cesso di tutti i pazienti alle
0
terapie;
Germania
Francia
UK
Italia
Spagna
• sostenere e individuare
EurordisCare2. Survey of the delay in diagnosis
un’organizzazione capillare
for 8 rare diseases in Europe. http://www.eurordis.org
dell’attività di assistenza.
Pertanto,
è
importante
fornire
al medico specialista
NEL CASO SPECIFICO DELL’ANGIOEDEMA EREDITARIO,
indicazioni di best clinical practice, tratte dalle conoLA DIAGNOSI PUÒ ARRIVARE ANCHE DOPO 15 ANNI
scenze disponibili in letteratura e che riportino le opinioni condivise dagli Esperti, anche sulla base delle
DALL’ESORDIO DEI SINTOMI
esperienze dirette.
Questo numero di Clinical Practice riporta le informazioni più importanti raccolte nelle varie fasi del
percorso che ha coinvolto numerosi Esperti in una
devono affrontare problemi complessi, diversi per età
serie di incontri di approfondimento, con particolare
ma comunque coinvolgenti ogni sfera nella vita del pariferimento agli aspetti clinici e gestionali legati a:
ziente: familiare, sociale, psicologica.
• patogenesi dell’angioedema ereditario/acquisito e
Nell’angioedema ereditario, ritroviamo, appunto, tutte
ruolo della bradichinina;
le criticità fin qui riportate.
• patologia e diagnosi differenziale;
Infatti la malattia - caratterizzata da crisi spontanee e
• terapia dell’angioedema ereditario.
ricorrenti di gonfiore della pelle o delle mucose, quindi
L’obiettivo finale è aumentare le conoscenze sulle peda possibili disturbi addominali o della respirazione,
culiarità della patologia e definire un percorso diacon pericolo di vita in caso di crisi laringee - spesso
gnostico-terapeutico standard, approfondendo i temi
non viene riconosciuta, oppure viene scambiata con
anche attraverso casi clinici di angioedema come sinmalattie più comuni, come allergie, coliche o appentomo isolato.
dicite.
Anni
Figura
Bibliografia essenziale
Agostoni A, Aygoren-Pursun E, Binkley KE et al. Hereditary and acquired angioedema: problems and prognosis. Proceedings of
the Third C1 esterase inhibitory deficiency Workshop and beyond. J Allerg Clin Immunol 2004; 114: S51-131.
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SIMEU Journal. Angioedema ereditario in pronto soccorso: il ruolo dell’inibitore della C1-esterasi. Vol. 3 Settembre 2010.
7
DEFINIZIONE E CLASSIFICAZIONE
Definizione e
classificazione
angioedema ereditario (HAE) è una malattia rara
che nella maggior parte dei casi è trasmessa come
carattere autosomico dominante ed è dovuta a una
mutazione del gene che codifica per l’inibitore del C1
(C1-INH) sul cromosoma 11. Ad oggi sono state identificate oltre 180 mutazioni del gene; tuttavia circa un
quarto dei pazienti non presenta ascendenti affetti,
avendo acquisito una mutazione de novo.
La mutazione provoca un deficit dell’inibitore funzionale del C1, che si estrinseca in un ridotto livello
sierico per diminuita sintesi o in una ridotta attività
dell'inibitore dell'esterasi C1; entrambi le circostanze
determinano l’attivazione della via classica del complemento. L'attivazione incontrollata del complemento genera mediatori vasosattivi che inducono
edema: il quadro clinico dell'angioedema ereditario è
L'
caratterizzato da edema ricorrente del tessuto sottocutaneo - al viso e alle estremità - e delle mucose - più
di frequente della laringe e dell'intestino (Figura 1).
Esistono due tipi principali di angioedema ereditario
da carenza di C1 inibitore:
• il tipo I - riscontrato nell’85% dei casi - caratterizzato da concentrazioni marcatamente ridotte
dell’inibitore (dal 5 al 30% del normale);
• il tipo II - colpisce il 15% dei casi - caratterizzato
L'ANGIOEDEMA EREDITARIO COMPARE IN PERSONE
PRIVE DELLA CAPACITÀ DI SINTETIZZARE
C1 INIBITORE NORMALMENTE FUNZIONANTE
Figura
1 Classificazione dell’angioedema senza orticaria secondo le caratteristiche
cliniche o eziopatogenetiche (n=776)
Pazienti
Numero %
Rapporto
Età all’esordio, anni
maschi/femmine Mediana Range
Correlato ad un fattore specifico*
124
16
0.51
39
13-76
Malattia/infezione autoimmune
55
7
0.62
49
3-78
ACE-inibitore correlato
85
11
0.93
61
32-84
Da deficit di C1-inibitore
Ereditario
Acquisito
197
183
14
25
0.88
1.8
8
56.5
1-34
42-76
Eziologia non nota (idiopatica)
294
38
Istaminergico
254
0.56
40
7-86
Non-istaminergico
40
1.35
36
8-75
Edema periferico/generalizzato
21
0.17
-
3
*Correlato al cibo, ad un farmaco, a puntura di insetto, ad un allergene ambientale o ad altro stimolo fisico
Zingale LC, et al. CMAJ 2006
8
Figura
Ruolo dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) nella regolazione
2 dei
sistemi renina-angiotensina e callicreina-chinina
Recettore AT2
HMWK
Callicreina plasmatica
Angiotensina I
Bradichinina
Arg Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu
Arg Pro Pro Gly Phe Ser Pro Phe Arg
ACE
Arg Arg Val Tyr Ile His Pro Phe
Arg Pro Pro Gly Phe
Ser Pro
Phe Arg
Angiotensina II
Recettore AT1
HMWK: Chininogeno ad alto peso molecolare
Bas M. et al. Allergy 2007
ESISTONO DUE TIPI DI ANGIOEDEMA EREDITARIO,
DETERMINATI DA DIFFERENTI MUTAZIONI DEL GENE
CHE CODIFICA PER L’INIBITORE C1
da quantità normali o elevate di una proteina immunologicamente cross-reagente, ma funzionalmente inattiva.
Essi sono indistinguibili dal punto di vista clinico, ma
determinati da mutazioni con effetti differenti. Nel
tipo I, la mutazione impedisce la sintesi di un prodotto
proteico ritrovabile nel palsma, per cui è caratterizzato da un basso livello sia antigenico che funzionale
dell’inibitore del C1. La mutazione che provoca il tipo
II, quasi sempre localizzata nell’esone 8 a livello o in
vicinanza del sito attivo, consente la produzione di
una proteina misurabile nel plasma ma alterata nella
sua funzione: i livelli del C1 inibitore antigenico sono
normali o talvolta aumentati, ma i livelli di quello funzionale sono ridotti.
E’ stato descritto, inoltre, un terzo tipo di angioedema
familiare (HAE di tipo III), nel quale tuttavia risultano normali sia i livelli dell’inibitore antigenico che
quelli funzionali.
Nei primi casi descritti, la patologia era presente solo
nelle donne e correlava con variazioni fisiologiche o
farmacologicamente indotte dei livelli di estrogeni.
Successivamente sono state comunque riconosciute famiglie in cui la malattia era presente anche in soggetti
maschi. In alcune famiglie la malattia segrega con mutazioni del gene per il fattore XII sul cromosoma 5.
Pertanto, ad oggi si distinguono due categorie principali di angioedema ereditario:
• HAE da deficit genetico del C1 inibitore, che include il tipo I e II;
• HAE con livelli normali di C1 inibitore, tipo III,
che include:
- variante con mutazioni del gene che codifica per
il fattore XII,
- variante idiopatica.
Oltre all’angioedema ereditario, sono state descritte
due forme acquisite, sintomatologicamente indistinguibili dalla forma ereditaria: una caratterizzata da carenza di C1 inibitore, l’altra da alterato catabolismo di
peptidi vasoattivi.
ANGIOEDEMA DA CARENZA
ACQUISITA DI C1 INIBITORE (AAE)
L’angioedema da carenza acquisita di C1 inibitore,
spesso identificato semplicemente con angioedema
acquisito, è una condizione ancora più rara dell’angioedema ereditario ed è associata frequentemente a
9
malattie linfoproliferative e/o anticorpi anti-C1 inibitore, piu raramente è stata descritta nel contesto di
malattie autoimmuni, infezioni, neoplasie.
In questi casi la carenza di C1 inibitore è dovuta ad
aumentato consumo come ben documentato in presenza di anticorpi diretti contro il C1 inibitore. La presentazione clinica è simile a quella dell’angioedema
ereditario, ma per la trasmissione manca la familiarità, e generalmente si manifesta dopo la quarta decade di vita.
ANGIOEDEMA ACQUISITO
FARMACO-INDOTTO
Aumentate concentrazioni di bradichinina possono
derivare anche da alterazioni del metabolismo della
bradichinina stessa. E’ il caso dell’angioedema da
ACE-inibitori (ACE-i). Infatti, l’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) svolge due funzioni:
a) converte l’angiotensina I in angiotensina II,
b) inattiva la bradichinina (Figura 2). Pertanto, l’inibizione farmacologica dell’ACE riduce il catabolismo della bradichinina.
L’incidenza di angioedema da ACE-i è piuttosto
bassa: 0.1-1% in pazienti trattati con ACE-i. La popolazione africana e il sesso femminile sono i più col-
OLTRE ALLE FORME DI ANGIOEDEMA EREDITARIO,
SONO STATE DESCRITTE ANCHE FORME ACQUISITE
COME QUELLA INDOTTA DA ACE-INIBITORI
piti. L’insorgenza della sintomatologia non ha un andamento costante: è più frequente dopo il primo mese
di trattamento, ma sono descritti casi anche dopo 10
anni di trattamento. Negli ultimi anni si è comunque
riscontrato un aumento di angioedema da utilizzo di
ACE-i: circa il 30% dei pazienti visitati al Pronto Soccorso per angioedema ha sviluppato sintomi legati all’utilizzo di ACE-i.
Di eziologia diversa è, invece, l’angioedema associato
all’utilizzo di anti-infiammatori non steroidei (FANS)
o di salicilati, dovuto all’eccessiva produzione di prostaglandine, e spesso associato a orticaria.
Infine, esistono alcune forme di angioedema indistinguibili sintomatologicamente dall’AAE, tuttavia
senza deficit di C1-INH o pregresso utilizzo di farmaci, e non responsivi agli anti-istaminici; per questi
motivi vengono indicati con il termine di angioedema
idiopatico non istaminergico (AEI).
C1- inibitore e l’attivazione del complemento
Come accade per altri sistemi operanti nell'organismo,
quali quello della coagulazione e quello delle chinine,
l’attivazione del complemento avviene con un meccanismo detto a cascata, per attivazione sequenziale dei
vari componenti complementari che circolano in
forma inattiva.
L’attivazione della via classica dipende dalla interazione di tre proteine del complemento, C1, C4 e C2,
con il complesso antigene-anticorpo.
La reazione inizia con il legame del C1 alle immunoglobuline di tipo IgG1, IgG3 e IgM fissate a un antigene multivalente. Il primo componente del
complemento (C1) è costituito da tre sub componenti,
C1q, C1r e C1s.
Il C1q è composto da sei catene disposte radialmente
a ombrello e svolge un'azione di ricognizione legandosi specificamente alla regione Fc delle immunoglobuline. Il C1r e il C1s svolgono, invece, un’azione
enzimatica: il legame di due o più catene di C1q alle
immunoglobuline attiva il C1r, che a sua volta attiva il
C1s.
C1r e C1s scindono enzimaticamente le componenti
C4 e C2 della cascata complementare - il C4 in due
frazioni: il C4a e C2b che rimangono in circolo e il
C4b e C2a che si legano covalentemente alla membrana cellulare. C1s attiva il C2 in due frazioni: la C2a
e la C2b. La C2b rimane in fase fluida mentre la C2a
si lega al C4b, dando luogo al complesso C4b-C2a.
10
Figura
1
Ruolo del C1 inibitore
Via classica del complemento
C1q
C1r
C1r
C1sC1s
Via d’attivazione del contatto
Fattore
XII
Chininogeno ad alto
peso molecolare
C1INH e
ecallantide
Fattore XI
Proteasi
C1 del
complemento
C1INH
Attivazione
C1q
C1r
C1r
C1sC1s
C1INH
C4C
2
Assemblaggio
C3 convertasi
+
C1q
C1r
C1r
C1sC1s C4b
C2a
Fattore +
XIIa +
+
Chininogeno ad alto Via fibrinolitica
peso molecolare
Plasminogeno
+
+
Fattore
XIa
+
C1INH
Chininogeno ad alto
peso molecolare
Callicreina
+
Plasmina
Fibrina
+
C1INH
Degradazione
della fibrina
Chininogeno ad alto
peso molecolare
Precallicreina
C1INH e
ecallantide
C1INH
C1INH
+
Chininogeno ad alto
Bradichinina peso molecolare
Callicreina
Recettore B2
Icatibant
della bradichinina
Membrana
cellulare
BL Zuraw. N Engl J Med 2008
Questo complesso costituisce l'enzima C3 convertasi
della via classica, capace di legarsi al C3 e di scindere
C3 in C3a (anafilotossina) e in C3b, che si lega alla
membrana cellulare, formando la C5 convertasi.
Tale cascata è regolata da molecole inibitrici della via
classica: il C1 inibitore (C1-INH), il C4 binding protein (C4bp), e la serina-proteasi, detta fattore I.
Il C1-INH è una SERPINa - acronimo di SERine Protease INhibitor, ossia un inibitore delle proteasi seriniche, e agisce bloccando le attività enzimatiche del
complesso C1s e C1r; inoltre, è il più importante inibitore fisiologico del sistema di contatto della coagulazione.
Il C4bp inibisce la via classica del complemento provocando la dissociazione del dimero C4b,2a e facilitando l’azione inibitrice del fattore I sul C4b, da cui
deriva il C4bi (inattivato).
Le restanti componenti della cascata complementare
(C5, C6, C7, C8, C9) si legano in successione alla
membrana cellulare, inserendosi nel contesto dello
strato lipidico della parete cellulare. L'ultimo componente della cascata, il C9, ha la capacità di polimerizzare nel punto in cui si è inserito, formando dei pori
nella membrana cellulare, attraverso i quali acqua e
ioni hanno libero accesso all'interno della cellula, determinandone dapprima il rigonfiamento osmotico e,
poi, la lisi.
Ancora, la proteolisi dei componenti C3, C4 e C5 genera i relativi frammenti, che si assemblano tra loro
nelle varie fasi di attivazione del complemento e i
frammenti C3a, C4a e C5a, ad attività anafilotossininica, che inducono una risposta infiammatoria fissandosi ai relativi recettori di membrana presenti
prevalentemente sui mastociti, sui neutrofili, sulle cellule endoteliali.
Il C1 inibitore regola tre sistemi a cascata: la via clas-
11
sica del complemento; il sistema callicreina-chinina
del sistema di contatto; la via fibrinolitica.
Nell’attivazione della via classica del complemento,
la proteasi C1 è attivata e, quindi, assembla la C3 convertasi.
Il C1 inibitore svolge un ruolo primario nell'attivazione della via classica del complemento, nella formazione di chinina del sistema di contatto e nella
fibrinolisi (figura 1); la disfunzione causa perdita dell'omeostasi con disegolazione del complemento e conseguente attivazione del sistema di contatto.
In assenza della funzionalità di C1-INH, l'attivazione
di C1 porta a un'incontrollata attività C1, con esaurimento di C4 e C2 e rilascio di un peptide vasoattivo la bradichinina - da C2.
L'edema episodico, localizzato, che non conserva l'impronta, deriva infatti dagli effetti vasodilatatori della
bradichinina sulle venule postcapillari.
Nella via di attivazione da contatto, tracce di fattore
XIIa attivano altro fattore XII e la precallicreina. Il fattore XIIa attivato a sua volta attiva il fattore XI in fattore XIa, portando ad aumento della formazione di
fibrina.
Il fattore XIIa attivato e la callicreina si attivano reciprocamente e, quindi, la callicreina plasmatica cliva il
chininogeno ad alto peso molecolare con rilascio di
bradichinina.
Lungo la via fibrinolitica, infine, il plasminogeno attivato a plasmina (una serina-proteasi) dal fattore XII,
determina la lisi della fibrina.
CASO CLINICO
Qualità della vita e patologie associate ad angioedema ereditario
•
•
Donna di 37 anni affetta da crisi di angioedema
cutaneo e delle mucose del volto, scarsamente
responsive a steroidi e anti-istaminici, e scatenate
da microtraumi cutanei: il lavarsi il viso o i capelli o lo struccarsi comportano la comparsa di
angioedemi dolorosi e urenti.
Familiarità per angioedema assente. La sintomatologia è tale da compromettere severamente le
capacità relazionali: la paziente non si lava per timore di angioedemi, non esce di casa, ha fotofobia con conseguente incupimento del tono
dell’umore.
•
Gli esami di laboratorio rivelano valori anticorpali alterati [IgG1mg/dl = 261 (vn.580-700);
IgG2=258 (vn.290-350); IgG3 = 13 (vn.68-82);
IgG4 = 9 (vn.29-35); sIgA = 1.82 (5-20)], con alterato rapporto CD4/CD8 e, a sorpresa, valori
dell’angiotensin converting enzyme (ACE) aumentati [(ACE = 29.8 (vn.<20)]. Tuttavia la paziente, che è, inoltre, intollerante al glutine e ai
derivati del latte, mostra valori di C1 inibitore
funzionale e quantitativo normali, eccetto un modesto consumo del complemento nelle fasi acute
dell’attacco.
Figura
1 Ruolo dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE)
Induce la conversione di angiotensinogeno in angiotensina I e II
Induce la degradazione della bradichinina in peptidi inattivi
Gli ACE-inibitori riducono chemotassi neutrofila polmonare in evidenze sperimentali
(di stress respiratorio acuto, fibrosi polmonare)
Gli ACE-inibitori riducono l’infiltrazione delle cellule T helper CD4+ esprimenti
IL-17 (Th17) nelle malattie autoimmuni, come l’encefalomielite autoimmune (EAE)
e la gastrite autoimmune
Commento
Le orticarie fisiche costituiscono il 15-20% di tutte
le forme di orticarie/angioedema ricorrenti. Hanno in
comune la caratteristica di essere scatenate da una
causa fisica nota: comparsa dopo esercizio fisico; o
sfregamento cutaneo (dermografismo sintomatico);
o dopo esposizione della cute al caldo, al freddo, alla
luce solare, a vibrazioni o pressioni; o dopo applicazioni di acqua sulla pelle. Si ritiene che alla base
delle manifestazioni suddette siano coinvolte le mastcellule con liberazione di istamina (Figura 1).
A riguardo, le citochine sembrano svolgere un ruolo
chiave: l’espressione di interleuchina 17 (IL-17) è
stata associata a molte malattie autoimmuni.
12
Essa è stata riscontrata nel siero e negli organi bersaglio di pazienti affetti da artrite reumatoide, sclerosi
multipla, malattie infiammatorie croniche intestinali
(MICI) e lupus eritematoso sistemico (LES), oltre
che nel liquido sinoviale di pazienti affetti da artrite
di Lyme.
Nel morbo di Crohn, cellule producenti solo IL-17 o
IL-17 e IFN-a, sono state identificate nel sangue periferico e nella mucosa intestinale.
Anche nella granulomatosi di Wegener è presente
una risposta TH17 aumentata. Infine sono state registrate alte concentrazioni di IL-17 e IL-23 nel siero,
nella saliva e nelle ghiandole salivari dei pazienti affetti da sindrome di Sjogren.
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14
Manifestazioni cliniche
e criteri diagnostici
mento transitorio di permeabilità dei vasi sanguigni
del derma profondo; l’edema pruriginoso della cute
- tipico dell’orticaria - è dovuto, invece, a un aumento
transitorio di permeabilità dei piccoli vasi sanguigni
del derma superficiale (Figura 2).
L’angioedema ereditario ha un andamento cronico, e
in almeno il 50% dei casi le manifestazioni cliniche
compaiono in età pediatrica - raramente prima dei 3
anni - si aggravano in età puberale e persistono per
tutta la vita, con importanti ricadute sulla qualità di
vita del malato. I pazienti non trattati hanno in media
un attacco ogni 7-14 giorni, ma la frequenza è molto
variabile nei diversi casi.
La forma cutanea ha tipicamente un andamento
lento: la deformazione del distretto colpito aumenta
progressivamente fino a raggiungere l’estensione
massima in 12-36 ore, per poi regredire completamente in un tempo che varia tra 2 e 4 giorni.
ttualmente in Italia circa 1500 persone sono affette da angioedema ereditario, ma meno del 50%
di queste sa di essere malata, e spesso la diagnosi
viene effettuata a distanza, anche di 15 anni, dall’esordio della sintomatologia.
Le sedi maggiormente colpite sono la cute del viso o
delle estremità, la mucosa gastroenterica e le prime
vie aeree (Figura 1).
L’angioedema è provocato da un edema profondo del
tessuto sottocutaneo o della mucosa dovuto a un au-
A
L’ANGIOEDEMA INTERESSA SOPRATTUTTO
LA CUTE DEL VISO E DELLE ESTREMITÀ, LA MUCOSA
GASTROENTERICA E LE PRIME VIE AEREE
Figura
1 Sede e percentuale di frequenza di angioedema nei vari organi e distretti
% pazienti (n=201)
100
Analisi per paziente
100% 97%
80
54%
60
40
22%
20
9%
8%
ua
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ic
rt
A
Bork K, et al. Am J Med 2006
15
Più spesso viene interessato un singolo distretto, ma
non è infrequente una localizzazione multipla o un
andamento migrante.
L'edema cutaneo (Figura 3) non è accompagnato da
prurito, discromia, arrossamento o orticaria - malgrado fugaci rash eritematosi, di solito con aspetto a
carta geografica (eritema marginato) possano precedere la comparsa del vero angioedema - e spesso è
senza grave dolore.
L’edema della parete intestinale (Figura 4) può causare forti crampi addominali, talvolta associati a vomito e/o diarrea. Il quadro clinico, in assenza di
edema del sottocutaneo, è difficilmente distinguibile
da un attacco di addome acuto, e può accompagnarsi
a leucocitosi e a versamento peritoneale visibile all’esame ecografico, tale da esporre il paziente a inutili interventi chirurgici.
L’evento più temuto è, tuttavia, l'edema della glottide
(Figura 5), spesso indistinguibile da un attacco anafilattico e, peraltro, non responder alla comune terapia farmacologica antiallergica.
Tutte le localizzazioni orali e faringee, nonché quelle
esterne del collo, devono essere considerate ad alto
rischio per evoluzione in edema della glottide e,
quindi, in insufficienza respiratoria acuta.
Queste localizzazioni hanno, come tutte le altre, una
progressione lenta nell’arco di alcune ore, ma il passaggio dai sintomi generici di edema di faringe/cavo
orale (disfagia, senso di corpo estraneo, alterazioni
nel timbro della voce) all’insufficienza respiratoria
acuta può essere difficilmente prevedibile ed estremamente repentino. Si stima che più della metà dei
soggetti abbia sviluppato un episodio di edema la-
MANIFESTAZIONI CLINICHE E CRITERI DIAGNOSTICI
Figura
2 Struttura della cute
Orticaria
Angioedema
Figura
3 Differenza tra angioedema e orticaria
Figura
della mucosa
4 Angioedema
intestinale
L’EDEMA CUTANEO È DISTINGUIBILE
DALL’ORTICARIA, MENTRE L’EDEMA
DELLA PARETE INTESTINALE PUÒ
MIMARE UN ATTACCO DI ADDOME ACUTO
ED ESPORRE IL PAZIENTE A INUTILI
INTERVENTI CHIRURGICI
Wong RC et al. Gastroenterology 1999
16
L’EDEMA DELLA GLOTTIDE, SPESSO
INDISTINGUIBILE DA UN ATTACCO ANAFILATTICO,
È NON RESPONDER ALLA TERAPIA ANTIALLERGICA
Figura
durante e dopo
5 Laringoscopia
angioedema dell’epiglottide
ringeo, e in circa il 30% dei casi non diagnosticati è
stato causa di morte per asfissia. Infine, nell’1-2%
dei casi, possono essere presenti sintomi neurologici
o essere coinvolte altre sedi: l’apparato urinario, l’apparato muscolo scheletrico, le sierose toraciche o
l’apparato genitale. Spesso gli attacchi presentano un
decorso prevedibile: sono preceduti da prodromi sensazione di formicolio - e l’edema si aggrava lentamente ma inesorabilmente nel corso delle prime 24
ore per poi gradualmente ridursi e scomparire nelle
48-72 ore seguenti; inoltre, possono verificarsi in seguito a traumi o piccoli interventi chirurgici, dopo un
esercizio fisico intenso, durante le mestruazioni o per
uno stress emotivo.
Pertanto, sulla base della sola sintomatologia edemigena possono essere incluse condizioni eterogenee e
TUTTE LE LOCALIZZAZIONI ORALI
E FARINGEE DEVONO ESSERE CONSIDERATE
AD ALTO RISCHIO PER EVOLUZIONE
IN EDEMA DELLA GLOTTIDE E, QUINDI,
Tsunoda K et al. Laryngoscope 2000
IN INSUFFICIENZA RESPIRATORIA ACUTA
Figura
6 Angioedema
Angioedema
Con orticaria
Risoluzione dopo profilassi
con antistaminico
Senza orticaria
Dovuto a cause specifiche
(farmaci, cibi, ecc)
Non risoluzione dopo
profilassi con antistaminico
Deficit di C1 inibitore
Dovuto ad ACE-inibitori
Angioedema idiopatico
istaminergico
Dovuto a
parassiti, infezioni,
malattie autoimmuni
Idiopatico
non-istaminergico
Cicardi M, Zanichelli A. Intern Emerg Med Published online 22 May 2010, DOI: 10.1007/s11739-010-0408-3
17
Figura
biochimica di angioedema dovuto a deficit ereditario (HAE)
7 Diagnosi
o acquisito (AAE) di C1 inibitore
Tipo di
angioedema
HAE di tipo I
HAE di tipo II
AAE
C1-INH
quantitativo
C1-INH
C4
funzionale quantitativo
C1q
quantitativo
Anticorpi
anti C1-INH
Negativi
Basso
Basso
Basso
Normale
>50%
Basso
Basso
Normale
Negativi
Basso/normale
Basso
Basso
Basso
nel 70%
dei pazienti
Alto titolo
nel 70%
dei pazienti
Livelli bassi= al di sotto del 50% dei valori normali
Cicardi M, Zanichelli A. Intern Emerg Med Published online 22 May 2010, DOI: 10.1007/s11739-010-0408-3
con patogenesi molto diversa. Tuttavia alcune semplici caratteristiche saranno utili a orientare la diagnosi differenziale (Figura 6):
• insorgenza acuta/cronica
• con/senza orticaria
• con/senza fattori scatenanti.
L’angioedema con orticaria è una condizione acuta
di frequente riscontro nella popolazione generale, talvolta recrudescente, e sempre direttamente correlata
a un evento scatenante.
Il mediatore principale delle manifestazioni è l’istamina, in grado di determinare angioedema con orticaria, e nei casi più gravi anafilassi.
L’angioedema senza orticaria è più frequentemente
una condizione cronica, e raccoglie un gruppo eterogeneo di malattie, nelle quali tuttavia la patogenesi
non è istaminergica, ma ricollegabile all’azione della
bradichinina.
L’eterogeneità clinica e la facile sovrapposizione
della sintomatologia con fenomeni più propriamente
allergici, fa sì che in Italia la condizione non abbia
uno specialista medico di riferimento, venendo gestita prevalentemente dai medici del Pronto Soccorso,
e solo in piccola percentuale da dermatologi, allergologi e internisti.
Questo si discosta da quanto avviene nel resto d’Europa, in particolare al Nord, dove sono maggiormente
coinvolti i dermatologi.
Nel contempo, la scarsa specificità dei sintomi fa sì
che la condizione possa a lungo non essere inquadrata come entità nosologica specifica, e rimanere
LA DIAGNOSI DI ANGIOEDEMA EREDITARIO
SI AVVALE DI UNA ACCURATA ANAMNESI FAMILIARE,
DI CRITERI CLINICI E DI CRITERI DI LABORATORIO
come interrogativo diagnostico-terapeutico, ovviamente a rischio di gravi conseguenze, soprattutto in
condizioni di emergenza. Da qui l’importanza di una
diagnosi tempestiva e corretta di angioedema ereditario (Figura 6).
CRITERI DIAGNOSTICI
La diagnosi di angioedema ereditario si avvale di una
accurata anamnesi familiare, di criteri clinici e di criteri di laboratorio:
• storia familiare conclamata di angioedema da carenza di C1 inibitore;
• angioedema sottocutaneo, non pruriginoso, non
eritematoso, autolimitante, solitamente ricorrente
e di lunga durata (più di 12 ore), con nessuna o
scarsa orticaria, talvolta preceduto da eruzione
cutanea a tipo eritema marginato;
• dolori addominali ricorrenti (spesso con vomito
e/o diarrea), senza altra causa, a risoluzione spontanea in 12-72 ore;
• edemi ricorrenti laringei;
• livelli antigenici di C1 inibitore <50% del nor-
18
LA DIAGNOSI DI ANGIOEDEMA EREDITARIO
È STABILITA IN PRESENZA DI ALMENO UN CRITERIO
CLINICO E DI ALMENO UN CRITERIO DI LABORATORIO
male in 2 determinazioni separate e dopo il primo
anno di vita;
• livelli di attività funzionale di C1 inibitore <50%
del normale in 2 determinazioni separate e dopo
il primo anno di vita;
• mutazione del gene di C1 inibitore che altera la
sintesi e/o la funzionalità della proteina.
Quest’ultima metodica va riservata solo ai casi di assenza di familiarità: lo screening genetico è piuttosto complesso, infatti in mancanza di regioni
specifiche o di mutazioni specifiche responsabili del
deficit di C1-INH l’intero gene deve essere sequenziato per arrivare alla diagnosi.
La diagnosi viene stabilita in presenza di almeno un
criterio clinico e di almeno un criterio di laboratorio,
mentre la presenza di storia familiare conclamata di
angioedema da carenza di C1 inibitore associata a un
criterio di laboratorio permette di definire il paziente
portatore asintomatico.
Inoltre, va ricordato che, in assenza della funzionalità
di C1-INH, l'attivazione di C1 porta a un'incontrollata attività C1, con esaurimento delle frazioni C4 e
C2. Pertanto il dosaggio del C4 è un utile parametro
indiretto di carenza di C1-INH (Figura 7).
Per contro, nel caso di episodi di anafilassi istaminomediata, i valori della triptasi sierica rimangono elevati per circa 6 ore dopo l’episodio acuto e testimoniano l’attivazione (degranulazione) dei mastociti
tissutali, le cellule effettrici primarie delle reazioni
allergiche.
Infine, l’analisi genetica per l’individuazione di mutazioni nel gene che codifica per FXII può essere
d’ausilio per la diagnosi e nel definire la trasmissibilità dell’angioedema di tipo III con C1-INH normale.
Anafilassi: patogenesi e sintomatologia
L’anafilassi sistemica rappresenta l’evento più drammatico e potenzialmente letale delle manifestazioni
allergiche; è una reazione immunologica di tipo I
mediata dall’interazione tra anticorpi specifici della
classe IgE e un antigene.
L’interazione tra le IgE - presenti sui recettori
(FceRI) delle cellule effettrici primarie delle reazioni allergiche (mastociti tissutali e basofili circolanti) - e l’antigene (allergene) determina una serie
complessa di eventi biochimici che inducono il rilascio di mediatori chimici vasoattivi, principalmente
istamina, triptasi, leucotrieni, prostaglandine, platelet activating factor.
Anche meccanismi non IgE-mediati possono indurre l’anafilassi: i meccanismi alla base di queste
reazioni includono l’attivazione diretta di mastociti
e basofili non mediata da anticorpi di classe E, l’attivazione del complemento o di proteine plasmatiche della coagulazione, o del sistema
callicreina-chinina e meccanismi neuro-psicogeni.
L’effetto del rilascio di istamina e di altri mediatori
vasoattivi liberati dai mastociti tessutali e dai basofili circolanti determina un rapido passaggio di liquidi - fino al 50% del volume circolante in 10
minuti - dallo spazio intravascolare a quello extravascolare, tale da indurre grave ipotensione e collasso, associato a possibili aritmie e ischemia
miocardica, oppure compromissione della funzione
ventilatoria per broncocostrizione delle vie aeree inferiori o edema a carico di quelle superiori.
Clinicamente si distingue:
• una sintomatologia cutanea caratterizzata da
prurito, eritema, orticaria e angioedema, con
coinvolgimento delle mucose adiacenti: prurito
del palato, prurito e parestesia del faringe, prurito ed edema delle mucose genitali;
• una sintomatologia a carico dell’apparato respiratorio: rinorrea, disfonia, raucedine, edema la-
19
•
ringeo, tosse, ostruzione laringea, broncospasmo, fino all’arresto respiratorio;
un interessamento dell’apparato gastrointestinale: crampi addominali, nausea, vomito, incontinenza fecale, diarrea, con o senza incontinenza
•
urinaria e crampi uterini;
un coinvolgimento dell’apparato cardiovascolare
con sintomi e segni di diversa gravità: tachicardia, alterazioni pressorie, aritmia, shock, fino all’arresto cardiaco.
CASI CLINICI
1. Valutazione del paziente affetto da angioedema: dalla sintomatologia all’emergenza
•
•
•
Una donna di 46 anni viene visitata in Pronto
Soccorso per un episodio di edema del volto, con
coinvolgimento delle palpebre e della lingua, insorto da più di 24 ore e refrattario al trattamento
domiciliare con corticosteroidi per via parenterale.
In passato la paziente era stata più volte ricoverata per episodi dolorosi addominali, e in una circostanza aveva effettuato una laparotomia
esplorativa per sospetta endometriosi, peraltro
non riscontrata.
L’anamnesi familiare viene ritenuta non significativa. Al Pronto Soccorso i valori dell’emogasanalisi risultano nella norma. Viene instaurata una
terapia a base di cortisonici e prometazina. A distanza di circa un’ora la sintomatologia appare
leggermente migliorata, tuttavia si procede a un
ricovero presso il reparto di medicina/dermatologia. Poco dopo il ricovero la donna comincia e
manifestare segni di stress respiratorio che diventano presto chiaramente indicativi di edema della
glottide; viene subito somministrata adrenalina,
ma senza alcun beneficio. La paziente entra in
coma che rimane irreversibile.
Commento
Questo caso è esemplificativo dell’andamento della
sintomatologia e della necessità di un tempestivo inquadramento diagnostico, tanto più in presenza di
una sintomatologia subdola, che può tuttavia rapidamente evolvere verso situazioni di emergenza - nei
soggetti con angioedema ereditario l’edema della
glottide, per quanto in genere molto meno repentino
che nell’anafilassi, può essere rapidamente progressivo soprattutto nel caso siano interessate regioni
adiacenti (la paziente aveva una edema della lingua).
Viene evidenziato l’iter diagnostico classico dell’angioedema, dove spesso tra l’esordio della malattia e
la diagnosi intercorre diverso tempo, con il rischio di
interventi chirurgici inutili. Va rimarcato, che, qualora in corso di angioedema periferico dovesse insorgere l’edema della laringe, bisogna mettersi
immediatamente nelle condizioni di intervenire
anche in modo invasivo con intubazione o tracheotomia. Nel caso citato, la sintomatologia non è dipesa
dal rilascio di istamina, per cui la terapia antianafilattica non ha alcun effetto (vedi box anafilassi).
Da qui l’imperativo della diagnosi corretta e della disponibilità di farmaci salva-vita.
2. Urgenza chirurgica o angioedema addominale?
•
•
Il caso tratta di un soggetto di sesso maschile di
38 anni, affetto da angioedema ereditario e con
familiarità per la condizione, trasportato d’urgenza al Pronto Soccorso in preda a nausea, vomito, dolori addominali trafittivi e refrattari a
terapia sintomatica.
Gli esami di laboratorio effettuati all’ingresso
•
mostrano: emoconcentrazione, leucocitosi
neutrofila, proteina C-reattiva (PCR)
aumentata, funzionalità epato-pancreatica
nella norma.
Durante il ricovero al Pronto Soccorso la sintomatologia edematosa peggiora con la comparsa
di edema della glottide.
20
Figura
1 Ecografia addominale in corso di angioedema dell’intestino
Agostoni A, et al. J Allergy Clin Immunol 2004
Commento
Le coliche addominali acute rappresentano una
causa frequente di accesso al Pronto Soccorso, in
tutte le fasce d’età, ognuna con la propria prevalenza eziologica.
La sintomatologia può essere più o meno intensa, e
associata a segni e sintomi variabili in relazione alla
patogenesi e agli organi coinvolti: nausea, vomito,
diarrea, febbre, disuria, ematuria, ipovolemia.
Ciò non toglie che le caratteristiche cliniche, la localizzazione e irradiazione del dolore spontaneo o
evocato, alcuni esami bioumorali - emocromo, formula leucocitaria, PCR, funzionalità epatica e pancreatica, esame urine - eventuali indagini
strumentali - ecografia (figura 1), radiografia, TAC
- consentono in genere di indirizzarsi verso alcune
possibili cause tralasciandone altre, con particolare
riferimento all’individuazione/esclusione di un addome acuto di pertinenza chirurgica.
Nel caso descritto il paziente giunge al Pronto Soccorso nella infrequente ma felice situazione di conoscenza della propria condizione di portatore di
deficit genetico per il C1 inibitore, dunque dando al
medico una prima probabile ipotesi diagnostica da
confermare con l’impiego della terapia appropriata.
Una sintomatologia addominale grave in un portatore di HAE ha alta probabilità di essere legata ad
una localizzazione della malattia alla mucosa gastroenterica. Questo, però, non può essere confermato in maniera certa e pertanto, non potendosi
escludere a priori altre patologie, il paziente va immediatamente trattato con i presidi terapeutici che si
sono dimostrati efficaci per interrompere l’attacco
acuto. La favorevole risposta al trattamento conferma, con criterio ex iuvantibus, l’ipotesi diagnostica di angioedema della mucosa gastrointestinale.
L’altra cosa che colpisce, tuttavia, è l’inatteso e difficilmente prevedibile interessamento di altre sedi:
l’HAE perlopiù interessa un singolo distretto, ma
non di rado può avere localizzazioni multiple o andamento migrante; da qui l’importanza di non sottovalutare la sintomatologia di esordio e trattarla
prontamente, perché le condizioni cliniche possono
aggravarsi rapidamente.
21
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22
Patogenesi dell’angioedema
ereditario
l medico tedesco Heinrich Irenaeus Quincke fu il
primo a descrivere, nel 1882, un quadro clinico che
egli indicò con il proprio nome, e che a distanza di
pochi anni il dott William Osler chiamerà edema angioneurotico ereditario.
Da allora numerosi progressi sono stati compiuti nella
comprensione dei meccanismi patogenetici dell’angioedema bradichinina-mediato, in particolare del
ruolo del C1 inibitore (C1-INH).
La carenza di C1-INH provoca instabilità nei diversi
sistemi controllati da questa proteina: complemento,
fase di contatto, coagulazione e fibrinolisi (Figura 1),
svolgendo un ruolo primario nell’omeostasi dei di-
I
LA CARENZA DI C1-INH PROVOCA INSTABILITÀ
NEI DIVERSI SISTEMI CONTROLLATI DALLA
BRADICHININA: COMPLEMENTO, FASE DI CONTATTO,
COAGULAZIONE E FIBRINOLISI
versi sistemi proteolitici; tuttavia, il mediatore dell’aumento della permeabilità vascolare è la bradichinina, che svolge questa funzione legandosi al
recettore B2 localizzato sulle cellule dell’endotelio
vascolare.
Infatti, l’aumentata attività della bradichinina è centrale nella patogenesi di tre delle cinque forme di angioedema non allergico: angioedema ereditario
(HAE), angioedema acquisito (AAE) da carenza di
C1 inibitore, e angioedema indotto dagli inibitori del
sistema renina-angiotensina.
La bradichinina è un nanopeptide (Figura 2) prodotto
a partire dal chininogeno ad alto peso molecolare,
grazie all’azione proteolitica della calleicreina.
Il peptide, fisiologicamente attivo, appartiene al
gruppo delle proteine dette chinine. I suoi effetti comprendono vasodilatazione, aumento della permeabilità vascolare, contrazione delle cellule muscolari
lisce non vascolari e dolore.
Finora sono stati identificati due tipi di recettori della
bradichinina, distinti in B1 e B2; nella patogenesi dell’angioedema è di rilievo solo il recettore B2.
Figura
1 Ruolo del C1 inibitore nell’inibizione proteasica nel plasma
Via
Proteasi
Via del contatto
Callicreina
Fattore XIIa
Fattore XI
Via del complemento
C1r
C1s
MASP2
Via fibrinolitica
Attivatore del plasminogeno
Plasmina
% capacità inibitoria
del C1 inibitore
42-48%
47%
90%
100%
100%
n.d.
Davis AE. Ann Allergy Asthma Immunol 2008
23
PATOGENESI DELL’ANGIOEDEMA EREDITARIO
La bradichinina si lega ai recettori B2, costitutivamente espressi sulla superficie delle cellule endoteliali, stimolando la produzione di ossido nitrico;
questo fa contrarre l’actina intracellulare con apertura delle giunzioni interendoteliali, facilitando il passaggio di fluidi dall’interno all’esterno dei vasi, e la
formazione dell’edema (Figura 3).
A questo proposito, Massimo Cugno e coll. hanno valutato con il metodo radioimmunologico dopo separazione con cromotografia liquida ad alta prestazione
i dosaggi di bradichinina durante e dopo la remissione
dell’attacco acuto di angioedema:
• nei pazienti con deficit genetico di C1-INH i dosaggi di bradichinia sono risultati molto aumentati
durante l’attacco, tra 18.0 e 90.0 pM (valori normali 0.2-7.1 pM);
• nei pazienti con storia di angioedema acquisito da
ACE-i, i valori di bradichinina sono risultati particolarmente alti durante la somministrazione del
farmaco, mentre in un paziente i valori sono diminuiti del 93% con la sospensione dell’ACE-i;
• in un paziente con angioedema idiopatico, il dosaggio di bradichinina nel sangue refluo dal braccio edematoso presentava alti valori di bradichina
(20.0 pM) rispetto al braccio controlaterale non
edematoso (6.6 pM);
• 4 pazienti con angioedema istamino-mediato mostravano valori normali/bassi di bradichinina malgrado l’attacco acuto.
Precedentemente risultati analoghi erano stati ottenuti
da Nussberger e coll, con una sperimentazione simile
Figura
2 Bradichinina
Peso molecolare: 1060.21 Dalton
Formula: C50H73N15O11
su 6 pazienti affetti da forme diverse di angioedema
(Figura 4).
Le conoscenze sull’eziopatogenesi dell’HAE di tipo
III con C1-INH normale sono, invece, più limitate.
Venne descritto per la prima volta dieci anni fa e nei
primi casi le caratteristiche distintive, oltre alla mancanza del difetto biochimico, erano costituite dalla
presenza di sintomi nel solo sesso femminile, e quasi
NELL’ANGIOEDEMA EREDITARIO SONO COINVOLTI I
RECETTORI B2 DELLA BRADICHININA, ESPRESSI
SULLA SUPERFICIE DELLE CELLULE ENDOTELIALI
Figura
del vaso in condizioni normali (a) e in seguito al legame
3 Struttura
della bradichinina al recettore B2 (b)
A
Bradichinina
B
Recettore B2
della bradichinina
Cellula
endoteliale
Giunzioni
interendoteliali
serrate
Bradichinina
Recettore B2
della bradichinina
Giunzioni
interendoteliali
aperte
24
Figura
plasmatica di
4 Concentrazione
bradichinina in 6 pazienti affetti
da angioedema
L’AUMENTO DELLE CONCENTRAZIONI
DI BRADICHININA SIA IN PAZIENTI
90
Concentrazione plasmatica
bradichinina (fmol/mL)
DIVERSI STUDI HANNO DIMOSTRATO
HAE tipo I
HAE tipo II
AAE
AE da ACE-i
50
CON ANGIOEDEMA EREDITARIO
CHE FARMACO INDOTTO
40
30
20
10
0
Range di normalità
Attacco
Remissione
Nussberger J, et al. Lancet 1998
sempre solo in relazione con l’incremento fisiologico
o farmacologico dei livelli di estrogeni.
Attualmente viene considerata una malattia eterogenea con forme clinicamente, e forse anche eziopatogeneticamente, diverse: in particolare in un certo
numero di famiglie la patologia segrega con due specifiche mutazioni nel FXII che potrebbe condurre a
un’aumentata attivazione della fase di contatto con liberazione di bradichinina come nel deficit di C1INH.
Origine, metabolismo e funzioni della bradichinina
La bradichinina viene sintetizzata localmente in
grandi quantità durante i processi flogistici.
Ad esempio, l'infiammazione che segue un trauma
o la puntura di un insetto porta all'attivazione della
callicreina, un enzima proteolitico che agisce immediatamente sulle proteine plasmatiche -2 globuline, liberando callidina.
A sua volta, questa chinina viene prontamente convertita in bradichinina dagli enzimi tissutali.
La bradichinina può essere sintetizzata a partire dal
suo precursore (chininogeno o bradichininogeno)
anche in seguito all'attivazione del fattore di Hageman (XII) della coagulazione, e per opera di
varie sostanze di origine endogena o esogena - tra
cui gli enzimi proteolitici presenti nel veleno delle
vespe e di vari serpenti. La massima sintesi di bradichinina si apprezza durante fenomeni anafilattici
e shock di origine traumatica.
Le azioni della bradichinina (figura 1) sono in
parte dirette, tramite interazione con specifici recettori 1 e 2, e in parte indirette, mediante rilascio
di ossido nitrico, di prostacicline e di fattore iperpolarizzante di derivazione endoteliale (ED- HF).
La bradichinina viene inattivata entro pochi minuti
dalla sua formazione, per intervento di enzimi,
quali l'aminopeptidasi P, la carbossipeptidasi e
l’ACE (enzima di conversione dell'angiotensina).
Pertanto, i farmaci ACE-inibitori utilizzati nel trattamento dell'ipertensione devono la loro preziosa
attività ipotensiva anche all'effetto inibitorio sulla
degradazione della bradichinina.
Allo stesso tempo, quest'attività terapeutica è responsabile di alcuni effetti collaterali potenzialmente riconducibili alla terapia con ACE-inibitori,
come la tosse secca stizzosa e l'angioedema.
25
PATOGENESI DELL’ANGIOEDEMA EREDITARIO
Figura
1 Funzioni farmacologiche e fisiologiche della bradichinina
Apparato
Risposta farmacologica/fisiologica
Stato patofisiologico
SNC
Stimolazione neuroni sensoriali primari Algesia acuta
Rilascio sostanza P, neurochinina A
Dolore cronico infiammatorio
Immune
Produzione IL-1, TNF
Aumentata permeabilità vascolare
Infiammazione, edema, rinite
Anafilassi cutanea
Respiratorio
Broncospasmo, broncocostrizione
Asma, rinite
Vascolare
Rilascio prostaglandine, NO,
Ipotensione transitoria,
Fattore iperpolarizzante di derivazione tachicardia compensatoria
endoteliale (EDHF)
Vasodilatazione, permeabilità vascolare
Urinario/renale
Inibizione del riassorbimento
del NA+ dai dotti collettori corticali
Altro
Aumentata contrattilità uterina
Alterazione barriera emato-encefalica
Iponatremia (?)
Skidgel RA, Erdös EG. The Pharmacological Basis of Therapeutics 10th ed. 2005
CASO CLINICO
Ruolo della bradichinina nella patogenesi dell’angioedema
•
Si tratta di una giovane donna di 27 anni, che sin
dall’infanzia presenta una sintomatologia (colica
dolorosa addominale) associata a edemi delle
mani, della durata media di 5 giorni. La paziente
riferisce anche un episodio di edema laringeo.
La storia clinica, pur in assenza di familiarità,
orienta la diagnosi verso un angioedema da deficit di C1-INH probabilmente ereditario con mutazione de novo, visto l’esordio della
sintomatologia in età infantile; infatti gli esami
ematici alla diagnosi mostrano una riduzione
delle frazioni C1 inibitore e C4 del comple-
Figura
1 Angioedema non associato ad orticaria (non istaminergico)
HAE
AAE
AE da ACE-i
AEI
AE Farmacoindotto
Non nota
FANS, oppiacei, altro
Non nota
Bradichinina
Leucotrieni, altri
Eziologia
Genetico:
deficit C1-INH*
Acquisito:
deficit C1-INH
ACE-i, sartani
Bradichinina
Bradichinina
Bradichinina
Mediatori
* HAE tipo I e II
Bas M, et al. Allergy 2007
mento: C1 inibitore funzionale 11% (v.n. 64131%); C1 inibitore antigene 4% (v.n. 70115%); C4 12 mg/dL (v.n. 20-50).
• All’età di 14 anni, essendo le manifestazioni
molto frequenti, inizia un trattamento con un antifibrinolitico, che tuttavia a lungo andare si rivela
insufficiente sia per una profilassi a lungo termine, sia per controllare gli eventi in acuto.
• All’età di 18 anni, con l’inizio degli studi universitari, si ha una ulteriore esacerbazione della sintomatologia che viene quindi trattata con un C1
inibitore plasmatico in acuto, e successivamente
con androgeni- che determinano immediata alterazione del ciclo mestruale senza un significativo
miglioramento della sintomatologia.
La paziente quindi sospende gli androgeni e comincia
il trattamento in acuto con un antagonista selettivo
della bradichinina - icatibant - che rispetto al C1 inibitore può più agevolmente essere somministrato a
26
domicilio dal medico curante. Col trattamento degli
attacchi in fase precoce la paziente riesce a ridurre
marcatamente la durata degli angioedemi, ottenendo
una qualità di vita quasi normale.
L'angioedema ereditario (figura 1) compare in persone geneticamente prive della capacità di sintetizzare C1 inibitore normalmente funzionante. Le
mutazioni responsabili dell'angioedema ereditario
sono eterogenee e, a causa di mutazioni spontanee,
nel 20-25% dei pazienti manca una storia familiare
negli ascendenti.
Tuttavia, i valori bioumorali permettono un inquadramento diagnostico e orientano la terapia.
Malgrado le procedure di profilassi instaurate, il
continuo ricorrere degli attacchi causati dall’elevata
concentrazione di bradichinina circolante a causa
del deficit del C1-INH, rende ragione dell’utilizzo
mirato degli antagonisti recettoriali della bradichinina.
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27
TRATTAMENTO FARMACOLOGICO
Trattamento
farmacologico
n seguito alle migliorate conoscenze eziopatogenetiche, oggi è possibile impostare un percorso diagnostico più preciso e un trattamento specifico per
l’angioedema eredtario da carenza di C1 inibitore
(C1-INH).
Ciò non toglie che la persistente associazione del sintomo angioedema a un fatto propriamente allergico
e il conseguente trattamento con anti-istaminici, cortisone e adrenalina, continua a esporre il paziente
portatore di deficit da C1-INH a gravi rischi per la
salute nonché a interventi strumentali/chirurgici inutili.
Quindi, di fronte a un soggetto con attacco acuto di
edema - tranne nei casi in cui è necessario mantenere
la pervietà della vie aeree - va posta particolare attenzione a raccogliere un’accurata anamnesi, con relativa analisi dei sintomi e diagnosi differenziale
(vedi figura 6 pagina 16) per instaurare prontamente
la terapia più appropriata.
La terapia dell’angioedema da deficit di C1-INH prevede tre diversi momenti:
• trattamento dell’attacco acuto
• profilassi a breve termine degli attacchi
• profilassi a lungo termine degli attacchi.
Per questo tipo di patologia sono oggi disponibili in
Italia quattro farmaci con finalità d’uso diverse (figura 1): l’inibitore umano della C1-esterasi, l’antagonista dei recettori B2 della bradichinina icatibant,
il danazolo e l’acido tranexamico.
In particolare, l’utilizzo del danazolo e dell’acido tranexamico è frutto di dati clinici derivanti dai primi
anni Sessanta e della lunga esperienza dei clinici; tuttavia, devono essere somministrati continuativamente, pertanto il beneficio clinico va soppesato
contro il rischio di effetti collaterali a lungo termine
(vedi di seguito il caso clinico), particolarmente elevato per i derivati del testosterone, non indicati prima
I
dei 18 anni e nelle donne in gravidanza.
Gli obiettivi del trattamento dell’evento acuto sono
di ridurre la mortalità e le complicanze dell’attacco,
evitando comportamenti e trattamenti che ne favoriscono l’insorgenza.
L’inibitore umano della C1-esterasi è entrato in uso
per il trattamento in fase acuta già a partire dal 1980.
Diversi preparati si sono resi disponibili; quello registrato attualmente in Europa e in Italia è il concentrato plasmatico pastorizzato, da somministrare per
via endovenosa alla dose di 20 U/kg.
La rapidità d’azione - già apprezzabile entro 30 minuti dalla somministrazione - lo rende utilizzabile
anche nelle situazioni di emergenza come l’edema
della glottide.
Tuttavia, il ruolo chiave svolto dalla bradichinina
nella patogenesi dell’angioedema da carenza di C1INH pone il suddetto mediatore come punto di partenza cruciale per lo sviluppo di terapie efficaci.
ICATIBANT
Icatibant è il primo antagonista competitivo selettivo
per i recettori B2 della bradichinina, indicato per il
trattamento sintomatico degli attacchi acuti di angioedema ereditario negli adulti con carenza di C1-
ICATIBANT È IL PRIMO ANTAGONISTA COMPETITIVO
SELETTIVO PER I RECETTORI B2 DELLA
BRADICHININA INDICATO PER IL TRATTAMENTO
DEGLI ATTACCHI ACUTI DI ANGIOEDEMA EREDITARIO
DA CARENZA DI C1-INIBITORE
28
Figura
1 Trattamenti farmacologici per l’angioedema ereditario da deficit di C1-inibitore
Principio attivo
Indicazioni
Via di somministrazione
Dosaggio
Inibitore umano
della C1-esterasi
Attacco acuto
Profilassi a breve termine
Endovena
20 U/kg
Icatibant
Attacco acuto
Sottocutanea
30 mg
Danazolo
Profilassi a lungo termine
Profilassi a breve termine
Orale
50-200 mg/die*
Acido tranexamico
Profilassi a lungo termine
Orale
2-3 g/die*
* Dose minima efficace
SIMEU Journal 2010
ICATIBANT È STATO VALUTATO IN DUE STUDI
MULTICENTRICI IN DOPPIO CIECO, RANDOMIZZATI
VERSO PLACEBO (STUDI FAST 1 E 2) OPPURE ACIDO
TRANEXAMICO
esterasi inibitore. Le proprietà farmacocinetiche indicano che, dopo una somministrazione sottocutanea,
la biodisponibilità assoluta di icatibant è del 97%; il
tempo per raggiungere la massima concentrazione è
di 0,5 ore, con volume di distribuzione di circa 20-25
L; l'emivita terminale è di circa 1.2 ore.
Icatibant è ampiamente metabolizzato da enzimi proteolitici in metaboliti inattivi, che sono in gran parte
eliminati nelle urine.
Gli studi in vitro hanno confermato che icatibant non
viene degradato tramite vie metaboliche ossidative;
non è un inibitore dei principali isoenzimi del citocromo P450; non è un induttore dei citocromi CYP
1A2 e 3A4.
Gli studi FAST
Icatibant è stato di recente valutato in due studi di
fase III - denominati FAST (For Angioedema Subcutaneous Treatment 1) - dal disegno identico: doppio
cieco, randomizzati e multicentrici, in pazienti che
nei sei mesi precedenti avevano avuto più di 7 attacchi di angioedema ereditario cutaneo o addominale
con sintomi moderati/severi.
Nello studio FAST-1, 56 pazienti sono stati randomizzati a ricevere icatibant oppure placebo, mentre
nello studio europeo, FAST-2, 74 soggetti sono stati
trattati con icatibant o acido tranexamico per via
orale, alla dose di 3 g al giorno per 2 giorni.
Icatibant è stato somministrato una sola volta per via
sottocutanea alla dose di 30 mg.
In entrambi gli studi, alla fase controllata è seguita
una fase in aperto durante la quale gli altri episodi di
angioedema sono stati trattati con icatibant con possibilità di utilizzare sino a 3 dosi da 30 mg nelle 24
ore (Figura 2).
Endpoint
• Sulla base del sintomo principale - dolore addominale, dolore cutaneo, edema cutaneo - l’endpoint principale è stato il tempo dall’inizio della
risoluzione dei sintomi del 30% (TOR30+) riportato dal paziente usando la scala di valutazione visual analogue scale (VAS):
- rappresentato da una riduzione del punteggio
della VAS di ≥30 mm per una VAS basale di 100
mm e di ≥21 mm per una VAS basale di 30 mm
- calcolato retrospettivamente come il tempo nel
quale la risoluzione dei sintomi è stato documentata da 3 misurazioni consecutive sulla VAS.
• Tempo all’iniziale miglioramento dei sintomi secondo il paziente e il medico
• Tempo alla quasi completa risoluzione dei sintomi (TOR90+): risoluzione del 90% dei sintomi
29
Figura
2 Gli studi FAST: pazienti assegnati al braccio di trattamento
Consenso informato
Esami di screening
Primo attacco eleggibile
Edema cutaneo o addominale
Edema laringeo
Trattamento in doppio cieco:
icatibant 30 mg s.c. 1x vs comparatore
Trattamento in aperto:
icatibant 30 mg s.c. 1x
Attacchi successivi (cutanei, addominali, laringei)
Fase in aperto: estensione in aperto
icatibant 30 mg s.c. fino a 3 volte per attacco
•
Tasso di risposta TOR30+ a 4 ore dopo l’inizio
del trattamento.
Risultati
L’endpoint è stato raggiunto in 2.5 ore con icatibant
versus 4.6 ore con placebo nello studio FAST-1
(p=0.14), mentre nel FAST-2, la regressione dei sintomi del 30% (TOR30+) è stata raggiunta in 2 ore
dopo la somministrazione di icatibant rispetto alle 12
ore con l’inibitore della fibrinolisi, l’acido tranexamico (p<0.001) (Figura 3).
Parallelamente, icatibant ha arrestato la sintomatologia (TOR90+) in un tempo altamente significativo rispetto all’acido tranexamico (10 ore vs 51 ore;
p<0.001) (Figura 4).
La percentuale di pazienti con risposta TOR30+ a 4
ore dopo l’inizio del trattamento è stata del 67% per
icatibant vs 46% per placebo nel FAST-1 e del 80%
per icatibant vs 31% per placebo nel FAST-2
(P<0.001).
Inoltre, in entrambi gli studi il tempo di miglioramento dei sintomi è stato giudicato sia dal paziente,
sia dal medico significativamente più breve - pari ad
un’ora- nel braccio icatibant. In aggiunta, il proseguimento del trial in aperto ha evidenziato un rapido
miglioramento della sintomatologia con icatibant
anche nei pazienti affetti da attacchi di edema della
glottide. Nello studio FAST-1, 3 pazienti trattati con
icatibant e 13 trattati con placebo hanno avuto bisogno di trattamento con farmaci di salvataggio.
Gli effetti collaterali più frequenti nei due trial sono
state reazioni della sede di iniezione, come eritema,
gonfiore e, occasionalmente, prurito e dolore; tali sintomi sono stati transitori e si sono risolti spontaneamente, senza alcun intervento. Non è stato osservato
nessun evento avverso grave imputabile a icatibant.
ICATIBANT HA DIMOSTRATO DI RIDURRE
O DI ARRESTARE I SINTOMI DELL’ATTACCO ACUTO
IN UN TEMPO ALTAMENTE SIGNIFICATIVO RISPETTO
ALL’ACIDO TRANEXAMICO
30
Figura
3 Tempo all’inizio della risoluzione dei sintomi secondo il gruppo di studio
Nel trial FAST-2, un paziente nel gruppo icatibant e due nel braccio ac. tranexamico
non sono stati valutabili per punteggio inferiore a 30mm della scala VAS basale
Singoli pazienti
Due pazienti
Tre pazienti
Quattro pazienti
Tutti i pazienti del FAST-1
150
125
Cinque pazienti
Nove pazienti
Pazienti del FAST-1 con tempo
a risoluzione ≤10 ore
10.0
p=0,14
7.5
Ore
Ore
100
75
5.0
50
2.5
25
0
0.0
Icatibant
Placebo
(n=27)
(n=28)
150
125
Icatibant
Placebo
(n=23)
(n=21)
10.0
p<0,001
7.5
Ore
Ore
100
75
5.0
50
2.5
25
0
0.0
Icatibant
(n=35)
Ac. tranexamico
(n=36)
Icatibant
(n=33)
Ac. tranexamico
(n=16)
Cicardi M et al. NEJM 2010
IL TEMPO DI MIGLIORAMENTO DEI SINTOMI È STATO
GIUDICATO SIGNIFICATIVAMENTE PIÙ BREVE
(UN’ORA) SIA DAL MEDICO CHE DAL PAZIENTE
In conclusione, nei pazienti con angioedema ereditario
e attacchi acuti, è stato osservato un beneficio significativo con icatibant rispetto ad acido tranexamico in uno
studio, e un beneficio non significativo con icatibant rispetto a placebo nell’altro studio per quanto riguarda
l’endpoint primario. Tuttavia, in quest’ultimo caso, il
beneficio di icatibant potrebbe essere stato nascosto dall’uso precoce di farmaci di salvataggio.
31
Figura
4 Tempo alla risoluzione quasi completa dei sintomi secondo il gruppo di studio
Singoli pazienti
Due pazienti
Tre pazienti
Quattro pazienti
150
125
Cinque pazienti
Nove pazienti
10.0
p=0,08
7.5
Ore
Ore
100
75
5.0
50
2.5
25
0
0.0
Icatibant
(n=27)
Placebo
(n=29)
Icatibant
(n=14)
150
125
Placebo
(n=8)
10.0
p<0,001
7.5
Ore
Ore
100
75
5.0
50
2.5
25
0
0.0
Icatibant
(n=36)
Ac. tranexamico
(n=38)
Icatibant
(n=20)
Ac. tranexamico
(n=8)
Cicardi M et al. NEJM 2010
ALTRI FARMACI
Gli altri due farmaci utilizzati, danazolo e acido tranexamico sono, invece, indicati per la profilassi degli
attacchi:
• la profilassi a breve termine si effettua con la finalità di evitare la comparsa di angioedema. Questo tipo di terapia trova il suo impiego principale
nei soggetti che devono essere sottoposti a ma-
DURANTE IL TRATTAMENTO NON SI SONO OSSERVATI
EVENTI COLLATERALI GRAVI MA SOLO TRANSITORI,
CHE SI SONO RISOLTI SPONTANEAMENTE SENZA
NECESSITÀ DI INTERVENTO
32
OLTRE ALL’INIBIZIONE SELETTIVA DEI RECETTORI
DELLA BRADICHININA OTTENUTA CON ICATIBANT,
SONO IN STUDIO DIVERSI ALTRI FARMACI CHE
UTILIZZANO MECCANISMI D’AZIONE DIFFERENTI
novre mediche che comportano traumatismi del
cavo orale, o delle prime vie aeree, nel caso di interventi odontoiatrici, indagini endoscopiche o
intubazione tracheale. Traumatismi in tali regioni
possono infatti scatenare un edema della regione
laringea, con le ovvie conseguenze. Il concentrato
umano della C1-esterasi, somministrato entro le
6 ore precedenti l’evento a rischio, rappresenta il
trattamento più diffuso.
Qualora l’evento sia programmato, gli androgeni
attenuati somministrati 5 giorni prima dell’intervento possono costituire un’alternativa;
• la profilassi a lungo termine ha l’obiettivo di ridurre gli effetti invalidanti della malattia e di ridurre la frequenza degli attacchi. In questa
circostanza, nei pazienti a elevato rischio di recidiva o di attacchi di edema laringeo, la terapia
prevede l’impiego di antifibrinolitici o di ormoni
sessuali maschili.
Oltre all’antagonismo selettivo dei recettori della bradichinina, sono in studio diversi prodotti:
• i farmaci che sostituiscono il C1 inibitore plasmatico (il derivato plasmatico nano filtrato o pastorizzato, un C1 inibitore ricombinante non di
derivazione plasmatica, isolato da latte di coniglio transgenico)
• i farmaci target specifici, cioè diretti verso altri
componenti del sistema di contatto, e in particolare selettivamente contro la callicreina.
CASI CLINICI
1. Angioedema: la gestione nelle donne
•
•
•
Una ragazza di 21 anni lamenta dall’età di 15
anni episodi ricorrenti, della durata di 2-5
giorni, di gonfiori periferici senza orticaria, di
edema della glottide, e di numerose coliche addominali che aumentano di frequenza e intensità
in seguito a traumi fisici o stress psicologici.
L’anamnesi indica che alcuni componenti della
famiglia riferiscono sintomi analoghi. Sulla base
di questo quadro clinico-anamnestico, si sospetta un caso di angioedema ereditario e si effettuano i relativi esami di laboratorio, che
evidenziano:
- C1 inibitore funzionale <28% (v.n. 64-131%)
- C1 inibitore antigene 7% (v.n. 70-115%)
- C4 10 mg/dL (v.n. 20-50)
- C1q 97% (v.n. 78-104).
Viene instaurata la terapia con C1 inibitore emoderivato al momento degli attacchi acuti addominali e delle prime vie aeree, con risoluzione
della sintomatologia nell’arco di alcune ore.
Tuttavia, dopo la seconda gravidanza i sintomi
•
della paziente aumentano in frequenza e intensità, e finito l’allattamento si inizia profilassi
con danazolo. Il trattamento con androgeni attenuati determina una diminuzione della frequenza degli attacchi, ma insorgono irregolarità
del ciclo mestruale, incremento del peso corporeo (fino a 10 kg) e variazioni del tono dell’umore, cosicché è necessario interrompere il
trattamento, con conseguente nuovo incremento
della frequenza degli attacchi.
La paziente viene, quindi, trattata con icatibant
sottocute, che risulta avere un’ottima efficacia e
una maggior facilità di somministrazione rispetto al C1 inibitore emoderivato.
Commento
Il caso clinico descritto ripropone l’esordio e il decorso clinico tipico della malattia. Infatti l’esordio
dei sintomi avviene in genere in giovane età, e la
diagnosi corretta viene solo molti anni dopo il
primo episodio - la scarsa conoscenza provoca fra i
33
più alti ritardi diagnostici, tanto che tra i primi sintomi e la diagnosi passano in media anche 15 anni.
Gli episodi poi sono spesso ricorrenti, a intervalli e
gravità non preventivabili, con un episodio di edema
laringeo grave, peraltro rilevabile nell’anamnesi, in
oltre la metà di tali pazienti nel corso della loro vita.
Diversi i fattori scatenanti che possono precipitare
gli attacchi: microtraumi, stress, mestruazioni, variazioni ormonali, infezioni; la gravidanza e il parto
sono momenti di particolare pericolosità per la vita
delle pazienti affette da angioedema ereditario.
In particolare, è stata notata una associazione tra
fluttuazioni ormonali ed episodi di angioedema:
maggior incidenza in corrispondenza del periodo
pre-mestruale o al termine della gravidanza. L’aumento delle concentrazioni di progesterone/androgeni e la diminuzione dei livelli di estrogeni
potrebbe essere alla base della riduzione degli attacchi che alcune donne registrano in menopausa. Il
caso evidenzia, inoltre, le pesanti ripercussioni - dal
punto di vista fisico, lavorativo e psicologico - che
la malattia, e talvolta la terapia cronica, ha sulla
qualità di vita dei pazienti.
2. Un caso di angioedema complicato
•
•
•
•
•
Una donna di 65 anni giunge al Pronto Soccorso
in preda a intensi dolori addominali associati a
nausea; l’esame ecografico mostra versamento
libero in addome e splenomegalia. La storia
anamnestica riporta: ipertensione arteriosa in
trattamento con ACE-inibitore; sindrome ansioso- depressiva, trattata con citalopram; assunzione di FANS per gonalgia sinistra. Gli esami
ematochimici risultano nella norma.
Sulla base della sintomatologia, la paziente
viene trasferita nel reparto di chirurgia generale;
tuttavia, nel giro di tre giorni si assiste alla completa risoluzione della sintomatologia ad eccezione della splenomegalia, e viene dimessa con
terapia sintomatica.
Dopo un mese, si ha un nuovo ricovero per sintomatologia sovrapponibile, e in questa circostanza viene effettuata una videolaparoscopia
che mostra - come unico reperto - la presenza di
aderenze omento parietali.
A distanza di un altro mese, si ha un terzo ricovero per recrudescenza della sintomatologia addominale, con l’aggiunta di edema del volto.
Allo scopo di un inquadramento diagnostico,
vengono effettuati:
- esami di immagine gastrointestinali, che tuttavia risultano privi di specificità;
- valutazione endocrinologica, che referta una tireopatia non autoimmune;
- valutazione reumatologica, che evidenzia bassi
•
livelli di C4 e picco monoclonale IgM, in presenza di splenomegalia.
Si richiedono, quindi, accertamenti ematologici
di approfondimento, che esitano nella diagnosi
di linfoma marginale splenico. La paziente
viene, quindi, inquadrata come affetta da angioedema intestinale e al volto per deficit di C1INH secondario a linfoma marginale splenico.
Commento
Il caso presenta diversi punti critici che riguardano
la diagnosi, primo fra tutti una differenza con un
quadro di addome acuto: gli angioedemi che si localizzano alla mucosa gastrointestinale comportano
una grave sintomatologia dolorosa, spesso con vomito e/o diarrea, e sono difficilmente differenziabili
da un addome acuto chirurgico.
Le caratteristiche cliniche, bioumorali ed eventualmente strumentali permettono un orientamento diagnostico, malgrado ciò non è infrequente il ricorso
alla laparoscopia; esistono poi forme acquisite, indistinguibili clinicamente da quelle su base genetica
se non per l’insorgenza più tardiva e per l’associazione con malattie linfoproliferative che determinano un aumentato consumo di C1-INH.
In questo caso poi, va posta diagnosi differenziale
anche con l’angioedema farmaco-indotta: gli ACEinibitori sono i farmaci responsabili del maggior numero di casi di angioedema. Infatti, pur
manifestandosi solo nello 0,1-0,5% dei casi trattati,
il largo uso di questi farmaci è ritenuto responsabile
dell’ospedalizzazione di alcune centinaia di casi all'anno per edema della glottide. Le manifestazioni
angioedematose cutanee, addominali e laringee associate all'uso degli ACE-inibitori sono simili a
quelle che si riscontrano nei pazienti con carenza di
C1 inibitore.
Un importante problema che si riscontra nell'individuare gli angioedemi legati all'assunzione di ACEinibitori è dovuto alla possibile mancanza di un
rapporto cronologico tra l'assunzione del farmaco e
la comparsa dell'angioedema, quindi parecchi pazienti continuano ad assumere il farmaco. E' anche
possibile che i soggetti che hanno assunto il farmaco per lungo tempo continuino ad avere per un
breve periodo episodi di angioedema anche dopo la
sospensione.
34
Infatti gli ACE-inibitori certamente non mediano
l'angioedema attraverso una reazione allergica o
idiosincratica, ma sembrano piuttosto facilitarne la
comparsa in individui predisposti.
L’angioedema da carenza di C1-INH dovrebbe essere sospettato nei pazienti che giungono al Pronto
Soccorso con edemi sottocutanei/mucosali o coliche
addominali ricorrenti di eziologia sconosciuta, a
prescindere dalla familiarità.
L’accurata anamnesi, unitamente alla mancata risposta a terapia antiallergica/sintomatica, o in alternativa al criterio ex iuvantibus della risposta a un
trattamento specifico, seguito poi dal ricorso alla
consulenza specialistica e il dosaggio di C4 e C1
inibitore, rappresentano le misure più efficaci per ridurre il ritardo diagnostico e per iniziare una terapia
appropriata.
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35
MESSAGGI PER LA PRATICA CLINICA
Messaggi per
la pratica clinica
angioedema è definito come edema profondo
del tessuto sottocutaneo o della mucosa dovuto
ad un aumento transitorio di permeabilità dei
vasi sanguigni del derma profondo, a differenza dell’edema pruriginoso che contraddistingue l’orticaria:
• Nell’inquadramento della malattia vanno distinte:
- forme acute/croniche
- con orticaria/senza orticaria
- con fattore scatenante/senza fattore scatenante.
• L’angioedema da carenza di C1 inibitore è una
condizione rara che può essere dovuta ad un deficit ereditario di C1 inibitore (angioedema ereditario, hereditary angioedema, HAE) oppure ad
un deficit acquisito di C1 inibitore (angioedema
acquisito, acquired angioedema, AAE).
• L’angioedema ereditario è una malattia genetica
che si trasmette come carattere autosomico dominante.
L’
PATOGENESI
• La bradichinina è il mediatore dell’aumentata
permeabilità vascolare ed esplica la sua funzione
attraverso il legame al recettore B2 localizzato
sulle cellule dell’endotelio vascolare.
MANIFESTAZIONI CLINICHE
• Le manifestazioni cliniche, che insorgono
solitamente entro la seconda decade di vita nel
caso dell’angioedema ereditario e dopo la quarta
decade nel caso dell’angioedema acquisito,
consistono in angioedemi ricorrenti, autolimitantesi, senza orticaria, che durano mediamente
•
•
•
•
Sono note due varianti fenotipiche della malattia:
- tipo 1 caratterizzato da bassi livelli plasmatici
di C1 inibitore sia antigenici che funzionali
- tipo 2 caratterizzato da livelli funzionali di C1
inibitore ridotti e da livelli antigenici normali o
aumentati
- è nota una terza variante - tipo 3 - con livelli
normali di C1 inibitore. Si tratta di una malattia
eterogenea, con forme clinicamente, e forse
anche eziopatogeneticamente, diverse.
L’angioedema acquisito è una condizione ancora
più rara dell’angioedema ereditario legato frequentemente ad una malattia linfoproliferativa
e/o alla presenza di autoanticorpi.
L’angioedema da ACE-inibitori può verificarsi
dopo ore o anni dalla prima somministrazione e
recidivare nel tempo in modo casuale; se la somministrazione non viene interrotta aumenta la
frequenza degli attacchi e la gravità dei sintomi.
La bradichinina circolante è elevata per un aumento della sua sintesi nell’angioedema da carenza di C1 inibitore o per una riduzione del suo
catabolismo nell’angioedema da ACE-inibitori.
2-4 giorni e possono interessare: il tessuto
sottocutaneo del viso o degli arti e la mucosa più frequentemente - del tratto gastroenterico e
delle alte vie respiratorie.
La sintomatologia non regredisce con terapia sintomatica o con la comune terapia anti-allergica.
36
DIAGNOSI
Criteri clinici
• Angioedema sottocutaneo, non pruriginoso,
non eritematoso, autolimitante, solitamente
ricorrente e di lunga durata (> 12 ore),
con nessuna o scarsa orticaria, talvolta preceduto da eruzione cutanea a tipo eritema marginato.
• Dolori addominali ricorrenti (spesso con vomito
e/o diarrea) senza altra causa, a risoluzione
spontanea in 12-72 ore.
• Edemi laringei ricorrenti.
TERAPIA
Le finalità del trattamento dell’angioedema
ereditario sono rivolte a:
• evitare comportamenti/terapie che favoriscono
l’insorgenza degli attacchi
• eliminare la mortalità e ridurre le conseguenze
degli eventi acuti (terapia dell’attacco acuto)
• ridurre gli effetti invalidanti della malattia che
derivano dalla frequente ricorrenza di eventi
acuti (profilassi a lungo termine)
• prevenire lo scatenamento di attacchi in alcune
•
Storia familiare di angioedema da carenza di C1
inibitore.
Criteri di laboratorio
• Livelli antigenici di C1 inibitore < 50% del normale in 2 determinazioni separate e dopo il
primo anno di vita.
• Livelli di attivita funzionale di C1 inibitore
< 50% del normale in 2 determinazioni separate
e dopo il primo anno di vita.
• Mutazione del gene di C1 inibitore che altera la
sintesi e/o la funzione della proteina.
•
condizioni particolari (profilassi a breve termine)
Icatibant è il primo antagonista competitivo selettivo per i recettori B2 della bradichinina, indicato per il trattamento sintomatico degli attacchi
acuti di angioedema ereditario negli adulti con
carenza di C1-esterasi inibitore, ad avere dimostrato in studi di fase III di ridurre la sintomatologia più rapidamente rispetto ad acido
tranexamico anche nei pazienti più gravi.
37
supplemento a CLINICAL PRACTICE
Bimestrale di attualità in Medicina anno VIII - N. 5
Direttore Responsabile: Monica Luciani
Comitato Scientifico: Corrado Blandizzi, Francesco Blasi, Giampiero Carosi, Alessandro Gringeri,
Mirco Lusuardi, Sylvie Ménard, Mauro Moroni, Carlo Federico Perno, Giovanni Rosti, Elena Santagostino,
Piercarlo Sarzi Puttini, Mario Scartozzi, Giuseppe Viale, Mauro Viganò, Massimo Volpe
Redazione: Anna Invernizzi, Monica Luciani
Direzione, redazione, amministrazione: via Gallarate 106 - 20151 Milano - Tel.02/3343281
Stampa: La Grafica (Molteno, LC)
Pubblicazione registrata al Tribunale di Milano n.785 del 23-12-2003
I MANUALI DI
C
LINICAL
PRACTICE
PROGETTO EDITORIALE CON IL CONTRIBUTO INCONDIZIONATO DI
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto in allegato
Deposito c/o Agenzia Italiana del Farmaco in data 26/02/2013
Codice ZINC: IIT/HG/FIR/11/0001(1)

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